作为atp结合盒转运蛋白调节剂的4-氧代-1h-喹啉-3-甲酰胺的制作方法

专利名称：作为atp结合盒转运蛋白调节剂的4-氧代-1h-喹啉-3-甲酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及ATP-结合盒(“ABC”)转运蛋白或其片段(包括囊性纤维化跨膜传导调节因子(“CFTR”))的调节剂、其组合物和与之有关的方法。本发明还涉及使用这种调节剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。本发明的背景ABC转运蛋白是一族膜转运蛋白，其调节各种药理活性剤、潜在毒性药物和异生物质以及阴离子的转运。ABC转运蛋白是同源性膜蛋白，它们结合和利用细胞三磷酸腺苷(ATP)供它们的特异性活性。这些转运蛋白中有些被发现是多药耐药性蛋白(象MDR1-P糖蛋白或多药耐药性蛋白MRP1)，为恶性癌细胞防御化疗剂。直到现在，已经鉴别了 48种ABC转运蛋白，基于它们的序列同一性和功能分为7个家族。ABC转运蛋白在体内具有多种重要的生理作用，并且提供对来自环境的有害化合物的防御。因此，它们代表重要的潜在药物靶，用于治疗与该转运蛋白缺陷相关的疾病、防止药物从靶细胞中被转运出来和干预ABC转运蛋白活性调节可能有益的其他疾病。通常与疾病相关的ABC转运蛋白家族成员之ー是cAMP/ATP-介导的阴离子通道CFTRt5CFTR在各种细胞类型中被表达，包括吸收和分泌细胞，其中它调节阴离子流过膜和其他离子通道和蛋白的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常功能是维持全身包括呼吸和消化组织中电解质转运的关键。CFTR是大约1480个氨基酸组成的蛋白质，这些氨基酸编码由跨膜区的串联重复单元构成的蛋白质，所述跨膜区各包含六个跨膜螺旋和ー个核苷酸结合结构域。两个跨膜区被ー个大的极性调节性(R)-结构域分开，后者含有多个调节通道活性和细胞运输的磷酸化位点。编码CFTR的基因已被鉴别和测序(參见Gregory，R. J.等人(1990) Nature 347 382-386 ；Rich, D. P.等人(1990)Nature 347 :358-362), (Riordan, J. R.等人(1989)Science 245:1066-1073)。这种基因的缺陷导致CFTR突变，从而引起囊性纤维化(“CF”)，这是人类最常见的致命性遗传疾病，影响大约两千五百分之一在美国出生的婴儿。在全部美国人口中，多达一千万人携帯有缺陷性基因的単一副本，没有明显的疾病效应。相反，带有两个CF相关性基因副本的个体患有CF的虚弱性和致命效应，包括慢性肺疾病。在囊性纤维化患者中，在呼吸上皮中内源性表达的CFTR中的突变造成顶端阴离子分泌減少，导致离子和流体转运失衡。产生的阴离子转运減少促成了肺中粘液蓄积增加且附带微生物感染，最终导致CF患者死亡。除了呼吸疾病以外，CF患者通常患有胃肠问题和胰腺机能不全，如果不进行治疗，就会导致死亡。此外，存在囊性纤维化的男性不育，且存在囊性纤维化的女性生育力降低。与两个CF相关基因副本的严重效应相反，带有单一 CF相关基因副本的个体表现对霍乱和腹泻所致脱水的抗性增加-这也许解释了人群内相对高频率的CF基因的原因。CF染色体CFTR基因的序列分析已经掲示了各种致病性突变(Cutting，G.R.等人(1990)Nature 346 :366-369 ；Dean, Μ.等人(1990)Cell 61 :863 :870 ;和 Kerem，B-S.等人(1989) Science245 :1073-1080 ;Kerem，B-S 等人(1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451)。迄今为止，已经鉴别了 > 1000种导致疾病的CF基因突变(http://WWW. genet,sickkids. on. ca/cftr/)。最普遍的突变为CFTR氨基酸序列508位苯丙氨酸的缺失且通常被称为AF508-CFTR。这种突变发生在大约70%囊性纤维化病例中并且与严重性疾病相关。AF508-CFTR中508残基的缺失妨碍了初生蛋白正确地折叠。这导致该突变蛋白不能退出内质网(“ER”)和运输至质膜。其结果是，膜中通道数量远远少于表达野生型CFTR的细胞。除了转运减低以外，突变还导致有缺陷的通道门控。总之，膜中通道数量減少和有缺陷的门控引起跨越上皮的阴离子转运减少，引起有缺陷的离子和体液转运(Quinton,P. Μ. (1990), FASEB J. 4 :2709-2727)。不过，研究已经显示，膜中 AF508-CFTR 的数量减少是功能性的，尽管少于野生型CFTR(Dolmans等人，(1991)，Nature Lond. 354 :526-528 ；Denning 等人，文献同上；Pasyk 和 Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270 :12347-50)。除了AF508-CFTR，R117H-CFTR和G551D-CFTR以外，其它导致有缺陷的转运、合成和/或通道门控的致病性CFTR突变可能被増量或减量调节，以改变阴离子分泌和改变疾病进展和/或严重性。尽管CFTR除了阴离子以外还转运多种分子，不过显然这种作用(阴离子的转运)代表了跨越上皮转运离子和水的重要机理中的ー种要素。其他要素包括上皮Na+通道、ENaC、Na+/2Cl7K+共同转运蛋白、Na+-K+-ATP酶泵和底外侧膜K+通道，它们负责摄取氯化物进入细胞。这些要素一起发挥作用，经由它们在细胞内的选择性表达和定位实现跨越上皮的定向转运。借助存在于顶端膜上的ENaC与CFTR和在细胞底外侧表面上表达的Na+-K+-ATP酶泵与Cl—通道的协调活性，发生氯化物的吸收。氯化物从腔侧的次级主动转运引起细胞内氯化物的蓄积，然后可以被动地经由Cl—通道离开细胞，导致向量转运。Na+/2C17K+共同转运蛋白，Na+-K+-ATP酶泵和底外侧膜K+通道在底外侧表面上的排列和腔侧上的CFTR协调氯化物经由腔侧上CFTR的分泌。因为水可能从不主动转运其本身，它跨越上皮的流动依赖于由钠和氯化物的大量流动所生成的微小跨上皮渗透梯度。推定因CFTR中的突变导致的碳酸氢盐转运缺陷导致ー些分泌功能缺陷。例如，夢见“Cystic fibrosis impaired bicarbonate secretion and mucoviscidosis，，，Pau丄M. Quinton，Lancet 2008 ；372 :415_417。与中度CFTR功能障碍相关的CFTR中的突变还在与CF共有ー些疾病表现、但不满足CF诊断标准的疾病的患者中明显。它们包括先天性双侧输精管缺失、特发性慢性胰腺炎、慢性支气管炎和慢性鼻窦炎。认为突变体CFTR与修饰基因或环境因素一起是危险因素 的其他疾病包括原发性硬化性胆管炎、变应性支气管肺曲霉菌病和哮喘。还显示吸香烟、缺氧和诱导含氧量低信号的环境因素损害CFTR功能并且可以贡献ー些呼吸道疾病的形式，例如慢性支气管炎。可能因缺陷性CFTR功能、但不满足CF诊断标准的疾病的特征为CFTR-相关疾病。除了囊性纤维化，调节CFTR活性还有益于并非是CFTR突变直接导致的其他疾病，例如CFTR介导的分泌性疾病和其他蛋白质折叠性疾病。CFTR调节氯离子和碳酸氢盐流过许多细胞上皮，以控制流体运动、蛋白质增溶、粘液粘度和酶活性。CFTR中的缺陷可以导致气道或许多器官包括肝和胰腺中的导管阻塞。增强剂是增强于细胞膜中存在的CFTR的门控活性的化合物。牵连粘液浓稠、流体调节受损、粘液清除受损或导致炎症和组织破坏的阻塞导管的任何疾病可以是增强剂的候选者。这些疾病包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、吸烟诱发的C0PD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、干眼病、斯耶格伦综合征、胃食管返流病、胆结石、直肠脱垂和炎性肠病。CCffD的特征在于渐进性和非完全可逆性的气流 受限。气流受限是由于粘液分泌过多、肺气肿和细支气管炎。突变体或野生型CFTR的活化剂为COPD中常见的粘液分泌过多和粘膜纤毛清除受损提供了潜在的治疗。具体地，増加跨CFTR的阴离子的分泌会促进流体转运到气道表面液体中，以水化粘液且优化纤周流体粘度。这会导致增强粘膜纤毛清除并减轻与COPD有关的症状。此外，通过预防因气道清除改善导致的进行性感染和炎症，CFTR调节剂可以预防或减缓特征在于肺气肿的气道实质毁坏和減少或逆转粘液细胞数量和大小增カロ，其以气道疾病中的粘液分泌过多为基础。干眼病的特征在于泪水产生減少以及泪液膜液体、蛋白质和粘蛋白性质异常。干眼有很多种原因，其中ー些包括年龄、Lasik眼科手木、关节炎、药物、化学/热灼伤、变态反应和疾病，例如囊性纤维化和斯耶格伦综合征。通过CFTR的阴离子分泌増加可以增加由眼周围的角膜内皮细胞和分泌腺中的流体转运，以增强角膜水合。这有助于减轻与干眼病有关的症状。斯耶格伦综合征是ー种自身免疫性疾病，其中免疫系统攻击全身的产生液体的腺体，包括眼、ロ、皮肤、呼吸组织、肝、阴道和消化道。症状包括眼、口和阴道干燥，以及肺疾病。该病也与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化病和多肌炎/皮肌炎有夫。蛋白质运输缺陷据认为会导致该疾病，由此限制了治疗选择。CFTR活性的调节剂可以使受该疾病影响的各种器官水合并有助于缓解相关的症状。具有囊性纤维化的个体存在肠梗阻反复发作和直肠脱垂、胆结石、胃食管返流病、GI恶性肿瘤和炎性肠病的高发病率，显示CFTR功能可能在预防这类疾病中起重要作用。