专利名称：制备鲨肌醇的方法
技术领域：
本发明涉及制备S肌醇(scyllo-inositol)的方法。具体地,本发明涉及利用生物转化过程将肌醇(myo-inositol)转化为S肌醇的方法。
背景技术：
鲨肌醇(I) [CAS登录号No. 488-59-5]是六氢环己烷的九个立体异构体之一，发 现其存在于多种天然来源中。然而，当与广泛使用的营养补充剂肌醇(2) [CAS登录号No.87-89-8]相比时，其仅以少量存在(Martinez-Castro 等，Aooi/泛6 · 2004, 87, 325)。鲨肌醇(I)还存在于多种哺乳动物组织中(Sherman等，SiocAeffii1Stry 1968，7, 819),其浓度在患有阿尔茨海默氏病(Alzheimer’ s disease)的个体的脑中增加(Michaelis等，ΛΜΡBiomed. 1993，6, 105; Griffith 等，TfcW 2007，20, 709)。另外，已经表明鲨肌醇(I)能够与患有阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)的个体中沉积的老年斑的大多数神经毒性组分(例如A β 42肽)相互作用，诱导其二级结构发生变化，稳定小A β寡聚体，并完全阻断纤维形成(McLaurin 等，J Mol. Biol. 1998, 278, 183; McLaurin 等，JAitZ 2000，275, 18495; Fenili 等，TfcW 2007，85, 603 和 WO 2004/075882)。基于这些研究发现，目前正在对鲨肌醇(I)进行进一步的临床研究以评估其效力，并确定其用于治疗阿尔茨海默氏病的用途(Wolfson, Chem. Biol. 2008, 89)。
权利要求
1.制备鲨肌醇(I)的方法，其包括以下步骤
2.制备鲨肌醇(I)的方法，其包括以下步骤 a.使肌醇发生生物转化过程，以产生鲨肌醇单酮和鲨肌醇； b.在碱性化合物和热的条件下使步骤(a)中产生的鲨肌醇单酮和鲨肌醇反应，以使鲨肌醇单酮降解和使细胞质裂解； c.利用硼酸和氢氧化钠将步骤(b)的鲨肌醇转化产生鲨肌醇-二硼酸-二钠盐复合物； d.利用硫酸和水使鲨肌醇-二硼酸-二钠盐复合物水解，以产生粗鲨肌醇；及 e.使粗鲨肌醇结晶化，以产生鲨肌醇结晶。
3.权利要求2的方法，其中所述生物转化步骤包括产生发酵液，其中通过能够将肌醇转化为鲨肌醇的微生物而促进发酵。
4.权利要求2的方法，其中所述能够将肌醇转化为鲨肌醇的微生物包括Jceio如ciercerevisiae, Acetobacter malorum,奥尔兰醋酸杆 lif {Acetobacter orleanensis),Acetobacter indonesiensis, Acetobacter orientalis, Sb Sb St If lif (,Acetobacteraceti ),液化醋酸杆菌(Acetobacter Iiquefaciens ),巴氏醋酸杆菌 iAcetobacterpasteurianus),汉氏醋酸杆菌 iAcetobacter hansenii),须芒草伯克氏菌 iBurkholderia石竹伯克氏菌{Burkholder!a caryophylli)和Burkholderia graminis。
5.权利要求3的方法，其中所述能够将肌醇转化为鲨肌醇的微生物包括冻干和/或冷冻培养物。
6.权利要求3的方法，其中步骤(a)在大约20°C至大约40°C下进行。
7.权利要求3的方法，其中步骤(a)在大约26°C至大约30°C下进行。
8.权利要求2的方法，其中所述步骤(b)的碱性化合物包括氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钙及其组合。
9.权利要求8的方法，其中步骤(b)中加入到发酵液中的碱性化合物的量是足以使发酵液的pH增加至大约10至大约13的水平的量。
