专利名称：一种福沙匹坦二甲葡胺的精制方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，更具体而言涉及福沙匹坦二甲葡胺的精制方法。
背景技术：
福沙匹坦，又名福沙吡坦，是阿瑞吡坦的前体药物，注射后在体内迅速转化成阿瑞吡坦，2008年福沙匹坦二甲葡胺获得FDA上市许可。福沙匹坦与阿瑞吡坦属人P物质/神经激肽I(NK-I)选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用。福沙匹坦二甲葡胺在临床上作为一种肿瘤治疗的辅助用药，用于预防化疗引起的急性 和延迟性恶心、呕吐。目前的公开文献中，福沙匹坦二甲葡胺的合成方法有两种一种是将阿瑞匹坦磷酸二苄酯氢化，再与N-甲基-D-葡糖胺成盐制备福沙匹坦二甲葡胺；另一种方法是使用阿瑞匹坦磷酸单苄酯氢化，再与N-甲基-D-葡糖胺成盐制备福沙匹坦二甲葡胺。反应式如下进一步地，所使用的精制福沙匹坦二甲葡胺方法是将福沙匹坦二甲葡胺的甲醇溶液滴加到反溶剂中，析出得到福沙匹坦二甲葡胺的固体。所用的反溶剂有醇类，如异丙醇；酮类溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基酮；乙腈与醇类混合溶剂,如乙醇和乙腈的混合溶剂。
公开日为2011年4月21日的W02011045817专利申请中，阿瑞匹坦磷酸二苄酯经过氢化脱苄后，将钯碳滤除，所得的滤液与N-甲基-D-葡糖胺成盐，浓缩得到油状物，然后用甲醇溶解，滴加到异丙醇中，析出的固体在氮气保护下过滤，滤饼用异丙醇洗涤，得到福沙匹坦二甲葡胺。
公开日为2010年2月18日的W02010018595专利申请中，使用阿瑞匹坦磷酸二苄酯经过氢化后，所得到的福沙匹坦二甲葡胺溶于甲醇中，滴加到反溶剂中析晶得到福沙匹坦二甲葡胺精制品，所用的反溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基丽。
公开日为2006年6月8日的W02006060110专利申请中，将阿瑞匹坦磷酸单苄酯在N-甲基-D-葡糖胺存在下氢化，所得到的福沙匹坦二甲葡胺的甲醇溶液经过三丁基膦除钯后，将该甲醇溶液滴加到乙醇和乙腈的混合溶剂中，析晶过滤得到福沙匹坦二甲葡胺。以上现有技术中均需要使用一些醇类或酮类的溶剂作为反溶剂，真空干燥过程中，醇类或酮类溶剂的残留难以干燥至符合药品法规的残留限度要求。。为了满足法规的药品溶剂残留限度的要求，需要较长的干燥时间和较高的干燥温度，而在较长的干燥时间中，福沙匹坦二甲葡胺容易降解。因此，对福沙匹坦二甲葡胺的制备做进一步的研究和探索，找到一种后处理简单、易行，且产品中溶剂残留低、降解产物少，适合工业化生产的方法，成为目前福沙匹坦二甲葡胺制备中亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的福沙匹坦二甲葡胺的精制方法，该方法避免了使用醇类和酮类溶剂作为反溶剂，仅使用乙腈作为反溶剂。所得的成品福沙匹坦二甲葡胺中溶剂残留容易干燥至符合法规要求，对设备的真空度要求低，降低了生产成本。由于易于干燥，干燥的时间短，福·坦二甲葡胺的降解少，产品纯度也更高。本发明中所用的福沙匹坦二甲葡胺粗品可以按照W02006060110中公开的方法制备，也可以使用现有技术中其他的方法制备。本发明提供了一种福沙匹坦二甲葡胺的精制方法，即以甲醇为溶剂，以乙腈为反溶剂将福沙匹坦二葡甲胺从溶液中析出的方法。