如上所述，据认为，AF508-CFTR中残基508的缺失会妨碍初生蛋白正确折叠，导致该突变蛋白不能退出ER，并通过质膜。结果，质膜中存在的成熟蛋白量不足，上皮组织内的氯离子转运显著減少。事实上，经由ER机制加工CFTR的ER缺陷的这种细胞现象已经显示出，其不仅是CF疾病的潜在基础，也是范围广泛的其他独立和遗传疾病的潜在基础。导致ER机制障碍的两种途径是，通过丧失与蛋白质的ER出口偶合而导致降解，或者是通过这些缺陷/错误折叠蛋白质的ER蓄积[Aridor M.等人，Nature Med. ,5(7),pp 745-751 (1999) ；Shastry, B. S.等人，Neurochem. International,43, pp 1-7(2003)；Rutishauser, J.等人，Swiss Med ffkly, 132, pp 21 ト222 (2002) ;Morello，JP 等人，TIPS，21，pp. 466-469(2000) ；Bross P.等人，Human Mut.，14，pp. 186-198(1999)]。与第一类ER障碍有关的疾病是囊性纤维化(由如上所述的错误折叠的AF508-CFTR导致)、遗传性肺气肿(由α I-抗胰蛋白酶；非Pi ζ变体导致)、遗传性血色病、凝血-纤溶缺陷，例如蛋白质C缺乏症、I型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷，例如家族性高胆固醇血症、I型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症，例如I-细胞病/假性-赫尔勒综合症(pseudo-Hurler)、粘多糖症(由溶酶体加工酶导致)、桑霍夫病/泰-萨病(由β_氨基己糖苷酶导致)、克-纳综合征(Crigler-Najjar) II型(由UDP-葡糖醒酸-唾液酸_转移酶导致)、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病(由胰岛素受体导致)、拉伦侏儒症(由生长激素受体导致)、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能減退(由前甲状旁腺激素原导致)，黑素瘤(由酪氨酸酶导致)。与后ー类ER障碍有关的疾病是聚糖病(Glycanosis)CDG I型、遗传性肺气肿(由α I-抗胰蛋白酶(PiZ变体)导致)、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全(由I、II、IV型前胶原导致)、遗传性低纤维蛋白原血症(由纤维蛋白原导致)、ACT缺乏症(由α I-抗胰凝乳蛋白酶导致)、尿崩症(DI)、神经生长性DI (由加压素激素Λ2-受体导致)、肾性DI (由水通道蛋白-II导致)、夏-马-图综合征(由周围髓磷脂蛋白22导致)、佩-梅病、神经变性疾病，例如阿尔茨海默病(由βΑΡΡ和衰老蛋白导致)、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克病、若干聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿病、I型脊髄小脑性共济失调、脊髄与延髄肌肉萎縮症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎縮，和肌強直性营养不良，以及海绵状脑病，例如遗传性克雅病(由朊病毒蛋白加工缺陷导致)、法布里病(由溶酶体α-半乳糖苷酶A导致)、格-斯-施综合征 (Straussler-Scheinker syndrome)(由Prp加工缺陷导致)、不育症胰腺炎、胰腺功能不全、骨质疏松症、骨质减少、戈勒姆(Gorham)综合征、氯化物通道病变、先天性肌強直(汤姆森(Thomson)和贝克尔(Becker)型)、巴特综合征III型、登特(Dent)病、过度惊跳症、癫痫症、过度惊跳症、溶酶体贮积病、安格曼(Angelman)综合征、原发性纤毛运动障碍(P⑶)、具有左右转位的PCD(也称作卡特金纳综合征)、没有左右转位和纤毛发育不良的PCD和肝疾病。CFTR中突变牵连的其他疾病包括因输精管先天性双侧缺失(CBAVD)导致的男性不育症、轻度肺疾病、特发性胰腺炎和变应性支气管肺曲霉菌病(ΑΒΡΑ)。參见‘*しFTR-opathies :disease phenotypes associated with cystic Iibros 为transmembrane regulator gene mutations，，，Peader G. Noone 和 Michael R. Knowles,Respir. Res. 2001,2 :328-332 (引入本文參考)。除了向上调节CFTR活性以外，CFTR调节剂导致的阴离子分泌减少对于治疗分泌性腹泻可能是有益的，其中由于促分泌性活化的氯离子转运，上皮细胞的水转运显著増加。该机制包括提高cAMP和刺激CFTR。尽管腹泻有很多原因，但由氯离子转运过量引起的腹泻性疾病的主要后果是共同的，包括脱水、酸中毒、发育受损和死亡。急性和慢性腹泻代表了世界上很多地区的主要医学问题。腹泻是营养不良的重要因素，并且是导致5岁以下儿童死亡的主要原因(毎年死亡 5，000，000 人)。分泌性腹泻也是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和慢性炎性肠病(IBD)患者的一种危险的症状。毎年都有1600万从发达国家到发展中国家的旅行者会发生腹泻，腹泻病例的严重性和数量随着所旅行的国家和地区而变化。牲畜和宠物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和狗的腹泻也称为家畜腹泻病，是这些动物死亡的主要原因。腹泻可以由任何重大转变所致，如断奶或身体运动，以及应答于多种细菌或病毒感染，一般发生在动物生命的前几个小时内。最常见的致腹泻性细菌是肠毒原性大肠杆菌(ETEC)，具有K99纤毛抗原。腹泻的常见病毒原因包括轮状病毒和冠形病毒。其他感染性成分包括隐孢子虫、兰伯氏贾第虫和沙门氏菌等。
轮状病毒感染的症状包括水样便的排泄，脱水和虚弱。冠形病毒导致更严重的新生动物疾病，具有比轮状病毒感染更高的死亡率。不过经常是年幼动物可能同时感染有一种以上病毒或者病毒与细菌微生物的组合。这戏剧性地增加疾病的严重性。因此，对可以用于调节哺乳动物细胞膜中ABC转运蛋白活性的ABC转运蛋白活性调节剂及其组合物存在需求。对使用这种ABC转运蛋白活性调节剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法存在需求。对调节离体哺乳动物细胞膜中ABC转运蛋白活性的方法存在需求。对可以用于调节哺乳动物细胞膜中CFTR活性的CFTR活性调节剂存在需求。因此，对人CFTR野生型和突变型的有效和选择性CFTR增强剂存在需求，这些突变 型 CFTR 包括、但不限于 AF508del、G551D、R117H、2789+5G->A。对使用这种CFTR活性调节剂治疗CFTR-介导的疾病的方法存在需求。对调节离体哺乳动物细胞膜中CFTR活性的方法存在需求。发明概述已经发现本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用作ABC转运蛋白活性调节剂。这些化合物具有通式I:
入o6 R7 R4 R5
I或其药学上可接受的盐，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和Ar1 —般地按类和亚类描述在下文中。这些化合物和药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病、障碍或病症或者减轻其严重性，所述疾病，障碍或病症包括但不限于囊性纤维化，遗传性肺气肿，遗传性血色素沉着症，凝血-纤维蛋白溶解缺陷症，如蛋白C缺陷症，I型遗传性血管水肿，脂质加工缺陷症，如家族性高胆固醇血症，I型乳糜微粒血症，无β脂蛋白血症，溶酶体贮积病，如I-细胞疾病/假性-赫尔勒综合症，粘多糖病，桑德霍夫/泰-萨克斯病，克里格勒-纳贾尔综合症II型，多内分泌腺病/高胰岛素血症，糖尿病，拉伦侏儒症，髓过氧化物酶缺乏症，原发性甲状旁腺机能減退症，黑色素瘤，聚糖病CDG I型，遗传性肺气肿，先天性甲状腺功能亢进症，成骨不全，遗传性低纤维蛋白原血症，ACT缺乏症，尿崩症(DI)，后叶激素运载蛋白性DI，肾性DI，夏-马-图综合征，佩-梅病，神经变性疾病，如阿尔茨海默病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，进行性核上性麻痹，皮克病，若干聚谷氨酰胺神经障碍，如亨廷顿病，I型脊髄小脑性共济失调，脊髄与延髄肌肉萎縮，齿状核红核苍白球丘脑下部核萎縮，和肌強直性营养不良，以及海绵状脑病，如遗传性克-雅病，法布里病、斯-施综合征，COPD，干眼病和斯耶格伦病。发明详述I.本发明化合物的一般性描述
