胰高血糖素类似物的制作方法

专利名称：胰高血糖素类似物的制作方法
技术领域：
本发明涉及胰高血糖素类似物及其医疗应用，例如用于治疗摄食过量、肥胖症和超重、胆固醇升高，并且对血糖控制没有影响或者仅有很小的影响。
背景技术：
前胰高血糖素原(pr印roglucagon)是158个氨基酸的前体多肽，其在组织中被差异性加工而形成多种结构上相关的胰高血糖素原(proglucagon)衍生肽,包括胰高血糖素(Glu)、胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)、胰高血糖素样肽-2 (GLP-2)和胃泌酸调节素(oxyntomodulin,OXM)。这些分子参与多种生理功能,包括葡萄糖稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠生长以及摄食调节。胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的53至81位氨基酸，并具有如下序列=His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr (SEQ ID NO :1)。胃泌酸调节素(OXM)是37个氨基酸的肽，其包含胰高血糖素完整的29个氨基酸序列以及八肽羧基端延伸(前胰高血糖素原的82至89位氨基酸,其序列为Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-1le-Ala (SEQ ID NO :2),并称为“间插肽 I (intervening peptide I) ” 或 IP-1 ;因此,人胃泌酸调节素的完整序列为 Hi s-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-1le-Ala) (SEQ ID NO :3)。GLP-1的主要生物活性片段作为30个氨基酸的、对应于前胰高血糖素原之98至127位氨基酸的C末端酰胺化肽而产生。胰高血糖素通过下述过程来帮助维持血液中的葡萄糖水平结合至肝细胞上的胰高血糖素受体，通过糖原分解使肝 释放以糖原形式储存的葡萄糖。随着这些储存的耗尽，胰高血糖素刺激肝通过糖异生合成额外的葡萄糖。这些葡萄糖释放到血流中，从而防止低血糖症的发生。OXM响应于食物摄入而释放到血液中，并与膳食的卡路里含量成比例。已显示OXM在人中抑制食欲并抑制摄食(Cohen 等，Journal ofEndocrinology and Metabolism,88,4696-4701,2003 ；W0 2003/022304)。除了与GLP-1类似的那些食欲抑制作用以外，OXM —定还通过另一种机制影响体重，这是因为与成对饲养的(pair-fed)大鼠相比，用胃泌酸调节素处理的大鼠示出更低的体重增长(Bloom，Endocrinology 2004，145，2687)。用OXM处理肥胖哨齿类动物还提高了它们的葡萄糖耐量(Parlevliet等,Am J Physiol EndocrinolMetab，294，E142-7，2008)并抑制了体重增长(W0 2003/022304)。OXM活化胰高血糖素受体和GLP-1受体，其对胰高血糖素受体的效力比对GLP-1受体的效力高2倍，但比天然胰高血糖素和GLP-1对它们各自受体的效力低。人胰高血糖素也能够活化这两种受体，但相对于GLP-1受体来说对胰高血糖素受体有强偏好性。另一方面，GLP-1不能活化胰高血糖素受体。胃泌酸调节素的作用机制尚不完全清楚。特别是，不了解激素的一些肝外作用是通过GLP-1受体和胰高血糖素受体介导，还是通过一种或更多种尚未鉴定的受体介导。
已显示另一些肽结合并活化胰高血糖素受体和GLP-1受体这二者(Hjort等，Journal of Biological Chemistry，269，30121-30124，1994)以及抑制体重增长和降低摄食量(W0 2006/134340 ；W0 2007/100535 ；W02008/10101 ；W0 2008/152403 ；W02009/155257 和 WO 2009/155258)。肥胖症是日益增多的全球性健康问题，其与多种疾病相关，特别是心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症和骨关节炎。因此，已发现肥胖症降低预期寿命。根据世界卫生组织所做出的2005年预测，全世界有4亿成年人(年龄> 15岁)被划归为肥胖。在美国，目前认为肥胖症是仅次于吸烟的可预防性死亡的第二大原因。肥胖症的增多导致糖尿病的增多，约90%的患2型糖尿病的人群可划归为肥胖。全世界有2亿4千6百万人患有糖尿病，预计到2025年将会有3亿8千万人患糖尿病。许多人还有其他心血管风险因素，包括高/异常LDL及甘油三酯和低HDL。因此，有治疗肥胖症的强烈医疗需要。发明概述本发明提供了具有式R1-X-Z-R2的化合物或其可药用盐，其中R1是H、CV4烷基、乙酰基、`甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2 是 OH 或 NH2;X是具有式I的肽His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-1le-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29(I)其中X2 选自 Ser 和 Aib ；X16 选自 Glu和 Y;X17 选自 Arg和 Y;X20 选自 Lys 和 Y ;X24 选自 Glu 和 Y ;X27 选自 Leu 和 Y ;X28选自Ser和Y或者不存在；X29是Ala或者不存在；其中，X16、X17、X20、X24、X27和 X28 中的至少一个是 Y ；其中，残基Y各自独立地选自Lys、Cys和Orn ；其中，X的至少一个氨基酸残基Y的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合(i)Z1，其中Z1是直接与X的侧链缀合的亲脂部分；或者(U)Z1Z2,其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，并且Z1通过Z2与X的侧链缀合；并且Z 不存在或者是独立地选自 Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn的I至20个氨基酸单元的序列。