氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)的制备方法，是将式(III)化合物与(R)-1-苯乙胺发生还原胺化反应得到式(II)化合物，然后将式(II)化合物脱除手性辅基并在氨基上上甲基，得到氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)，其中，R为氨基保护基或氢，氨基保护基特别是通过水解或氢化可脱除的C1-4烷氧羰基、苄氧羰基或苄基。本发明的氮保护的(3R,4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)的不对称合成方法工艺合理，路线简洁，利用手性诱导一步还原胺化构建了两个手性中心，以较高的ee值得到了所要的产品，而且原料便宜，无废弃异构体排放，适合于大规模工业化生产。
【专利说明】氮保护的(3R, 4R) -3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药中间体制备【技术领域】，特别涉及类风湿关节炎治疗药物Xeljanz (tofacitinib,托法替尼)的手性中间体制备【技术领域】，具体是指一种氮保护的(3R, 4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法。
【背景技术】
[0002]Xeljanz (tofacitinib, CP-690550)是辉瑞公司开发的一种JAK抑制剂,用于对氨甲喋呤(MTX)治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)的成人患者，于2012年11月首先在美国批准上市。氮保护的(3R，4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)是合成CP-690550的关键中间体。
[0003]
【权利要求】
1.一种氮保护的(3R，4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)的不对称合成方法，其特征在于，该方法包含通过以下不对称合成步骤，得到具有式(I)手性结构的式(II)化合物: (1)将3-哌啶酮(III)与手性胺(R)-1-苯乙胺发生脱水反应； (2)再还原所述的脱水产物得到具有式(I)手性结构的式(II)化合物；
2.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，所述还原方法为催化氢化。
3.根据权利要求2所述的不对称合成方法，其特征在于，所述催化氢化的催化剂为雷尼镍。
4.根据权利要求2所述的不对称合成方法，其特征在于，所述催化氢化的催化剂为钯催化剂。
5.根据权利要求4所述的不对称合成方法，其特征在于，所述钯催化剂为钯碳。
6.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，所述脱水反应采用溶剂回流分水的方法，所述溶剂选自能够与水形成共沸的甲苯、苯、正己烧。
7.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特征在于，所述的氮保护的(3R，4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶⑴通过式(II)化合物N-甲基化反应生成式(IV)化合物后再脱除手性辅基制备得到，
8.根据权利要求1所述的不对称合成方法，其特怔在于，所述的氮保护的(3R，4R)-3-甲氨基-4-甲基哌啶(I)通过式(II)化合物脱除手性辅基生成式(V)后再进行N-甲基化反应制备得到，
9.一种化合物以及其盐,其特征在于,所述化合物的结构式如式(II)所示:
10.一种制备式(III)所示的3-哌啶酮的方法，其特征在于，所述的式(III)所示的3-哌啶酮通过式(VI)化合物脱除羧基酯-COOR’制备，
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述式(VI)化合物通过式(VII)化合物与碘甲烷在碱催化下进行制备，
【文档编号】C07D211/74GK103896826SQ201210575903
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月26日 优先权日:2012年12月26日
【发明者】祁彦涛, 王博 申请人:上海朴颐化学科技有限公司