本发明涉及可用作ABC转运蛋白活性调节剂的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar1为具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5_6元芳族单环，其中所述环任选地稠合于5-12元单环或双环的、芳族的、部分不饱和或饱和的环，其中每个环含有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，其中Ar1具有m个取代基，每个取代基独立地选自-WRw;W为键或任选取代的C1-C6亚烷基链，其中至多两个W的亚甲基単元任选且独立地被-CO-, -CS-, -COCO-，-CONR' -，-CONR' NR' -，-CO2-，-0C0-，-NR，CO2-，-O-，-NR，CONR’ -,-OCONR' -, -NR’ NR’，-NR’ NR’ ⑶-NR’ CO-, -S_, -SO, -SO2-, -NR’ -SO2NR' NR’ SO2-,或-NITSO2NR'-替代；Rff 独立地为 R’，卤素，NO2, CN, CF3,或 OCF3;m 为 0-5;R1，R2，R3，R4 和 R5 各自独立地为-X-Rx;X为键或任选取代的C1-C6I烷基链，其中至多两个X的亚甲基単元任选且独立地被-CO-，-CS-, -COCO-，-CONR' -，-CONR' NR’ -，-CO2-, -0C0-，-NR’ CO2-, -O-, -NR’ CONR’ -, -OCONR' -, -NR’ NR’，-NR’ NR’ CO-, -NR’ CO-, -S_, -SO, -SO2-, -NR’ -SO2NR'
NR’ SO2-或-NR’ SO2NR'-替代；Rx 独立地为 R’，卤素，NO2, CN, CF3,或 OCF3;R6为氢，CF3, -0R’，-SR’，或任选取代的C1^脂族基团；R7为氢或C^6脂族基团，任选地被-X-Rx取代；R’独立地选自氢或任选取代的基团，所述基团选自C1-CJg族基团，3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环，或8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子双环体系；或两次出现的R’与它们所结合的原子一起形成任选取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环或双环。在某些其他的实施方案中，提供式I的化合物
R1 O O
R4 Rs
I或其药学上可接受的盐，其中Ar1为具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5_6元芳族单环，其中所述环任选地稠合于5-12元单环或双环的、芳族的、部分不饱和或饱和的环，其中每个环含有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，其中Ar1具有m个取代基，各自独立地选自-WRw;W为键或任选取代的C1-C6亚烷基链，其中至多两个W的亚甲基単元任选且独立地被-CO-, -CS-, -COCO-, -CONR' -, -CONR' NR' -，-CO2-, -0C0-, -NR，CO2-，-O-, -NR，C0NR，-, -OCONR，-，-NR，NR，，-NR，NR，CO-, -NR’ ⑴-，-S-, -SO, -SO2-, -NR，-，-SO2NR' -，NR' SO2-, -NR，SO2NR'-替代；Rff 独立地为 R’，卤素，NO2, CN, CF3,或 OCF3 ；
m 为 0-5;R1，R2，R3，R4 和 R5 各自独立地为-X-Rx;X为键或任选取代的C1-C6I烷基链，其中至多两个X的亚甲基単元任选且独立地被-CO-，-CS-, -CO⑶-，-CONR' -，-CONR' NR' -，-CO2-, -0C0-，-NR’ CO2-, -O-, -NR’ CONR’ -, -OCONR' -NR’ NR’，-NR’ NR’ CO-, -NR’ CO-, -S_, -SO, -SO2-, -NR’ -SO2NR'
NR’ SO2-或-NR’ SO2NR'-替代；Rx 独立地为 R’，卤素，NO2, CN, CF3,或 OCF3;R6为氢，CF3, -0R’，-SR’，或任选取代的C1-C8脂族基团；R7为氢或C1-C6脂族基团，任选地被-X-Rx取代；R’独立地选自氢或任选取代的基团，所述基团选自C1-CJg族基团，3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环，或8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子双环体系；或两次出现的R’与它们所结合的原子一起形成任选取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的单环或双环；前提是当炚れれれれ矿和矿为氢时^ー不为苯基』-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，
2-甲基苯基,2, 6- ニ氯苯基,2, 4- ニ氯苯基,2-溴苯基,4-溴苯基,4-轻基苯基,2, 4- ニ硝基苯基，3，5- ニ羧酸苯基，2，4- ニ甲基苯基，2，6- ニ甲基苯基，2こ基苯基，3-硝基-4-甲基苯基，3-羧酸苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，3-三氟甲基苯基，3-こ氧基苯基，4-氯苯基，3-甲氧基苯基，4- ニ甲基氨基苯基，3，4- ニ甲基苯基，2こ基苯基，或4-こ氧基羰基苯基；当R1，R2，R3，R5，R6和R7为氢，且R4为甲氧基吋，Ar1不为2_氟苯基或3_氟苯基；当R1，R3，R4，R5，R6和R7为氢，R2为I, 2，3，4_四氢异喹啉-ト基_磺酰基时，Ar1不为3-三氟甲基苯基；当R1，R2，R3，R4，R5和R7为氢，R6为甲基吋，Ar1不为苯基；当R1，! 4，! 5，^和R7为氢，R2和R3—起为亚甲ニ氧基时，Ar1不为4_氯苯基，4_溴苯基，4-硝基苯基,4-こ氧擬基苯基,6-こ氧基-苯并唾卩坐~2~基,6-こ氧擬基_苯并唾唑-2-基，6-卤代-苯并噻唑-2-基，6-硝基-苯并噻唑-2-基，或6-硫氰基-苯并噻唑-2-基。当R1，R4, R5, R6和R7为氢，R2和R3 —起为亚甲ニ氧基时，Ar1不为4_取代的苯基，其中所述取代基为-SO2NHRxx,其中Rxx是2-吡啶基，4-甲基-2-嘧啶基，3，4- ニ甲基-5-异噁唑基；当R1，R2，R3，R4，R5，R6，且 R7 为氢时，Ar1 不为噻唑 _2_ 基，1H-1，2，4_ 三唑 _3_ 基，或 1H-1，3，4-三唑-2-基；当R1，R2, R3, R5, R6 和 R7 为氢，且 R4 为 CF3, OMe,氯，SCF3,或 OCF3 时，Ar1 不为 5_ 甲基-I, 2-噁唑-3-基，噻唑-2-基，4-氟苯基，嘧啶-2-基，I-甲基-I, 2-(IH)-吡唑-5-基，吡啶-2-基，苯基，N-甲基-咪唑-2-基，咪唑-2-基，5-甲基-咪唑-2-基，1，3-噁唑-2-基，或 1,3, 5-(IH)-三唑-2-基;当R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7各自为氢时，Ar1不为嘧啶_2_基，4，6_ ニ甲基-嘧啶-2-基，4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基；5-溴-吡啶-2-基，吡啶-2-基，或3, 5- ニ氣-卩比唳-2-基；当R1，R2，R3，R4，R5和R7各自为氢，R6为羟基时，Ar1不为2，6_ ニ氯_4_氨基磺酰
基-苯基；当R2或R3为任选取代的N-哌嗪基，N-哌啶基，或N-吗啉基时，Ar1不为任选取代的选自噻唑-2-基，吡啶基，苯基，噻ニ唑基，苯并噻唑-2-基，或吲唑基的环；当R2为任选取代的环己基氨基吋，Ar1不为任选取代的苯基，吡啶基，或噻ニ唑基；
Ar1不为任选取代的四唑基；当R2，R4，R5，R6和R7各自为氢，且R1和R3 二者同时为CF3，氯，甲基，或甲氧基时，Ar1不为4，5- ニ氢-1，3-噻唑-2-基，噻唑-2-基，或[3，5- ニ(三氟甲基)-IH-吡唑-I-基]
苯基;当R1，R4，R5, R6和R7各自为氢，且Ar1为噻唑_2_基时，R2和R3均不为异丙基，氯，或 CF3;当Ar1为4-甲氧基苯基,4_三氟甲基苯基,2_氟苯基,苯基,或3_氯苯基时当R1，R2，R4，R5，R6和R7各自为氢时，R3不为甲氧基；或当R1，R3，R4，R5，R6和R7各自为氢时，R2不为氯；或当R1，R2，R3，R5，R6和R7各自为氢时，R4不为甲氧基；或当R1，! 3，! 4，R6和R7各自为氢，且R5为こ基时，R2不为氯;当R1，! 2，R4，R5，R6和R7各自为氢时，R3不为氯;xvi)当 R1，R3，R4，R5，R6 和 R7 各自为氢，且 R2 为 CF3 或 OCF3 时，Ar1 不为[3，5_ ニ(三氟甲基)-IH-吡唑-I-基]苯基；当R1，R2, R4, R5, R6和R7各自为氢，且R3为氢或CF3时，Ar1不为被-OCH2CH2Ph, -OCH2CH2 (2-三氟甲基-苯基)，-OCH2CH2- (6，7- ニ 甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)，或取代的IH-吡唑-3-基取代的苯基；并且排除以下两个化合物权利要求