10.权利要求8的方法，其中步骤(b)中加入到发酵液中的碱性化合物的量是足以使发酵液的pH增加至大约12至大约13的水平的量。
11.权利要求2的方法，其中步骤(b)包括直接注入蒸汽以使发酵液的温度增高。
12.权利要求11的方法，其中所述发酵液的温度增高至大约100°C至大约150°C的水平。
13.权利要求11的方法，其中所述发酵液的温度增高至大约115°C至大约130°C的水平。
14.权利要求12的方法，其中将发酵液加热至大约100°C至大约150°C后，使发酵液冷却至低于大约80°C。
15.权利要求2的方法，其中所述步骤(c)的反应在大约60°C至大约80°C下进行。
16.权利要求2的方法，其中掺入到步骤(c)的发酵液中的氢氧化钠的量足以建立大约8.5至大约11的pH。
17.权利要求2的方法，其中掺入到步骤(c)的发酵液中的氢氧化钠的量足以建立大约9.5至大约10. 5的pH。
18.权利要求15的方法，其中步骤(c)进一步包括随后使发酵液冷却至低于30°C。
19.权利要求2的方法，其中在步骤(d)之前，使由步骤(c)产生的鲨肌醇-二硼酸-二钠盐复合物穿过卧式螺旋倾析器。
20.权利要求2的方法，其中在加入硫酸之前，将步骤(d)中的鲨肌醇-二硼酸-二钠盐复合物和水的组合物加热至大约30°C至大约50°C。
21.权利要求2的方法，其中在加入硫酸之前，将步骤(d)中的鲨肌醇-二硼酸-二钠盐复合物和水的组合物加热至大约36°C至大约43°C。
22.权利要求20的方法，其中步骤(d)中加入到鲨肌醇-二硼酸-二钠盐复合物和水的组合物中的硫酸的量足以使PH降低至大约2至大约3. 5的水平。
23.权利要求22的方法，其中随后使步骤(d)的反应产物冷却至大约15°C至大约26。。。
24.权利要求22的方法，其中随后使步骤(d)的反应产物冷却至大约18°C至大约24。。。
25.权利要求2的方法，其中步骤(e)包括将水加入到粗鲨肌醇中，随后对反应混合物进行加热，并随后冷却以产生鲨肌醇结晶。
26.权利要求2的方法，其中将水加入到步骤(d)中产生的粗鲨肌醇中后，将水和粗鲨肌醇的反应混合物加热至大约70°C至大约100°C。
27.权利要求2的方法，其中将水加入到步骤(d)中产生的粗鲨肌醇中后，将水和鲨肌醇的反应混合物加热至大约85°C至大约95°C。
28.权利要求25的方法，其中随后使步骤(e)中产生的水和粗鲨肌醇的反应混合物冷却至大约8°C至大约16°C。
29.权利要求27的方法，其中对步骤(e)中产生的粗鲨肌醇和水的经冷却溶液进行固体分离过程，并干燥以产生鲨肌醇结晶。
30.权利要求28的方法，其中所述固体分离过程包括篮式离心和螺旋倾析离心。
31.权利要求29的方法，其中所述干燥过程包括在流化床干燥器，箱式干燥器，滚筒式干燥器和unidryer中利用热空气。
32.制备鲨肌醇(I)的方法，其包括以下步骤
33.制备鲨肌醇(I)的方法，其包括以下步骤 a.使肌醇发生生物转化过程，以产生鲨肌醇单酮和鲨肌醇； b.在碱性化合物和热的条件下使步骤(a)中产生的鲨肌醇单酮和鲨肌醇反应，以使鲨肌醇单酮降解，和使细胞质裂解； c.使粗鲨肌醇结晶化，以产生鲨肌醇结晶。
34.权利要求33的方法，其中所述生物转化步骤包括产生发酵混合物，其中通过能够将肌醇转化为鲨肌醇的微生物而促进发酵。
35.权利要求33的方法，其中所述能够将肌醇转化为鲨肌醇的微生物包括Acetobacter Cerevisiaej Acetobacter malorum，奥尔兰醋酸杆菌如cterorleanensis^)j Acetobacter indonesiensis, Acetobacter orientalis,醋化醋酸杆菌(如* tobac ter ace ti )，液化醋酸杆菌(如e tobac ter Ii quefaci ens )，巴氏醋酸杆菌iAcetobacter pas teurianus ),汉氏醋酸杆菌(Acetobacter hansenii )，须芒草伯克氏 ^^Burldiolderia andropogonis ),石竹伯克氏 ^^Burldiolderia caryophylli )和Burkholder!a graminis。