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所述精制方法的一种优选实施方式包括以下步骤
将福沙匹坦二甲葡胺的粗品溶解于甲醇中，并将溶解液滴加入乙腈中，析出固体，过滤、将固体真空干燥后得到福沙匹坦二甲葡胺精制品。上述过程中，甲醇的用量为每摩尔福沙匹坦二甲葡胺粗品溶解于I. 5^3L甲醇，优选2L甲醇。乙腈与甲醇的体积比为3 10 :1，更为优选是乙腈与甲醇的体积比为51 :1。优选地，所述真空干燥的温度为2(T40°C。优选地，所述真空干燥的时间为f 15小时，优选为6 15小时。在另一种优选的实施方式中，在固体过滤与真空干燥步骤之间还包括加入有机溶剂打浆洗涤的步骤。所用的有机溶剂独立且任意地选自甲基叔丁基醚、乙醚、二氯甲烷、丙酮中的一种或几种，优选为乙醚、二氯甲烷或其混合溶液。使用上述有机溶剂打浆，可以降低湿品中乙腈的溶剂残留，进一步缩短干燥所需要的时间。打浆的方法可以使用混合溶剂打浆，也可以依次使用单一的溶剂打浆。本发明提供的福沙匹坦二甲葡胺精制方法，避免了醇类或者酮类试剂的使用，可以在较短的时间内干燥至合格，溶剂残留低，减少了福沙匹坦二甲葡胺的降解，成品中阿瑞匹坦的残留低于现有技术获得的产品，适合工业化生产。
具体实施例方式下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是本发明的实施例中的方法仅仅用于进一步说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。在本发明中除非有特殊声明，所用试剂、仪器、设备均为市售商品。
实施例I
将福沙匹坦二甲葡胺粗品50g，溶于IOOml甲醇，搅拌下，将甲醇溶液滴加到498ml乙腈中，析出固体，滴加完毕搅拌30min以后，在氮气保护下过滤，滤饼在20°C真空干燥14小时，得到福沙匹坦二甲匍胺成品43. 6g,收率87. 20%ο
实施例2
将福沙匹坦二甲葡胺粗品42. 5g，溶于85ml甲醇，搅拌下，将甲醇溶液滴加到423ml乙腈中，析出固体，滴加完毕搅拌30min以后，在氮气保护下过滤，滤饼在35°C真空干燥10小时，得到福沙匹坦二甲葡胺成品36. 3g，收率85. 30%。
实施例3
将福沙匹坦二甲葡胺粗品87. 6g，溶于218ml甲醇，搅拌下，将甲醇溶液滴加到654ml乙 腈中，析出固体，滴加完毕搅拌30min以后，在氮气保护下过滤，滤饼在38°C真空干燥8小时，得到福沙匹坦二甲匍胺成品73. 8g,收率84. 20%ο
实施例4
将福沙匹坦二甲葡胺粗品35. Sg，溶于107ml甲醇，搅拌下，将甲醇溶液滴加到749ml乙腈中，析出固体，滴加完毕搅拌30min以后，在氮气保护下过滤，滤饼在40°C真空干燥7小时，得到福沙匹坦二甲葡胺成品29. 9g，收率83. 50%。
实施例5
将福沙匹坦二甲葡胺粗品45. Sg，溶于91ml甲醇，搅拌下，将甲醇溶液滴加到730ml乙腈中，析出固体，滴加完毕搅拌30min以后，在氮气保护下过滤，滤饼用IOOml乙醚洗涤，随后滤饼在38°C真空干燥10小时，得到福沙匹坦二甲葡胺成品35. Sg,收率78. 20%。
实施例6
将福沙匹坦二甲葡胺粗品45. 9g，溶于91ml甲醇，搅拌下，将甲醇溶液滴加到457ml乙腈中，析出固体，滴加完毕搅拌30min以后，在氮气保护下过滤，滤饼用IOOml丙酮打浆洗涤，随后滤饼在35°C真空干燥7小时，得到福沙匹坦二甲葡胺成品37. 9g，收率82. 60%。