1.化合物，选自 .6，7- ニ氟-N- (2-氟-5-羟基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .5-羟基-N-[5-羟基-4-叔丁基-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .4_氧代-N-[3-(I-哌啶基)-5-(三氟甲基)苯基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- [4- (3，3- ニ甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .6-氟-N-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (3-氟-4-叔丁基-苯基)-5-羟基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； I-[4-[(4-氧代-IH-喹啉-3-基)羰基氨基]-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-2-甲酸甲基酷； .5-羟基-N-[4-[2-羟基-I-(羟基甲基)-I-甲基こ基]苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .5-羟基-4-氧代-N-[5-(三氟甲基)-IH-吲哚-6-基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； ..6-氟-4-氧代-N-[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-6-基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-6-甲氧基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[5-羟基-4-异丙基-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[2-氟-5-羟基-4-(1-甲基环己基)-苯基]-5-甲基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[2-氟-5-羟基-4-(1-甲基环己基)-苯基]-7-甲基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .5-羟基-4-氧代-N- (5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[2-氟-5-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； . 5-羟基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .6-甲基-N-[4-(2-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- [4- (3，3- ニ甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基]-6-甲氧基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .8-氰基-N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[3-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (2-こ基-5-羟基-4-叔丁基-苯基)-5-羟基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .4-氧代-N-[3-叔丁基-5-(三氟甲基)-IH-吲哚-6-基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； .6-氟-N-[5-羟基-4-叔丁基-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .4-氧代-N-[3-(I-哌啶基)-4-叔丁基-苯基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； (S) -5-甲基-N-(4-(2-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-ニ 氢喹啉-3-甲酰胺； N-[4-环戊基-5-羟基-2-(3-羟基丙-I-炔基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (S)-N-(4-(3-( ニ甲基氨基)吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1，4-ニ氢喹啉-3-甲酰胺； 4-氧代-N-[2-(I-哌啶基)-4-(三氟甲基)苯基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-6-(三氟甲基)-IH-喹啉-3-甲酰胺；N- (4- ((2S, 5S) -2，5- ニ甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-氧代-1，4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺； 8-こ氧基-N-[4-异丙基-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (5-羟基-2-甲基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 8-氰基-N- (2-氟-5-羟基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6-氟-N-[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (4-环己基-3-羟基-苯基)-5-羟基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6-こ氧基-N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6-氰基-N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 8-こ氧基-N- (2-氟-5-羟基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6-氟-N- (3-氟-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[4-(3, 3- ニ氟吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 5-羟基-N-[4-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (2S, 3S) -3-甲基-I-(4- (4-氧代-I, 4- ニ氢喹啉_3_甲酰胺)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酸甲基酷； (IS, 2S, 5R) -3- (4- (4-氧代-I, 4- ニ氢喹啉_3_甲酰胺)-3-(三氟甲基)苯基)-3-氮杂ニ环[3. I. O]己烷-2-甲酸甲基酯； N-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6-甲氧基-4-氧代-N-(5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； (R)-N-(4-(3-( ニ甲基氨基)吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1，4-ニ氢喹啉-3-甲酰胺； 5-羟基-4-氧代-N- (3-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- [4- (3，3- ニ甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 4-氧代-N-[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-6-基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (4- ((2R, 5R) -2，5- ニ甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-氧代-1，4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺； (R)-I-(4-(4-氧代-1，4-ニ氢喹啉-3-甲酰胺)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯； (R) -N- (4- (3-氟吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-氧代-I, 4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺 N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-5-甲基氨基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺；4-氧代-N-[4-(I-哌啶基)苯基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6-ニ甲基氨基-N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 4-氧代-N-[3-(三氟甲基)-IH-吲哚-6-基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； 