在一个实例中，X可具有序列HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLKSA
HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLLSAHSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLLKAHSQGTFTSDYSKYLDKRRAKDFIEffLLSAHSQGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEffLLSA 或H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA。在一些实施方案中，亲脂取代基与第16、17、20、27或28位氨基酸残基相连接。例如，本发明的化合物可具有序列H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffL-K (十六烷酰基-异 Glu) -SA-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLDERRA-K (十六烷酰基-异 Glu) -DFIEWLLSA-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLL-K (十六烷酰基-异 Glu) -A-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLD-K (十六烷酰基-异 Glu) -RRAKDFIEffLLSA-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷酰基-异 Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH 或H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K (十六烷酰基-异 Glu) -RAKDFIEffLLSA-NH2本发明还提供了编码本发明化合物的核酸(其可以是DNA或RNA)、包含该核酸的表达载体以及包含该核酸或表达载体的宿主细胞。

在另一方面中，本发明提供了组合物，其包含与载体混合的如本文所限定的胰高血糖素类似物肽或者其盐或衍生物、编码该胰高血糖素类似物肽的核酸、包含该核酸的表达载体或者包含该核酸或表达载体的宿主细胞。在一些优选的实施方案中，所述组合物是可药用组合物，并且所述载体是可药用载体。胰高血糖素肽类似物可以是胰高血糖素类似物之可药用盐的形式。在又一方面中，本发明提供了用于医疗方法中的组合物。所述化合物尤其用于防止体重增长或促进体重减轻。“防止”是指当与不治疗相比时抑制或降低体重增长，但不必然意指体重增长的完全停止。所述肽可引起摄食量降低和/或能量消耗升高，使得对体重产生可观察到的作用。独立于其对体重的作用，本发明化合物可对循环胆固醇水平具有有益作用(能够降低循环LDL水平以及提高HDL/LDL比值)。因此，本发明化合物可用于直接或间接治疗由体重超重所引起的或者以其为特征的任何病症，例如治疗和/或预防肥胖症、病态肥胖症、肥胖症相关炎症、肥胖症相关的胆囊疾病、月巴胖症引起的睡眠呼吸暂停。本发明化合物还可用于预防代谢综合征、高血压、致动脉粥样化性异常脂肪血症(atherogenicdyslipidemia)、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病或中风。它们在这些病症中的作用可以是由它们对体重的作用所致或与之相关，或者可以独立于其对体重的作用。在某些实施方案中，所述化合物可用于防止体重增长或促进体重减轻而对血糖控制没有影响或者仅有很小影响。本发明中发现，某些所述化合物在公认的动物模型中对体重减轻具有显著作用而对HbAlc水平没有影响或者仅有很小的影响。如已描述的那样，本发明延伸至包含上述核酸序列(任选地与指导其表达的序列组合)的表达载体以及包含所述表达载体的宿主细胞。优选地,所述宿主细胞能够表达和分泌本发明化合物。在又一方面中，本发明提供了产生所述化合物的方法，该方法包括在适于所述化合物表达的条件下培养所述宿主细胞并纯化如此产生的化合物。本发明还提供了用于医疗方法中的本发明核酸、本发明表达载体或能够表达和分泌本发明化合物的宿主细胞。应理解的是，所述核酸、表达载体和宿主细胞可用于治疗可使用本发明化合物本身治疗的本文所述的任任何病症。因此，除非上下文中另有要求，否则涉及包含本发明化合物的治疗组合物、本发明化合物的施用或其任何治疗应用的内容应解释为涵盖本发明核酸、表达载体或宿主细胞的等价应用。


