专利名称：用于治疗bcl-2蛋白相关疾病的abt-263晶体形式和溶剂化物的制作方法
用于治疗BCL-2蛋白相关疾病的ABT-263晶体形式和溶剂化物本申请要求2009年9月20日提交的美国临时申请系列号61/244，051的优先权权益。交叉引用包括与本申请相关的主题的下列未决美国申请系列号12/770，112，标题“凋亡促进剂的液体制剂(Lipid formulation of apoptosis promoter)” ；系列号12/770，174,标题“凋亡促进剂的稳定化液体制剂(Stabilized lipid formulation ofapoptosis promoter)”；系列号 12/770，205，标题“ABT-263 的固体口服制剂(Solid oralformulation of ABT-263)”;和系列号12/770，299，标题“用于凋亡促进剂口服施用的制剂(formulation for oral administration of apoptosis promoter)，，,它们都于 2010 年 4月29日提交。将上面每个申请的全部公开内容并入本文中作为参考。 发明领域本发明涉及凋亡-促进剂ABT-263、其固态形式及包含这种固态形式和/或用这种固态形式制备的制剂、和其用于治疗疾病的方法，该疾病以抗凋亡Bcl-2家族蛋白的超表达为特征。更特别地，本发明涉及ABT-263的晶体形式，例如，在制备用于给予需要其的受试者ABT-263的药物组合物中用作活性药物组分(API)。
背景技术：
凋亡的逃避是癌症的特点(Hanahan & Weinberg (2000) CeU 100:57-70)。癌细胞必须克服由细胞应激所造成的连续冲击，例如，会导致正常细胞经历凋亡的DNA损伤、癌基因活化、异常细胞周期进程和苛刻的微环境。癌细胞通过其逃避凋亡的一种主要方法是通过上调Bcl-2家族的抗凋亡蛋白。已经描述了占据Bcl-2蛋白的BH3结合沟的化合物，例如，Bruncko等人(2007) J.Med. Chem. 50:641-662。这些化合物包括N-(4-(4-((4'-氯 _(1，1'-联苯基)-2_基)甲基)哌嗪-I-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-( 二甲基氨基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)_3_硝基苯-磺酰胺,其另外称为ABT-737,其具有下式
权利要求
1.固态晶体形式的化合物N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5，5-ニ甲基-1-环己-1-烯-I-基)甲基)哌嗪-I-基)苯甲酰基)-4-(((IR)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基-3_ ((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263游离碱)。
2.权利要求I的化合物，其中所述晶体形式是形式IABT-263游离碱，其特征至少为在下列位置的任何ー个或多个的粉末X射线衍射峰6. 21，6. 72，12. 17，18. 03和20. 10°2Θ，± O. 2。2 Θ。
3.权利要求2的化合物，其中所述晶体形式是形式IABT-263游离碱，其特征至少为在所述位置的每ー个的粉末X射线衍射峰。
4.权利要求2的化合物，其中所述晶体形式是形式IABT-263游离碱，其特征至少为在下列位置的每ー个的粉末X射线衍射峰6. 21，6.72，9.66，10.92，11.34，12.17，14.28，16.40，16.95，17.81，18.03，18.47，19.32，20. 10 和 21.87。2 Θ , ±0.2。2 Θ。
5.权利要求I的化合物，其中所述晶体形式是形式IIABT-263游离碱，其特征至少为在下列位置的任何ー个或多个的粉末X射线衍射峰5. 79，8.60，12.76，15. 00和20.56° 2 Θ，± O. 2° 2 Θ。
6.权利要求5的化合物，其中所述晶体形式是形式IIABT-263游离碱，其特征至少为在所述位置的每ー个的粉末X射线衍射峰。