实施例7
将福沙匹坦二甲葡胺粗品75. 2g，溶于150ml甲醇，搅拌下，将甲醇溶液滴加到749ml乙腈中，析出固体，滴加完毕搅拌30min以后，在氮气保护下过滤，滤饼用IOOml甲基叔丁基醚洗涤，随后滤饼在35°C真空干燥6小时，得到福沙匹坦二甲葡胺成品59. Sg,收率79. 50%。
实施例8
将福沙匹坦二甲葡胺粗品76. 3g，溶于114ml甲醇，搅拌下，将甲醇溶液滴加到684ml乙腈中，析出固体，滴加完毕搅拌30min以后，在氮气保护下过滤，滤饼用50ml 二氯甲烷打浆洗涤，随后滤饼在25°C真空干燥8小时，得到福沙匹坦二甲葡胺成品57. Ig,收率74. 80%。
实施例9将福沙匹坦ニ甲葡胺粗品58. 2g，溶于116ml甲醇，搅拌下，将甲醇溶液滴加到812ml乙腈中，析出固体，滴加完毕搅拌30min以后，在氮气保护下过滤，滤饼用IOOmlこ醚洗涤，随后滤饼在36°C真空干燥7小时，得到福沙匹坦ニ甲葡胺成品53. 7g，收率92. 30%。
实施例10
将福沙匹坦ニ甲葡胺粗品63. 5g，溶于126ml甲醇，搅拌下，将甲醇溶液滴加到443ml乙腈中，析出固体，滴加完毕搅拌30min以后，在氮气保护下过滤，滤饼用80ml异丙醚打浆洗涤，随后滤饼在24°C真空干燥15小时，得到福沙匹坦ニ甲葡胺成品56. Sg,收率89. 50%。
实施例11
将福沙匹坦ニ甲葡胺粗品64. 9g，溶于129ml甲醇，搅拌下，将甲醇溶液滴加到776mlZJ青中，析出固体，滴加完毕搅拌30min以后，在氮气保护下过滤，滤饼用50ml异丙醚和50mlこ醚的混合溶剂洗涤，随后滤饼在26°C真空干燥12小时，得到福沙匹坦ニ甲葡胺成品56. 9g,收率 87. 60%o
实施例12
将福沙匹坦ニ甲葡胺粗品45. Sg，溶于91ml甲醇，搅拌下，将甲醇溶液滴加到639ml乙腈中，析出固体，滴加完毕搅拌30min以后,在氮气保护下过滤,滤饼用30ml丙酮和50mlこ醚的混合溶剂打浆洗涤，随后滤饼在22°C真空干燥15小时，得到福沙匹坦ニ甲葡胺成品39. 8g,收率 86. 90%o
实施例13
将福沙匹坦ニ甲葡胺粗品32. 6g，溶于65ml甲醇，搅拌下，将甲醇溶液滴加到325ml乙腈中，析出固体，滴加完毕搅拌30min以后,在氮气保护下过滤,滤饼用IOml丙酮和20mlニ氯甲烷的混合溶剂洗涤，随后滤饼在28°C真空干燥12小时，得到福沙匹坦ニ甲葡胺成品27. 5g,收率 84. 50%o
实施例14
将福沙匹坦ニ甲葡胺粗品36. 5g，溶于109ml甲醇，搅拌下，将甲醇溶液滴加到873ml乙腈中，析出固体，滴加完毕搅拌30min以后，在氮气保护下过滤，滤饼依次用20ml丙酮、30mlニ氯甲烷和50mlこ醚打浆洗涤，随后滤饼在30°C真空干燥10小时，得到福沙匹坦ニ甲葡胺成品 32. 0g，收率 87. 60%。
实施例15
将福沙匹坦ニ甲葡胺粗品54. 9g，溶于98ml甲醇，搅拌下，将甲醇溶液滴加到980ml乙腈中，析出固体，滴加完毕搅拌30min以后，在氮气保护下过滤，滤饼用IOOmlこ醚洗涤，随后滤饼在37°C真空干燥6小时，得到福沙匹坦ニ甲胺成品48. 6g，收率88. 50%。
对比例按照专利申请W02006060110实施例5的方法，使用乙醇和乙腈的混合溶剂作为析晶的反溶剂。制备福沙匹坦二甲葡胺，产品在35°C真空干燥18小时。
试验例产品检测
