专利名称：尼替西农的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物的制备方法，属于药物化学领域，特别是涉及一种尼替西农的制备方法。
背景技术：
尼替西农由瑞典Swedish Orphan公司研制开发,于2002年4月首次在美国上市。 本品主要适用于罕见儿科I型遗传性酪氨酸血症(HT- I )的治疗，作为酪氨酸和苯丙氨酸饮食限制的辅助用药。
目前，国内外也有关于尼替西农合成方面的文献报道，但公开的文献仅简单介绍了尼替西农的制备方法，并无详细说明。公开的尼替西农的合成方法大致情况如下首先2-硝基-4-三氟甲基苯胺在酸性条件下生产2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈，然后在硫酸的作用下生成2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，再在酸性环境中与甲醇生成2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯，最后与1，3-环己二酮反应生产尼替西农。其反应方程式为
权利要求
1.一种尼替西农的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤 a、2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯的制备 以2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和氯化亚砜为原料，2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和氯化亚砜二者之间加入量的摩尔比为1:2 3，按照二者之间的配比比例称取两种原料，将称取的原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和氯化亚砜加入反应器中，加热至70 79°C进行回流反应3h，反应结束后蒸除过量的氯化亚砜，然后在真空度为O. 095mPa的条件下收取158°C的馏分，所收取的馏分为2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯； b、尼替西农粗品的制备 以步骤a制备的2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯、1，3-环己二酮、溶剂乙酸乙酯和缚酸剂无水碳酸钠为原料，所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和1，3-环己二酮二者之间的摩尔比为1:1. O I. 5，2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和无水碳酸钠二者之间的摩尔比为1:0. 5 I. 0，2_硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和乙酸乙酯二者之间的总比例为Ig :5. O 12.0ml，按照各原料之间配比比例配制各种原料，首先将配制好的原料1，3-环己二酮、乙酸乙酯总量的60 80%和无水碳酸钠加入反应容器中，降温至0°C，在此条件下滴加2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和剩余的乙酸乙酯二者的混合液，2h滴加完毕混合液，然后升温至25 30°C条件下反应2. 5h，反应后加入水进行分层，水的加入量为乙酸乙酯加入量的O.25 O. 3倍，分层后取有机相，采用与有机相等体积的质量百分浓度为5%的碳酸钠溶液萃取洗涤有机相，接着将萃取洗涤后的有机相采用无水硫酸钠进行干燥，干燥后进行过滤；取其滤液，降温至0°c，然后加入三乙胺和三氯化铝，所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和三乙胺二者之间的摩尔比为1:1. 5 I. 7，2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯和三氯化铝二者之间的摩尔比为1:0. 05 O. 07，然后升温至25°C反应12h，得到反应液； 在反应液中加入浓度为2mol/L的盐酸HCl搅拌30min，所述盐酸与三乙胺二者之间的摩尔比为I: I. 2 I. 5,静置分层,然后取有机相,对有机相进行水洗2 3次,水洗后的有机相中加入活性炭回流脱色30min，所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯与活性炭二者之间加入的质量比为1:0. 01 O. 02，脱色后进行过滤，所得滤液在80°C条件下蒸出乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯后的液体自然冷却至室温，过滤，所得滤饼为尼替西农粗品； C、尼替西农粗品的精制提纯将步骤b得到的滤饼即尼替西农粗品加入容器中，并加入乙酸乙酯进行重结晶，所述滤饼与乙酸乙酯二者之间的比例为lg:3 5ml，加热至70 78°C回流后冷却重结晶，重结晶后进行过滤，所得滤饼采用0°C乙酸乙酯进行洗涤，洗涤后进行干燥，干燥后得到产品尼替西农。
2.根据权利要求I所述的尼替西农的制备方法，其特征在于步骤a中所述2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和氯化亚砜二者之间加入量的摩尔比为1:2。
3.根据权利要求I所述的尼替西农的制备方法，其特征在于步骤c中所述洗涤后进行干燥，其干燥首先在50°C条件下干燥lh，然后升温至80°C条件下干燥12h。
4.根据权利要求I所述的尼替西农的制备方法，其特征在于步骤c中所述产品尼替西农的浓度为彡99. 9%。
全文摘要
本发明公开了一种尼替西农的制备方法。首先以2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸和氯化亚砜为原料制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯；然后以2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰氯、1，3-环己二酮、酸乙酯和无水碳酸钠为原料进行反应，反应后依次进行分层、萃取洗涤、干燥、过滤，得到的滤液加入三乙胺和三氯化铝进行反应，所得反应液中加入盐酸，然后依次进行静置分层、水洗、脱色、过滤，得到尼替西农粗品；最后将粗品利用乙酸乙酯进行重结晶精制，得到产品尼替西农。本发明采用乙酸乙酯作为溶剂、三氯化铝为催化剂、无水碳酸钠作为缚酸剂，使其制备的产品尼替西农毒性大大降低，副作用显著减少，并且产品纯度较高，其纯度达到99.5%以上。
文档编号C07C201/12GK102976948SQ20121049208
公开日2013年3月20日 申请日期2012年11月28日 优先权日2012年11月28日
发明者李沁沁, 张宝国, 王斐, 朱赞梅, 刘向前, 张宏波 申请人:郑州大明药物科技有限公司