5-甲基-N-[4-(3-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[4-异丙氧基-2-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 7-氰基-N-(5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 4-氧代-N-[3-(2-噻吩基)苯基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； (2S, 4R) -4-叔丁氧基-I- (4- (4-氧代-1，4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酸甲基酯； N- (4-羟基-2-萘基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 5-氟-N-(5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6-溴-N-(5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6-氟-4-氧代-N- (3-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[4-(3-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[4-(2，2- ニ甲基丙酰基氨基)-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6-氟-N-[4-异丙基-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 7-氰基-4-氧代-N-(5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； 4-氧代-N-(5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-8-(三氟甲基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[4-(2，5-ニ甲基吡咯基-1-基)-3-甲氧基-苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6-氯-N- (2-氟-5-羟基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6-氟-4-氧代-N-[4-吡咯烷-I-基-2-(三氟甲基)苯基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[3-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (4-环己基-3-羟基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 5-甲基-4-氧代-N-(5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6_氟-N-[I-(2-甲氧基こ基)-5-(三氟甲基)吲哚-6-基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (S)-I-[4-[(4-氧代-IH-喹啉-3-基)羰基氨基]-3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-2-甲酸； N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-5-甲基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (4- ((2R, 5R) -2，5- ニ甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-4-氧代-1，4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺； N-[5-苄基氧基-4-异丙基-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[6-甲氧基-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (R)-N-(4-(2-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺； 8-氟-N-[4-异丙基-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6-氟-N-[3-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺；N- (3-羟基-4-异丙基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 7-甲基-4-氧代-N-[5-(三氟甲基)-IH-吲哚-6-基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- [4- (3，3- ニ甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 4-氧代-N-[3-吡咯烷-I-基-4-(三氟甲氧基)苯基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-8-(三氟甲基)-IH-喹啉-3-甲酰胺；(S) -5-甲基-Nベ6-(2-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-氧代-1，4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺；N-(4-((lS, 4R)-2-氮杂ニ环[2. 2. I]庚-2-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基- 4-氧代-1，4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺； N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-7-甲氧基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[2-氟-5-羟基-4-(1-甲基环己基)-苯基]-6-甲氧基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 5-氨基-N-(5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (R)-N-(4-(2-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1，4-ニ氢喹啉-3-甲酰胺； 5-羟基-N- (3-羟基-4-异丙基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 5-羟基-N-(5-羟基-2-甲基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； ·6，7-ニ氟-N-[4-异丙基-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[4-[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基こ基]苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (5-こ基-IH-吲哚-6-基)-5-羟基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (4- ((2R, 5S) -2，5- ニ甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-氧代-1，4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺； 4-氧代-N-[3-吡咯烷-I-基-5-(三氟甲基)苯基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (3-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[4-环戊氧基-2-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (5-氟-IH-吲哚-6-基)-5-羟基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6-氟-N-(3-羟基-4-异丙基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 5-羟基-N-[3-羟基-5-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； [[4-[(4-氧代-IH-喹啉-3-基)羰基氨基]-3-(三氟甲基)苯基]氨基]甲酸叔丁基酷； (S) -6-甲氧基-N-(4-(2-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺； 