图1 :在db/db小鼠中，s. c.施用Glu-GLP-1双激动剂(dual agonist)化合物6经6周的处理时间对HbAlc之改变的作用。数据显示为平均值+SEM，η = 11/组。* ρ< O. 05，* * P < O. 01，* * * P < O. 001，相对于相同时间点的载剂。图2 :在db/db小鼠中，s. c.施用Glu-GLP-1激动剂化合物6经6周的处理时间对体重增长的作用。数据以平均值+SEM给出，η = 11/组。* * ρ<0·01，* * * ρ<0·001，相对于载剂。图3 :在高脂饲喂的C57BL/6J小鼠中，s. c.施用Glu_GLP_l激动剂化合物6对体重的作用。数据为平均值土SEM。图4 :在高脂饲喂的C57BL/6J小鼠中，s. c.施用Glu_GLP_l激动剂化合物6对OGTT期间葡萄糖曲线下面积(AUC)的作用。数据为平均值+SEM。* ρ < O. 05。图5 :在用载剂(PBS) > 10nmol/kg 的毒蜥外泌肽(exendin)_4 或 10nmol/kg 的化合物6每天两次地处理3周之前已经历了 30周的30周高脂饮食的小鼠中，3周处理对脂质的作用。CHO :总胆固醇 ；HDL :高密度胆固醇；LDL :低密度胆固醇；TRIG :甘油三酯；HDL/LDL :HDL与LDL的比值。图6 :在高脂饲喂的C57BL/6J小鼠中，化合物6和化合物7对体重增长的作用。发明详述在本说明书通篇中，采用常规的单字母和三字母代码代表天然氨基酸，并采用公认的三字母代码代表其他氨基酸，如Aib ( α -氨基异丁酸)、0rn (鸟氨酸)、Dbu (2,4 二氨基丁酸)和Dpr (2，3- 二氨基丙酸)。术语“天然胰高血糖素”是指具有以下序列的天然人胰高血糖素=H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH(SEQ ID NO 1)0本发明提供了如上所述的化合物。为了避免疑义，在本文所提供的定义中，X的序列一般仅在所示允许变化的位置处与式I有差异。可认为序列X中的氨基酸以常规的N端到C端方向从I至29位连续编号。因此，应对X中的“位置”作相应的解释，如同应对天然人胰高血糖素和其他分子中的位置作相应解释一样。本发明化合物可在肽序列X中携带一个或更多个分子内桥。每个这样的桥在X的两个氨基酸残基的侧链之间形成，所述两个氨基酸残基通常被X的线性序列中的三个氨基酸所分隔(即，在氨基酸A与氨基酸A+4之间)。更特别地，所述桥可在残基对12与16、16与20、17与21、20与24或者24与28的侧链之间形成。两个侧链可通过离子相互作用或通过共价键彼此相连接。因此，这些残基对可包含带相反电荷的侧链，从而通过离子相互作用形成盐桥。例如，一个残基可以是Glu或Asp,而另一残基可以是Lys或Arg。Lys与Glu配对以及Lys与Asp配对分别还能够反应形成内酰胺环。同样地，Tyr与Glu或者Tyr与Asp能够形成内酯环。不希望受到任何特定理论的约束，认为这种分子内桥稳定了分子的α螺旋结构并因而提高了针对GLP-1受体以及可能还针对胰高血糖素受体的效力和/或选择性。不希望受任何特定理论的约束，天然胰高血糖素的第17和18位精氨酸残基似乎提供了针对胰高血糖素受体的显著选择性。不希望受任何特定理论的约束，天然胰高血糖素的第27、28和29位残基似乎提供了肽针对胰高血糖素受体的显著选择性。在天然胰高血糖素序列这些位置中的I个、2个或所有这3个位置进行替换可提高针对GLP-1受体的效力和/或选择性，并且可能不会显著降低针对胰高血糖素受体的效力。具体的实例包括第27位的Leu、第28位的Ser和第29位的Ala。对第27位天然的Met残基进行替换(例如用Leu或Lys,尤其是用Leu)还降低氧化的潜力，从而提高化合物的化学稳定性。对第28位天然的Asn残基进行替换(例如通过Ser、Arg或Ala)还降低在酸性溶液中脱酰胺的潜力，从而提高化合物的化学稳定性。还可通过引入可能形成两亲性螺旋结构的残基来提高针对GLP-1受体的效力和/或选择性，并且可能不会显著降低针对胰高血糖素受体的效力。这可通过在第16、20、24和28位中的一个或更多个位置引入带电荷残基来实现。因此，第16和20位残基可都带电荷，第16和24位残基可都带电荷，第20和24位残基可都带电荷，第16、20和24位残基可全部带电荷，或者第16、20、24和28位残基可全部带电荷。例如，第16位残基可以是Glu或Lys0第20位残基可以是Lys。第24位残基可以是Glu。第28位残基可以是Lys。替换第20和24位天然的Gln残基一个或两个还降低在酸性溶液中脱酰胺的潜力，从而提高化合物的化学稳定性。用带电氨基酸替换第16、17、20、27和28位天然氨基酸中的一个或更多个使得能够与亲脂取代基缀合。例如，第16、17、20、27或28位残基可以是Cys、0rn或Lys。更特别地，第16、17、20、27或28位残基中的一个或更多可以是Cys。此外，第16、17、20、27和28位残基中的一个或更多个可以是Lys。如已公开的那样，本发明化合物可包含1-20个氨基酸的C末端肽序列Z，例如用以稳定胰高血糖素类似物肽的构象和/或二级结构，和/或用以使胰高血糖素类似物肽对酶水解更具抗性，例如，如W099/46283中所述。当存在时，Z代表I至20个氨基酸残基(例如，1-15个、更优选1_10个、特别地1-7个氨基酸残基(例如1、2、3、4、5、6或7个氨基酸残基，如6个氨基酸残基))的肽序列。肽序列Z中的每个氨基酸残基可独立地选自Ala、Leu、Ser> Thr、Tyr> Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu (2,4 二氨基丁酸),Dpr (2，3- 二氨基丙酸)和Orn (鸟氨酸)。