7.权利要求5的化合物，其中所述晶体形式是形式IIABT-263游离碱，其特征至少为在下列位置的每ー个的粉末X射线衍射峰5. 79，8.60，9.34，10.79，11.36，11.59，12.76，13.23，13.73，14.01，14.72，15.00，16.28，17.07，17.48，18.75，19.34，19.71，20. 56 和 21. 35。2 Θ，± O. 2。2Θ。
8.权利要求I的化合物，其中所述晶体形式是包含用有机溶剂溶剂化的ABT-263游离碱的溶剂化物。
9.权利要求8的化合物，其中所述溶剂化物选自こ醇/こ酸こ酯混合物、I-丙醇、2-丙醇、甲醇、苯、甲苯、ニ噁焼/己烷混合物、こ酸甲酷/己烷混合物、氯仿、こ酸こ酷、こ酸异丙酯、こ酸甲酷、吡啶、苯甲醚和三氟甲苯溶剂化物。
10.药物组合物，其包含权利要求I的化合物以及ー种或多种药学上可接受的赋形剂。
11.用于制备ABT-263的药物溶液组合物的方法，包括将晶体ABT-263游离碱溶于药学上可接受的溶剂或溶剂混合物中。
12.权利要求11的方法，其中所述晶体ABT-263游离碱包含形式IABT-263游离碱。
13.权利要求11的方法，其中所述晶体ABT-263游离碱包含形式IIABT-263游离碱。
14.用于治疗以凋亡功能障碍和/或抗凋亡Bcl-2家族蛋白的超表达为特征的疾病的方法，包括给患有该疾病的受试者施用治疗有效量的(a)晶体ABT-263游离碱或(b)包含晶体ABT-263游离碱以及ー种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
15.权利要求14的方法，其中所述晶体ABT-263游离碱包含形式IABT-263游离碱。
16.权利要求14的方法，其中所述晶体ABT-263游离碱包含形式IIABT-263游离碱。
17.权利要求14的方法，其中所述晶体ABT-263游离碱包含含有用有机溶剂溶剂化的ABT-263游离碱的溶剂化物。
18.权利要求17的方法，其中所述溶剂化物选自こ醇/こ酸こ酯混合物、I-丙醇、2-丙醇、甲醇、苯、甲苯、ニ噁烷/己烷混合物、こ酸甲酷/己烷混合物、氯仿、こ酸こ酷、こ酸异丙酷、こ酸甲酷、吡啶、苯甲醚和三氟甲苯溶剂化物。
19.权利要求14的方法，其中所述晶体ABT-263游离碱或药物组合物通ロ服、肠胃外、舌下、口腔、鼻内、肺部、局部、透皮、皮内、眼睛、耳部、直肠、阴道、胃内、颅内、滑膜内或关节内途径施用。
20.权利要求14的方法，其中所述疾病是肿瘤病。
21.权利要求20的方法，其中所述肿瘤病选自癌症，间皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈癌，皮肤或眼内的黑素瘤，卵巣癌，乳腺癌，子宮癌，输卵管癌，子宮内膜癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，骨癌，结肠癌，直肠癌，肛区癌，胃癌，胃肠(胃、结肠直肠和/或十二指肠)癌，慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，食道癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，睾丸癌，肝细胞(肝脏和/或胆管)癌，原发性或继发性中枢神经系统肿瘤，原发性或继发性脑肿瘤，霍奇金淋巴瘤，慢性或急性白血病，慢性髓样白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，成淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤，黑素瘤，多发性骨髄瘤，口腔癌，非小-细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，肾和/或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统的瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,脊椎轴肿瘤,脑干神经胶质瘤,垂体腺瘤，肾上腺皮质癌，胆囊癌，脾癌，胆管上皮癌，纤维肉瘤，神经母细胞瘤，视网膜母细胞瘤和其组合。