4-氧代-N- (3-叔丁基苯基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6-氯-4-氧代-N-(5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； 7-こ酰基-N-(5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 8-こ基-N-(2-氟-5-羟基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺；5-羟基-N-[3-羟基-4-(1-甲基环己基)-苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (S) -7-甲基-N-(4-(2-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-ニ氢喹啉-3-甲酰胺； N- (2，4- ニ氯-5-羟基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 5-羟基-N- (5-羟基-2-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 5-氟-N-(2-氟-5-羟基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 7-氟-6-甲氧基-4-氧代-N-(5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- [4- (3，3- ニ甲基-I-哌啶基)-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (R) -5-甲基-N-(4-(3-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-ニ氢喹啉-3-甲酰胺； 4-氧代-N-[4-(3-吡啶基氧基)苯基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-(2-甲基-4-吡咯烷-I-基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 8-こ氧基-N-(5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6-氟-N-(5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-7-甲氧基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (S)-N-(4-(2-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1，4-ニ氢喹啉-3-甲酰胺； N-[4-环己基-5-羟基-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 5-羟基-4-氧代-N-(3-叔丁基苯基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-8-甲基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (2-氰基-4-吡咯烷-I-基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6-氯-N-(5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[2-氟-5-羟基-4-(1-甲基环己基)-苯基]-6-甲基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (2-氟-5-羟基-4-叔丁基-苯基)-8-甲基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (S) -N- (4- (3-氟吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-氧代-I, 4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺； 6_氟-N-[4-[2-羟基-1-(羟基甲基)-1-甲基こ基]苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (S)-I-(4- (4-氧代-I, 4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酸叔丁基酯； N-[2，5- ニ(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (S) -2-甲基-I- (4- (4-氧代-1，4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺)-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-甲酸甲基酯； 4-氧代-N-(5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-7-(三氟甲氧基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； 5-羟基-N-(3-羟基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (S)-N-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1，4-ニ氢喹啉-3-甲酰胺；N-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-5-羟基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-6-氟-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[4-异丙基-2-(三氟甲基)苯基]-8-甲基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (2-氟-5-羟基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-8-(三氟甲基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[4-(4-异丙基哌嗪-I-基)-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-7-甲基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .8-こ氧基-4-氧代-N- (5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； (S) -7-甲氧基-N-(4-(2-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1，4-ニ氢喹啉-3-甲酰胺； . 5-甲基-N-[4-(3-甲基-1-哌啶基)-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .8-甲基-4-氧代-N- (5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (3-氟-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .6，7- ニ氟-4-氧代-N- (5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-(4-环己基-2-甲基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .5-羟基-N-[4-异丙基-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (2-こ基-5-羟基-4-叔丁基-苯基)-6-氟-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .6-氟-N-[3-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (4-环己基-3-羟基-苯基)-6-氟-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .7-羟基-N-(5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .8-こ基-4-氧代-N-(5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[5-苄基氧基-4-环己基-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺；(S)-N-(4-(3-羟基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-I, 