I、有关物质检测方法使用C18色谱柱，检测波长220nm，流动相为乙腈0. 025mol/L磷酸二氢钾=70:30，流速11111/1^11，柱温251。面积归一化法计算有关物质含量。阿瑞匹坦使用杂质外标法测定成品中的阿瑞匹坦的含量。2、产品含量检测方法使用有关物质检测时的液相色谱条件，使用福沙匹坦二甲葡胺标准品，按照外标法测定福沙匹坦二甲葡胺的含量。福沙匹坦二甲葡胺标准品的制备方法将本方法获得的福沙匹坦二甲葡胺精制品，再次溶于甲醇，将甲醇溶液滴加入乙腈中，析出的固体，经过滤、干燥，得到福沙匹坦二甲葡胺标准品。甲醇、乙腈的使用量按照本发明中公开用量进行。
3、溶剂残留检测方法
按照中国药典2010版二部附录VIIIP第三法，使用(6%)氰丙基苯基-(94%) 二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱为色谱柱，程序升温，初始温度为40°C，维持11分钟，然后以每分钟50°C的升温速率升温至220°C，维持10分钟；进样口温度180°C ;检测器温度200°C ；进样量I μ 1，以乙酸乙酯为内标，按照峰面积计算各溶剂残留量。各个实施例与对比例的检测结果见下表
权利要求
1.一种福沙匹坦ニ甲葡胺的精制方法，其特征在于所述精制方法是以甲醇为溶剤，以こ腈为反溶剂将福沙匹坦ニ葡甲胺从溶液中析出的方法。
2.根据权利要求I所述的精制方法，其特征在于包括以下步骤将福沙匹坦ニ甲葡胺的粗品溶解于甲醇中，并将溶解液滴加入こ腈中，析出固体，过滤、将固体真空干燥得到福沙匹坦ニ甲葡胺精制品。
3.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在干，每摩尔福沙匹坦ニ甲葡胺粗品溶解于I. 5^3L甲醇。
4.根据权利要求3所述的精制方法，其特征在于，所述こ腈与甲醇的体积比为Γ10:1。
5.根据权利要求4所述的精制方法，其特征在于，所述こ腈与甲醇的体积比为51:1。
6.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于，所述真空干燥的温度为2(T40°C。
7.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于，所述真空干燥的时间为f15小吋。
8.根据权利要求7所述的精制方法，其特征在于，所述真空干燥的时间为6 15小吋。
9.根据权利要求2所述的精制方法，其特征在于，在固体过滤与真空干燥步骤之间还包括加入有机溶剂打浆洗涤的步骤。
10.根据权利要求9所述的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂独立且任意地选自甲基叔丁基醚、こ醚、ニ氯甲烷、丙酮中的ー种或几种。
全文摘要
本发明属于医药领域，涉及福沙匹坦二甲葡胺的精制方法。在精制过程中，本发明使用单一的乙腈作为反溶剂对产品进行析晶处理，取代了现有技术中所用的混合溶剂。所得到的福沙匹坦二甲葡胺原料药的纯度高，溶剂残留低，特别是对干燥过程的温度和真空度要求低，适合工业化生产。
文档编号C07C215/10GK102850399SQ20121036830
公开日2013年1月2日 申请日期2012年9月28日 优先权日2012年9月28日
发明者赵俊, 伏世建, 刘同根 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司