36.权利要求34的方法，其中所述能够将肌醇转化为鲨肌醇的微生物包括冻干培养物和冷冻培养物。
37.权利要求34的方法，其中步骤(a)在大约20°C至大约40°C下进行。
38.权利要求34的方法，其中步骤(a)在大约26°C至大约30°C下进行。
39.权利要求33的方法，其中所述步骤(b)的碱性化合物包括氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，硼氢化钠，碳酸钙及其组合。
40.权利要求39的方法，其中所述步骤(b)的碱性化合物包括氢氧化钠。
41.权利要求40的方法，其中步骤(b)中加入到发酵混合物中的碱性化合物的量是足以使发酵混合物的PH增加至大约10至大约13的水平的量。
42.权利要求40的方法，其中步骤(b)中加入到发酵混合物中的碱性化合物的量是足以使发酵混合物的PH增加至大约12至大约13的水平的量。
43.权利要求39的方法，其中所述步骤(b)的碱性化合物包括硼氢化钠。
44.权利要求40的方法，其中步骤(b)中加入到发酵混合物中的碱性化合物的量是足以使发酵混合物的PH增加至大约6至大约8的水平的量。
45.权利要求33的方法，其中步骤(b)包括直接注入蒸汽以使发酵混合物的温度增高。
46.权利要求45的方法，其中所述发酵混合物的温度增高至大约100°C至大约150°C。
47.权利要求45的方法，其中所述发酵混合物的温度增高至大约115°C至大约130°C。
48.权利要求45的方法，其中所述发酵混合物的温度增高至大约50°C至大约70°C。
49.权利要求45的方法，其中所述发酵混合物的温度增高至大约85°C至大约95°C。
50.权利要求33的方法，其中随后使步骤(b)的反应产物冷却至大约15°C至大约26。。。
51.权利要求33的方法，其中随后使步骤(b)的反应产物冷却至大约18°C至大约24。。。
52.权利要求33的方法，其中步骤(b)进一步包括随后通过加入硫酸使发酵混合物酸化。
53.权利要求52的方法，其中加入到发酵混合物中的硫酸的量是足以使发酵混合物的PH降低至大约3. 5或更低的水平的量。
54.权利要求53的方法，其中使发酵混合物的pH降低至大约3.5或更低的水平后，随后将发酵混合物加热至大约80°C至大约100°C。
55.权利要求33的方法，其中步骤(c)包括将水加入到粗鲨肌醇中，随后对反应混合物进行加热，并随后冷却以产生鲨肌醇结晶。
56.权利要求33的方法，其中将水加入到由步骤(b)产生的粗鲨肌醇中后，将水和粗鲨肌醇的反应混合物加热至高于80°C。
57.权利要求56的方法，其中随后使步骤(c)中产生的水和粗鲨肌醇的反应混合物冷却至大约8°C至大约16°C。
58.权利要求57的方法，其中对步骤(e)中产生的粗鲨肌醇和水的经冷却溶液进行固体分离过程，并干燥以产生鲨肌醇结晶。
59.权利要求58的方法，其中所述固体分离过程包括篮式离心和螺旋倾析离心。
60.权利要求58的方法，其中所述干燥过程包括在流化床干燥器，箱式干燥器，滚筒式干燥器和unidryer中利用热空气。
全文摘要
本发明涉及制备鲨肌醇的方法。具体地，本发明涉及利用生物转化过程将肌醇转化为鲨肌醇的方法。
文档编号C07C35/16GK102869639SQ201180018848
公开日2013年1月9日 申请日期2011年2月14日 优先权日2010年2月15日
发明者R.E.里迪, S.R.切姆布卡, D.R.斯波尔丁, Y.潘, L.曹, J.A.雷斯蒂图尤, R.洛伦滋尼, M.德马科 申请人:Abbvie 公司