4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺； .5-氟-4-氧代-N-(5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； .6-氯-N-[4-异丙基-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .4-氧代-N-[4-吡咯烷-I-基-2-(三氟甲基)苯基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (2-こ基-5-羟基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (S)-I-(4-(4-氧代-1,4-ニ氢喹啉-3-甲酰胺)-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-3-甲酸こ基酷； .5-甲基-4-氧代-N-[5-(三氟甲基)-IH-吲哚-6-基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (5-羟基-2-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .8-氯-N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .6-氟-4-氧代-N-(3-叔丁基苯基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； .6-氟-N- (5-羟基-2-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .6-氟-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (R)-N-(4-(4，4-ニ氟-2-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4-氧代-1，4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺； N- [4- [4-(羟基甲基)-I-哌啶基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (S)-N-(4-(2-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1，4-ニ氢喹啉-3-甲酰胺； (R)-N-(4-(2-(羟基甲基)吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1，4-ニ氢喹啉-3-甲酰胺； N- (2-氨基苯并噻唑-6-基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 6，7- ニ氟-N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[4-[4-(2-羟基こ基)哌嗪-I-基]-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺；4-氧代-N-(4-吡咯烷-I-基苯基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-(2-甲氧基-4-吡咯烷-I-基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺；.5-羟基-N-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺；. 7-氰基-N-(2-氟-5-羟基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； . 6-氟-N-[2-甲基-5-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .6-羟基-4-氧代-N- (5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； .8-氟-4-氧代-N-(5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； .6-こ氧基-4-氧代-N- (5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； .8-こ基-N-[4-异丙基-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； . 6-氟-N- (5-羟基-2-甲基-4-叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (R) -6-氟-N- (4- (2-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-I, 4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺； N- (4- ((2R, 5R) -2，5- ニ甲基吡咯烷-ト基)-2-(三氟甲基)苯基)_6_甲氧基-4-氧代-1，4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺； .4_氧代-N-[4-(I-哌啶基)-2-(三氟甲基)苯基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； .8-氟-N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-6-甲基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-[4-氮杂环丁烷-I-基-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺 .4_ [(4-氧代-IH-喹啉-3-基)羰基氨基]-2-叔丁基-噻吩-3-甲酸甲基酯； N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .4-氧代-N-[2-(2-吡啶基)苯基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； . 5-羟基-4-氧代-N-[2-(三氟甲基)-IH-吲哚-6-基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-7-(三氟甲氧基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； N- (4-氯-2-氟-5-羟基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； . 4_氧代-N-[3-(I-哌啶基)-4-(三氟甲氧基)苯基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； (R) -5-甲基-N-(4-(2-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1,4-ニ氢喹啉-3-甲酰胺； (R)-I-[4-[(4-氧代-IH-喹啉-3-基)羰基氨基]-3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷_2_甲酸； . 5_氟-N-[4-异丙基-2-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺；.5-羟基-N-[3-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-(3-羟基-4-异丙氧基-苯基)-5-甲基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； . 6-羟基-N-(5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； . 6-氟-4-氧代-N-[5-(三氟甲基)-IH-吲哚-6-基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； . 7-甲基-4-氧代-N-(5-叔丁基-IH-吲哚-6-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； (R)-N-(4-(3-羟基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-I, 4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺； N-[2-氟-5-羟基-4-(1-甲基环己基)-苯基]-4-氧代-5-(三氟甲基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； . 