专利名称：一种新路线的头孢替唑钠化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢类化合物，特别涉及一种头孢替唑钠化合物，属于医药技术领域。
背景技术：
头孢替唑钠，其化学名称为(6R， 7R) -3_[ (1， 3， 4-噻二唑_2_基)硫代甲 基]-8-氧代-7-[2-(lH-四唑-l-基)乙酰氨基]-5-硫杂-l-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2 甲酸钠盐，分子式C13HnN8Na04S3，分子量462. 45，结构式为
<formula>formula see original document page 4</formula> 头孢替唑钠为半合成的头孢菌素衍生物，其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合
成而发挥抗菌活性。本品对革兰阳性菌的作用与头孢唑啉相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血
杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌等作用比较优良，对畅杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚
阳性变形杆菌等也有抗菌作用。临床上应用本品治疗敏感菌所致的感染如肺炎、支气管炎、
胆道感染、腹膜炎、尿路感染，以及手术后或外伤引起的感染和败血症。 专利申请JP56053684A公开了将7-ACA的氨基取代物为原料，先同巯基头孢咪唑
生成硫醚，然后再同巯基噻二唑进行硫醚烃基的取代反应生成头孢替唑钠。该方法加入巯
基头孢咪唑成硫醚的反应，增加了反应步骤，提高了生产成本。 专利申请CN200610009611A公开了 一种制备头孢替唑三位中间体的方法，他用 7-ACA先同巯基噻二唑在一种溶媒络合物中进行反应，所述溶媒络合物为乙腈、甲酸等同三 氟化硼的络合物。该方法使用了昂贵高污染的三氟化硼，提高了生产成本，也加大了三废处 理的难度。 新编药物合成手册(2002年版，P377-379)中报道了一种头孢替唑钠合成方法，该 方法以7-ACA为原料，先在DCC催化下同四氮唑乙酸反应，生成7位氨基取代物，然后再同 巯基噻二唑反应生成头孢替唑钠。该方法比较简单，但收率非常低，总收率18. 3%。
上述头孢替唑钠的制备方法均以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，通过一系列反 应进行合成，但都存在一些缺陷，如文献报道在合成四氮唑乙酸2-巯基-1，3，4-噻二唑酯 的方法中使用三氟乙酸酐、三甲基铝或DCC等昂贵的试剂作为縮合齐U、合成步骤冗长、总收 率低等，不利于工业化生产。
发明内容
为了克服上述头孢替唑钠制备方法的缺陷，我们对现有技术的制备方法进行了工 艺改进，我们惊喜地发现，采用四氮唑乙酸与2-巯基-l，3，4-噻二唑縮合生成四氮唑乙酸 2-巯基-l，3，4-噻二唑酯，然后与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)反应，就直接获得目标化合物 头孢替唑钠，避免了现有技术多步反应和复杂后处理，解决了现有技术存在的问题，简化了 步骤，降低了成本，大大提高了收率。 因此，本发明所述的头孢替唑钠化合物制备方法，与现有技术相比，大大简化了操
作步骤，收率和纯度都有大幅提高，大大降低了成本，非常适合工业化生产。 具体的，本发明提供的头孢替唑钠制备方法的技术方案如下 —种式(I)所示的头孢替唑钠化合物的合成方法，
O 合成路线为
N—N
// W 、N
O (II)
N—N
0
(IV)
(I) 其中，(II)为中间体四氮唑乙酸， (III)为中间体2-巯基-l，3，4-噻二唑，
5
(IV)为中间体7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)。 本发明提供的上述结构的头孢替唑钠化合物的合成方法，包括如下步骤
(1)将氯甲酸异丙酯加入到四氮唑乙酸的四氢呋喃溶液中，冷却，加入N-甲基哌 啶，保温搅拌反应，加入2-巯基-1， 3， 4-噻二唑的四氢呋喃溶液，继续反应，浓縮，加入石油 醚剧烈搅拌，形成固体，继续搅拌，过滤，得黄色固体产品。 (2)在氮气的保护下将7-ACA和碳酸氢钠加入到水中，形成清液，然后加入四氮唑
乙酸2-巯基-1， 3， 4-噻二唑酯和丙酮，混合液升温至6(TC反应，再用碳酸氢钠调节pH值，
然后加入异丙醇，搅拌反应，析出结晶，过滤，乙醇洗涤，真空干燥，得产品。 上述所述的头孢替唑钠化合物的合成方法，步骤(1)中控制反应温度为不超过
2(TC，优选为不超过15t:。 上述所述的头孢替唑钠化合物的合成方法，步骤(2)用碳酸氢钠调节pH值为6-8， 优选为7.5。
具体实施例方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解 为对本发明保护范围构成限制。 实施例1 :四氮唑乙酸2-巯基-1， 3， 4-噻二唑酯的合成 将275ml的氯甲酸异丙酯加入到含256克(2mol)四氮唑乙酸的四氢呋喃1升溶 液中，冷却到l(TC，加入243ml的N_甲基哌啶，保持反应温度不超过15。C，搅拌，加入236 克的2-巯基-l，3，4-噻二唑的四氢呋喃溶液700ml，在15°C的条件下反应2小时，然后将 反应液浓縮到粘稠状时，加入2升石油醚剧烈搅拌2小时，形成固体，继续搅拌2小时后，过 滤，得黄色固体产品433克，收率95%。
