专利名称：Talnetant中间体及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于有机药物合成领域，具体涉及一类(S)-3-取代氧基-2-苯基-N- (I-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺及其制备方法和制备(S) -3-羟基-2-苯基-N- (I-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的应用。
背景技术：
Talnetant的化学名为(S)_3_羟基_2_苯基-N_(l-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺，结构式有下列(I)所示。Talnetant是葛兰素史克公司开发的一种具口服活性的选择性NK-3拮抗剂，用于治疗中枢神经系统变性、呼吸系统疾病和肠道易激综合症。
权利要求
1.一种式I所示所化合物，
2.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于所述R1或R2分别独立地选自氢、氟、氯、CV5烷基、C1^5氟代烷基或Q_5氯代烷基，η为1、2或3。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所述R1或R2分别独立地选自氢、氟、氯、甲基、乙基或三氟甲基，η为I。
4.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于选自 (S)-3-(苄氧基)-2-苯基-N-(苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺， (S)-3-(烯丙氧基)-2-苯基-N-(苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺。
5.一种权利要求I所述化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤 (a)、化合物IV与靛红反应得到化合物V，
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于在步骤(a)中，化合物IV与靛红在无水溶剂中及碱的存在下反应制备化合物V。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于在步骤(a)中，所述无水溶剂为C1-C4的低级醇，所述碱为氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、氨基钠或氢化钠，反应温度为-10 90°C。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于在步骤(a)中，所述无水溶剂为无水甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇，所述碱为氢氧化钾或乙醇钠，反应温度为10 60°C。
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于在步骤(b)中，化合物V与酰化剂在无水溶剂中进行酰化反应得到化合物VI;所述无水溶剂为二氯甲烷、乙腈或甲苯，所述酰化剂为氯化亚砜、草酰氯或三氯氧磷，酰化反应温度为-10 100°C。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于在步骤(b)中，所述无水溶剂为二氯甲烷或甲苯，所述酰化剂为氯化亚砜或草酰氯，酰化反应温度为10 80°C。
11.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于在步骤(c)中，化合物VI与(S)-I-苯丙胺在无水溶剂中及碱的存在下反应得式I化合物；其中所述无水溶剂为二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，所述碱为吡啶、哌啶或三乙胺，反应温度为-10 50°C。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于在步骤(c)中，所述碱为三乙胺，反应温度为10 40°C。
13.一种制备(S)-3-羟基-2-苯基-N-(I-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺的方法，其特征在于式I化合物在无水溶剂中以及催化剂存在下发生氢化反应，制备(S) -3-羟基-2-苯基-N-(I-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺，
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于所述无水溶剂为甲醇、乙腈或四氢呋喃，所述催化剂为Pd-C催化剂，反应温度为-10 50°C，氢化反应的氢解试剂为甲酸与甲酸铵混合物或者氢气。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于所述无水溶剂为甲醇或乙腈，所述催化剂为浓度为5 10%的Pd-C催化剂，反应温度为10 40°C。
全文摘要
本发明公开了一种(S)-3-羟基-2-苯基-N-(1-苯基丙基)喹啉-4-甲酰胺中间体及其制备方法和应用，其具有式I结构。本发明提供的用于制备Talnetant的中间体式I化合物，通过一步氢化即可得到Talnetant。式I的制备具有生产操作简单，原料易得，劳动防护要求低，收率较高，副产物少，更适用于工业化大生产。
文档编号C07D215/52GK102924375SQ20121020975
公开日2013年2月13日 申请日期2012年6月21日 优先权日2012年6月21日
发明者陈寅, 张桂森, 马彦琴, 杨相平, 彭卫娟 申请人:江苏恩华药业股份有限公司