22.权利要求20的方法，其中所述肿瘤病是淋巴恶性肿瘤。
23.权利要求22的方法，其中所述淋巴恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。
24.权利要求14的方法，其中所述晶体ABT-263游离碱或药物组合物以约50至约1000mg ABT-263毎日的剂量以约3小时至约7天的平均治疗间隔ロ服施用。
25.权利要求14的方法，其中所述晶体ABT-263游离碱或药物组合物以约200至约400mg ABT-263游离碱当量每日的剂量每日一次ロ服施用。
26.用于治疗以凋亡功能障碍和/或抗凋亡Bcl-2家族蛋白的超表达为特征的疾病的方法，包括将晶体ABT-263游离碱溶于药学上可接受的溶剂或溶剂混合物中、和给患有该疾病的受试者施用治疗有效量的得到的溶液。
27.权利要求26的方法，其中所述晶体ABT-263游离碱包含形式IABT-263游离碱。
28.权利要求26的方法，其中所述晶体ABT-263游离碱包含形式IIABT-263游离碱。
29.权利要求26的方法，其中所述晶体ABT-263游离碱包含含有用有机溶剂溶剂化的ABT-263游离碱的溶剂化物。
30.权利要求29的方法，其中所述溶剂化物选自こ醇/こ酸こ酯混合物、I-丙醇、2-丙醇、甲醇、苯、甲苯、ニ噠烷/己烷混合物、こ酸甲酷/己烷混合物、氯仿、こ酸こ酷、こ酸异丙酷、こ酸甲酷、吡啶、苯甲醚和三氟甲苯溶剂化物。
31.权利要求26的方法，其中所述溶液通过ロ服、肠胃外、舌下、口腔、鼻内、肺部、局部、透皮、皮内、眼睛、耳部、直肠、阴道、胃内、颅内、滑膜内或关节内途径施用。
32.权利要求26的方法，其中所述疾病是肿瘤病。
33.权利要求32的方法，其中所述肿瘤病选自癌症，间皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮肤癌，头或颈癌，皮肤或眼内的黑素瘤，卵巣癌，乳腺癌，子宮癌，输卵管癌，子宮内膜癌，宫颈癌，阴道癌，外阴癌，骨癌，结肠癌，直肠癌，肛区癌，胃癌，胃肠(胃、结肠直肠和/或十二指肠)癌，慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病，食道癌，小肠癌，内分泌系统癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，阴茎癌，睾丸癌，肝细胞(肝脏和/或胆管)癌，原发性或继发性中枢神经系统肿瘤，原发性或继发性脑肿瘤，霍奇金淋巴瘤，慢性或急性白血病，慢性髓样白血病，淋巴细胞性淋巴瘤，成淋巴细胞性白血病，滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞来源的淋巴恶性肿瘤，黑素瘤，多发性骨髄瘤，口腔癌，非小-细胞肺癌，前列腺癌，小细胞肺癌，肾和/或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经系统的瘤，原发性中枢神经系统淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤,脊椎轴肿瘤,脑干神经胶质瘤,垂体腺瘤，肾上腺皮质癌，胆囊癌，脾癌，胆管上皮癌，纤维肉瘤，神经母细胞瘤，视网膜母细胞瘤和其组合。
34.权利要求32的方法，其中所述肿瘤病是淋巴恶性肿瘤。
35.权利要求34的方法，其中所述淋巴恶性肿瘤是非霍奇金淋巴瘤。
36.权利要求26的方法，其中所述溶液以约50至约1000mg ABT-263每日的剂量以约3小时至约7天的平均治疗间隔ロ服施用。
37.权利要求26的方法，其中所述溶液以约200至约400mg ABT-263游离碱当量每日的剂量每日一次ロ服施用。
全文摘要
ABT-263游离碱和其晶体形式是药物组合物的合适的活性药物组分，用于治疗以一种或多种抗凋亡Bcl-2家族蛋白的超表达为特征的疾病，例如癌症。
文档编号C07D295/155GK102695702SQ201080041775
公开日2012年9月26日 申请日期2010年9月15日 优先权日2009年9月20日
发明者N.D.卡特伦, P.J.布雷克迈尔, T.B.博尔查德特, 张光中 申请人:雅培制药有限公司