优选地，所述氨基酸残基选自 Ser、Thr、Tyr、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr 和 Orn,更优选地仅选自 Glu、Lys 和 Cys。上述氨基酸可具有D或L构型，但优选具有L构型。特别优选的序列Z是4、5、6或7个连续赖氨酸残基(即Lys3、Lys4、Lys5、Lys6或Lys7)、特别是5或6个连续赖氨酸残基的序列。Z的另一些示例性序列示于WO 01/04156中 。或者，序列Z的C端残基可以是Cys残基。这可有助于化合物的修饰(例如PEG化，或者与白蛋白缀合)。在这样的实施方案中，序列Z的长度可例如仅是I个氨基酸(即Z = Cys)或者可以是2、3、4、5、6或更多个氨基酸。这样，其他氨基酸作为肽X与末端Cys残基之间的间隔物。肽序列Z与人OXM的IP-1部分的对应序列(其具有序列Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-1le-Ala)具有不高于 25%的序列同一性。给定肽或多肽序列相对于另一多肽序列(例如，IP-1)的“氨基酸序列同一性百分比(％)”计算为当将两者彼此比对时(必要时可引入空位以进行最佳比对)，给定肽序列中与另一多肽对应序列中相应氨基酸残基一致的氨基酸残基的百分比。同一性％的值可通过使用 WU-BLAST-2 来确定(Altschul 等，Methods in Enzymology, 266 :460-480 (1996))。WU-BLAST-2采用若干检索参数，其中大部分设置为缺省值。可调整参数设置为如下值重叠跨度(overlap span) = 1，重叠分数(overlap fraction) = 0. 125,字阈值(wordthreshold) (T) =11。氨基酸序列同一性％的值通过将由WU-BLAST-2确定的匹配的一致残基数除以参照序列的残基总数(忽略由WU-BLAST-2引入参照序列以使比对值最大化的空位)再乘以100而确定。因此，当将Z与IP-1的8个氨基酸进行最佳比对时，其具有不超过2个与IP-1的
对应氨基酸一致的氨基酸。 在一个特定实施方案中，本发明提供了其中不存在Z的化合物。本发明化合物中的一个或更多个氨基酸侧链可与亲脂取代基缀合。所述亲脂取代基可共价键合至氨基酸侧链中的原子，或者作为替代地可通过间隔物缀合至氨基酸侧链。所述亲脂取代基可缀合至氨基酸的侧链，所述氨基酸是肽X的一部分和/或肽Z的一部分。不希望受任何特定理论的约束，认为亲脂取代基结合血流中的白蛋白，从而保护本发明化合物免受酶降解，从而提高化合物的半衰期。所述间隔物(当存在时)用于在所述化合物与所述亲脂取代基之间提供间隔。亲脂取代基可通过酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺与氨基酸侧链或间隔物相连接。因此，应理解，亲脂取代基优选地包括形成酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺之一部分的酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子。优选地，亲脂取代基中的酰基构成与氨基酸侧链或间隔物形成的酰胺或酯的一部分。亲脂取代基可包含具有4至30个C原子的烃链。优选地，它具有至少8或12个C原子，优选地它具有24个或更少的C原子，或者20个或更少的C原子。所述烃链可以是直链的或支链的，并且可以是饱和的或不饱和的。应理解，烃链优选地被这样的部分所取代所述部分形成与氨基酸侧链或间隔物的连接的一部分，例如酰基、磺酰基、N原子、O原子或S原子。最优选地，所述烃链被酰基取代，因此，所述烃链可以是烷酰基(例如棕榈酰基、己酰基、月桂酰基、肉豆蘧酰基或硬酯酰基)的一部分。因此，所述亲脂取代基可具有下式
权利要求
1.具有下式的化合物，或者其可药用盐R1-X-Z-R2其中R1是H、C1^4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2 是 OH 或 NH2 ；X是具有式I的肽His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-1le-Glu-Trp-Leu-X27-X28-X29(I)其中X2选自Ser和Aib ；X16选自Glu和Y ；X17选自Arg和Y ；X20选自Lys和Y ;X27选自Leu和Y ;X28选自Ser和Y或者不存在；X29是Ala或者不存在；其中，X16、X17、X20、X27和X28中的至少一个是Y ;其中，残基Y各自独立地选自Lys、Cys和Orn ；其中，X的至少一个氨基酸残基Y的侧链与具有下式的亲脂取代基缀合(i)Z1，其中Z1是直接与所述Y的侧链缀合的亲脂部分；或者(ii)Z1Z2,其中Z1是亲脂部分，Z2是间隔物，并且Z1通过Z2与所述Y的侧链缀合；并且 Z 不存在或者是独立地选自 Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn的I至20个氨基酸单元的序列。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有序列HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLKSAHSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLLSAHSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLLKAHSQGTFTSDYSKYLDKRRAKDFIEffLLSAHSQGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEffLLSA 或H-Aib-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEffLLSA
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述亲脂取代基与第16、17、20、27或28位氨基酸残基相连接。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1是H。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是NH2。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其具有序列H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffL-K (十六烷酰基-异 Glu) -SA-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLDERRA-K (十六烷酰基-异 Glu) DFIEWLLSA-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLL-K (十六烷酰基-异 Glu) -A-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLD-K (十六烷酰基-异 Glu) -RRAKDFIEffLLSA-NH2H-HSQGTFTSDYSKYLDE-K (十六烷酰基-异 Glu) -RAKDFIEffLLSA-NH2 或H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K (十六烷酰基-异 Glu) -RAKD FIEWLLSA-NH2。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物中的一个或更多个氨基酸侧链与聚合物部分缀合。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中肽X中的一个或更多个氨基酸侧链与聚合物部分缀合。
9.组合物，其包含与载体混合的根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或者其盐或衍生物。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述组合物是可药用组合物，并且所述载体是可药用载体。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其用于医疗方法中。
12.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其用于以下方法中在有此需要的个体中防止体重增长或促进体重减轻。
13.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其用于以下方法中在有此需要的个体中降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比值。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物在以下方法中的用途治疗由体重超重所引起的或者以其为特征的病症。
15.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物在以下方法中的用途在有此需要的个体中治疗和/或预防肥胖症、病态肥胖症、手术前病态肥胖症、肥胖症相关炎症、肥胖症相关胆囊疾病、肥胖症诱导的睡眠呼吸暂停、高血压、致动脉粥样硬化性异常脂肪血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、中风或微血管疾病。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的化合物、用途或方法，其中所述化合物作为联合治疗的一部分与用于治疗肥胖症、异常脂肪血症或高血压的药剂一起施用。
17.根据权利要求16所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治疗肥胖症的药剂是胰高血糖素样肽受体I激动剂、肽YY受体激动剂或其类似物、大麻素受体I拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂或黑色素浓集激素受体I拮抗剂。
18.根据权利要求16所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治疗高血压的药剂是血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、β -阻断剂或钙通道阻断剂。
19.根据权利要求16所述的化合物、用途或方法，其中所述用于治疗异常脂肪血症的药剂是他汀类、贝特类、烟酸类和/或胆固醇吸收抑制剂。
全文摘要
本发明提供了用于促进体重减轻或防止体重增长而不影响血糖控制的材料和方法。特别地，本发明提供了在这些方法中有效的新的胰高血糖素类似物肽。所述肽可以通过具有与人胰高血糖素相比提高的针对GLP-1受体的选择性来介导其作用。
文档编号C07K14/605GK103038250SQ201180030515
公开日2013年4月10日 申请日期2011年6月23日 优先权日2010年6月23日
发明者埃迪·迈尔, 迪特·里贝尔, 延斯·罗森格伦·道高, 马里耶·斯科夫高 申请人:西兰制药公司