4-氧代-N- (3-吡咯烷-I-基-4-叔丁基-苯基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； .4-氧代-N-[4-苯基-5-(三氟甲基)-3-噻吩基]-IH-喹啉-3-甲酰胺； .7-氟-N-(5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-6-甲氧基-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； .4-氧代-N-(l，4，4-三甲基-2，3- ニ氢喹啉-7-基)-IH-喹啉-3-甲酰胺； .6_ [(4-氧代-IH-喹啉-3-基)羰基氨基]-IH-吲哚-4-甲酸； N-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； (S)-N-(4-(2-甲基哌啶-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-1，4-ニ氢喹啉_3_甲酰胺； (S) -6-氟-N- (4- (2-甲基吡咯烷-I-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-I, 4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺； (S)-I-(4-(4-氧代-1,4-ニ氢喹啉-3-甲酰胺)-3-(三氟甲基)苯基)哌啶-2-甲酸甲基酯； . 8-氯-N-[3-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； N-(4-甲氧基-2-萘基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺；和 .5,8- ニ氟-N- (5-羟基-2，4- ニ叔丁基-苯基)-4-氧代-IH-喹啉-3-甲酰胺； 或其药学上可接受的盐。
2.药物组合物，包含权利要求I的化合物和药学上可接受的载体或助剂。
3.权利要求2的药物组合物，进ー步包含另外的活性剤，其选自溶粘蛋白剂、支气管扩张剂、抗生素、抗感染剂、抗炎剂、CFTR调节剂或营养剂。
4.权利要求3的药物组合物，其中所述另外的活性剂是除了权利要求I的化合物之外的CFTR调节剂。
5.治疗患者疾病或减轻所述疾病严重性的方法，其中所述疾病选自囊性纤维化、哮喘、吸烟诱发的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性双侧输精管缺失(CBAVD)导致的男性不育症、轻度肺疾病、特发性胰腺炎、变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)、肝疾病、遗传性肺气肿、遗传性血色病、凝血-纤溶缺陷，例如蛋白质C缺乏症、I型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷，例如家族性高胆固醇血症、I型乳糜微粒血症、无β月旨蛋白血症、溶酶体贮积症，例如I-细胞病/假性胡尔勒综合征、粘多糖症、桑霍夫病/泰-萨病、克-纳综合征II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能減退、黑素瘤、聚糖病CDG I型、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症(DI)、神经生长性DI、肾性DI、夏-马-图综合征、佩-梅病、神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿病、I型脊髄小脑性共济失调、脊髄延髄肌肉萎縮症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎縮和肌強直性营养不良、以及海绵状脑病，例如遗传性克-雅病(由朊病毒蛋白加工缺陷导致)、法布里病、格-斯-施综合征、COPD、干眼病、胰腺功能不全、骨质疏松、骨质减少、戈勒姆综合征、氯化物通道病变、先天性肌強直(汤姆森和贝克尔型)、III型巴特综合征、登持病、惊跳病、癫痫症、惊跳病、溶酶体贮积病、安格曼综合征、原发性纤毛运动障碍(PCD)、具有左右转位的P⑶(也称作卡特金納综合征)、不具有左右转位的P⑶和纤毛发育不良、或斯耶格伦病，所述方法包括对该患者给予有效量的权利要求I的化合物的步骤。
6.权利要求5的方法，其中所述疾病是囊性纤维化。
7.治疗患者疾病或减轻所述疾病严重性的方法，其中所述疾病与由编码CFTR的基因中的突变或环境因素导致的降低的CFTR功能相关，所述方法包括对该患者给予有效量的权利要求I的化合物的步骤。
8.权利要求7的方法，其中所述疾病为囊性纤维化、慢性支气管炎、复发性支气管炎、急性支气管炎、先天性双侧输精管缺失(CBAVD)导致的男性不育症、先天性子宮和阴道缺失(CAUV)导致的女性不育症、特发性慢性胰腺炎(ICP)、特发性复发性胰腺炎、特发性急性胰腺炎、慢性鼻窦炎、原发性硬化性胆管炎、变应性支气管肺曲霉菌病、糖尿病、干眼病、便秘、变应性支气管肺曲霉菌病(ABPA)、骨疾病和哮喘。
9.治疗患者疾病或减轻所述疾病严重性的方法，其中所述疾病与正常CFTR功能相关，所述方法包括对该患者给予有效量的权利要求I的化合物的步骤。
10.权利要求9的方法，其中所述疾病为慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支气管炎、复发性支气管炎、急性支气管炎、鼻窦炎、便秘、慢性胰腺炎、复发性胰腺炎、和急性胰腺炎、胰腺功能不全、先天性双侧输精管缺失(CBAVD)导致的男性不育症、轻度肺疾病、特发性胰腺炎、肝疾病、遗传性气肿、胆结石、胃-食管反流病、胃肠恶性肿瘤、炎性肠病、便秘、糖尿病、关节炎、骨质疏松和骨质減少。
11.权利要求9的方法，其中所述疾病为遗传性血色病、凝血-纤溶缺陷，例如蛋白质C缺乏症、I型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷、例如家族性高胆固醇血症、I型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积症，例如I-细胞病/假性胡尔勒综合征、粘多糖症、桑霍夫病/泰-萨病、克-纳综合征II型、多内分泌腺病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化物酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能減退、黑素瘤、聚糖病CDG I型、先天性甲状腺功能亢进症、成骨不全、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症(DI)、神经生长性DI、肾性DI、夏-马-图综合征、佩-梅病、神经变性疾病、例如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、匹克病、若干聚谷氨酰胺神经性障碍，例如亨廷顿病、I型脊髄小脑性共济失调、脊髄延髄肌肉萎縮症、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎縮和肌强直性营养不良、以及海绵状脑病，例如遗传性克-雅病(由朊病毒蛋白加工缺陷导致)、法布里病、格-斯-施综合征、戈勒姆综合征、氯化物通道病变、先天性肌強直(汤姆森和贝克尔型)、III型巴特综合征、登特病、惊跳病、癫痫症、惊跳病、溶酶体贮积病、安格曼综合征、原发性纤毛运动障碍(P⑶)、具有左右转位的P⑶(也称作卡特金纳综合征)、不具有左右转位的P⑶和纤毛发育不良、或斯耶格伦病。
12.用于在体外或体内測定生物样品中CFTR或其片段的活性的试剂盒，包括 包含权利要求I的化合物的组合物； 用于下列内容的说明书 将该组合物与生物样品接触； 測定所述CFTR或其片段的活性。
13.权利要求12的试剂盒，还包括用于下列内容的说明书 将另外的化合物与该生物样品接触； 在所述另外的化合物存在下測定所述CFTR或其片段的活性；和 将在另外的化合物存在下的所述CFTR或其片段的活性与在包含权利要求I的化合物的组合物存在下的CFTR或其片段的活性进行对比。
14.调节生物样品中CFTR活性的方法，所述方法包括使所述CFTR与权利要求I的化合物接触的步骤。
15.权利要求13的试剂盒，其中将所述CFTR或其片段的活性进行对比的步骤提供所述CFTR或其片段的密度的測量。
16.治疗患者囊性纤维化(CF)或减轻其严重性的方法,所述方法包括对该患者给予有效量的权利要求I的化合物的步骤。
17.权利要求16的方法，其中该患者具有的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)具有纯合的AF508突变。
18.权利要求16的方法，其中该患者具有的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)具有纯合的G551D突变。
19.权利要求16的方法，其中该患者具有的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)具有杂合的AF508突变。
20.权利要求16的方法，其中该患者具有的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)具有杂合的G551D突变。
全文摘要
本发明涉及作为ATP-结合盒(“ABC”)转运蛋白或其片段(包括囊性纤维化跨膜传导调节因子(“CFTR”))调节剂的4-氧代-1H-喹啉-3-甲酰胺、其组合物和与之有关的方法。本发明还涉及使用这种调节剂治疗ABC转运蛋白介导的疾病的方法。
文档编号C07D409/12GK102652128SQ201080056022
公开日2012年8月29日 申请日期2010年12月10日 优先权日2009年12月11日
发明者A·R·哈泽勒伍德, A·斯里纳, D·J·霍雷, F·F·凡高尔, H·宾驰, L·T·D·凡宁, M·C·布特菲尔德, M·努马, P·D·J·格鲁藤辉斯, R·瓦拉国恩达, S·S·哈迪达鲁哈, U·史施, 周竞兰 申请人:沃泰克斯药物股份有限公司