实施例2 :头孢替唑钠的合成 在氮气的保护下将272克的7-ACA和84克碳酸氢钠加入到1升水中，形成清液， 然后加入228克四氮唑乙酸2-巯基-1， 3， 4-噻二唑酯和2升的丙酮，然后此混合液在60°C 反应4小时，同时用3%的碳酸氢钠水溶液调节pH为7. 5，在反应完后，加入4L异丙醇，控 制反应温度为15°C ，搅拌2小时，析出结晶，过滤，用500ml乙醇洗涤滤饼，在4(TC下真空干 燥，得头孢替唑钠产品430g，收率93X。
元素分析分子式C13HnN8Na04S3 理论值C :33. 76%， H :2. 39%， N :24. 23%， 0 :13. 83%， S :20. 79%， 实验值C :33. 82%， H :2. 42%， N :24. 32%， 0 :13. 85%， S :20. 87%。 力画R : (CDC13) S卯m :2. 88 (S， 2H) ， 3. 67 (dd， 1H) ， 3. 79 (S， SH) ， 4. 33 (dd， 2H)，
4. 95 (d， 2H) ， 5. 17 (S， 1H) ， 5. 37 (dd， 2H) ， 5. 78 (q， 1H) ， 6. 86 (d， 3H) ， 7. 35 (d， 2H) ， 8. 34 (dd，
2H) ，8. 82(s，3H)。 实施例3四氮唑乙酸2-巯基-1，3，4_噻二唑酯的合成 将275ml的氯甲酸异丙酯加入到含256克(2mo1)四氮唑乙酸的四氢呋喃1升溶 液中，冷却到15t:，加入245ml的N-甲基哌啶，保持反应温度不超过15。C，搅拌，加入236 克的2-巯基-1，3，4-噻二唑的四氢呋喃溶液700ml，在15。C的条件下反应2. 5小时，然后 将反应液浓縮到粘稠状时，加入2升石油醚剧烈搅拌2. 5小时，形成固体，继续搅拌2小时后，过滤，得黄色固体产品427. 5克，收率93. 8%。
实施例4头孢替唑钠的合成 在氮气的保护下将272克的7-ACA和84克碳酸氢钠加入到1升水中，形成清液，然 后加入228克四氮唑乙酸2-巯基-1，3，4-噻二唑酯和2升的丙酮，然后此混合液在6(TC反 应3. 8小时，同时用5%的碳酸氢钠水溶液调节pH为7. 6，在反应完后，加入3. 5L异丙醇， 控制反应温度为13t:，搅拌2小时，析出结晶，过滤，用600ml乙醇洗涤滤饼，在45t:下真空 干燥，得头孢替唑钠产品428g，收率92. 6%。
元素分析分子式C13HnN8Na04S3 理论值C :33. 76%， H :2. 39%， N :24. 23%， 0 :13. 83%， S :20. 79%， 实验值C :33. 72%， H :2. 45%， N :24. 30%， 0 :13. 88%， S :20. 80%。 力画R : (CDC13) S卯m :2. 88 (S， 2H) ， 3. 67 (dd， 1H) ， 3. 79 (S， SH) ， 4. 33 (dd， 2H)，
4. 95 (d， 2H) ， 5. 17 (S， 1H) ， 5. 37 (dd， 2H) ， 5. 78 (q， 1H) ， 6. 86 (d， 3H) ， 7. 35 (d， 2H) ， 8. 34 (dd，
2H) ，8. 82(s，3H)。
权利要求
一种式(I)所示的头孢替唑钠化合物，其特征在于包括以下两个合成步骤步骤1将四氮唑乙酸(II)与2-巯基-1，3，4-噻二唑(III)缩合得到四氮唑乙酸2-巯基-1，3，4-噻二唑酯；步骤2四氮唑乙酸2-巯基-1，3，4-噻二唑酯与7-氨基头孢烷酸(IV)反应，然后加入碳酸氢钠反应制得目标化合物(I)。F2009102313052C0000011.tif,F2009102313052C0000012.tif,F2009102313052C0000013.tif
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其进一步包括如下步骤(1) 将氯甲酸异丙酯加入到四氮唑乙酸的四氢呋喃溶液中，冷却，加入N-甲基哌啶，保 温搅拌反应，加入2-巯基-1 ， 3， 4-噻二唑的四氢呋喃溶液，继续反应，浓縮，加入石油醚剧 烈搅拌，形成固体，继续搅拌，过滤，得黄色固体产品。(2) 在氮气的保护下将7-氨基头孢烷酸和碳酸氢钠加入到水中，形成清液，然后加入 四氮唑乙酸2-巯基-1， 3， 4-噻二唑酯和丙酮，混合液升温至6(TC反应，再用碳酸氢钠调节 pH值，然后加入异丙醇，搅拌反应，析出结晶，过滤，乙醇洗涤，真空干燥，得产品。
3. 根据权利要求2所述的头孢替唑钠化合物的合成方法，其特征在于步骤(1)中控制 反应温度为不超过20°C。
4. 根据权利要求2所述的头孢替唑钠化合物的合成方法，其特征在于步骤(1)中控制 反应温度为不超过15"C。
5. 根据权利要求2所述的头孢替唑钠化合物的合成方法，其特征在于步骤(2)用碳酸 氢钠调节pH值为6-8。
6. 根据权利要求5所述的头孢替唑钠化合物的合成方法，其特征在于步骤(2)用碳酸 氢钠调节pH值为7.5。
全文摘要
本发明涉及一种头孢类化合物，特别涉及一种头孢替唑钠化合物，属于医药技术领域。采用四氮唑乙酸与2-巯基-1，3，4-噻二唑缩合生成四氮唑乙酸2-巯基-1，3，4-噻二唑酯，与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)反应，直接获得目标化合物头孢替唑钠，避免了现有技术多步反应和复杂后处理，解决了现有技术存在的问题，简化了步骤，降低了成本，大大提高了收率。
文档编号C07D501/04GK101735250SQ20091023130
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月2日 优先权日2009年12月2日
发明者王明 申请人:王明