在治疗过度增殖性疾病中用作bub1激酶抑制剂的取代的苄基吲唑的制作方法
【专利摘要】式(I)的化合物，其为Bub1激酶的抑制剂，它们的制备方法以及它们作为药物的用途。
【专利说明】在治疗过度增殖性疾病中用作BUB1激酶抑制剂的取代的
苄基吲唑
【技术领域】
[0001] 本发明涉及取代的苄基吲唑化合物、它们的制备方法及用途。
【背景技术】
[0002]癌细胞的一个最基本的特征是它们保持长期增殖的能力，而在正常组织中，进入和发展通过细胞分裂周期受到严格控制，以便确保细胞数量的动态平衡和维持正常组织功能。丧失增殖控制作为癌症的6个标志之一受到重视[Hanahan D and WeinbergRA, CelllOO, 57, 2000 ；Hanahan D and Weinberg RA, Celll44, 646，2011]。
[0003]真核细胞分裂周期(或细胞周期)通过协调和调控顺序的事件来确保基因组的复制及其分配至子细胞。细胞周期分为4个连续的阶段:
[0004]1.Gl期代表DNA复制之前的时间，其中细胞生长并对外界刺激敏感。
[0005]2.在S期中，细胞复制其DNA，并且
[0006]3.在G2期中，准备进入有丝分裂。
[0007]4.在有丝分裂(M期)中，通过构建自微管的纺锤体装置支持，复制的染色体分离，并且细胞分裂为两个子细胞。
[0008]为了确保染色体精确分配至子细胞所需的非常高的保真度，通过细胞周期受到严格调控和控制。通过周期所必需的酶必须在正确的时间激活，并且还一通过相应阶段就再次关闭。如果检测到DNA损伤，或者DNA复制或纺锤体装置的产生尚未完成，则相应的控制点(“检验点”)终止或延迟发展通过细胞周期。有丝分裂检验点(也称作纺锤体检验点或纺锤体组装检验点)控制纺锤体装置的微管准确粘附至复制的染色体的着丝粒(微管的粘附位点)。只要未粘附的着丝粒存在，则有丝分裂检验点活化并产生等待信号，为分裂细胞提供时间以确保每个着丝粒粘附至纺锤体极，并且纠正粘附错误。因此有丝分裂检验点防止具有未粘附或错误粘附的染色体的有丝分裂细胞完成细胞分裂[Suijkerbuijk SJ andKops GJj Biochem.Biophys.Actal786, 24, 2008 ；Musacchio A and Salmon EDj Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.8, 379, 2007] 0 一旦所有的着丝粒以正确的两极(双定向)形式与有丝分裂纺锤体极附着，则满足检验点，并且该细胞进入后期，继续进行有丝分裂。
[0009]有丝分裂检验点由多种必需蛋白的复杂网络建立，包括MAD (有丝分裂阻滞缺陷的，MAD1-3)和Bub(不受苯并咪唑抑制而出芽，Bubl-3)家族的成员、Mpsl激酶、cdc20以及其他组分[在Bolanos-Garcia VM and Blundell TL, Trends Biochem.Sc1.36，141，2010 中综述]，这些中的许多在增殖细胞(例如癌细胞)和组织中过度表达[Yuan B et al.，Clin.Cancer Res.12，405，2006]。未得到满足的有丝分裂检验点的主要功能是保持后期促进复合物/细胞周期体(APC/C)处于失活状态。检验点一得到满足，APC/C泛素-连接酶就靶向细胞周期蛋白B和紧固蛋白以蛋白降解，导致配对的染色体分离并退出有丝分裂。
[0010]在用微管不稳定药物处理酵母酿酒酵母(S.cerevisiae)的细胞时，Ser/Thr激酶Bubl的失活突变防止发展通过有丝分裂的延迟，这导致鉴定Bubl为有丝分裂检验点蛋白[Roberts BT et al.，Mol.Cell Biol.，14，8282，1994]。许多最近的出版物提供了 Bubl在有丝分裂期间扮演多种角色的证据，这已由Elowe综述[Elowe S，Mol.Cell.Biol.31，3085，2011。具体地，Bubl是结合至复制的染色体的着丝粒的第一有丝分裂检验点蛋白之一，并且可能作为支架蛋白以构成有丝分裂检验点复合物。此外，通过组蛋白H2A的磷酸化，Bubl将蛋白shugoshin定位至染色体的着丝粒区以防止配对的染色体过早分离[Kawashima et al.Science327, 172, 2010]。此外，与 Thr_3 憐酸化的组蛋白 H3 一起，shugoshin蛋白的功能为包括蛋白存活蛋白、borealin、INCENP和Aurora B在内的染色体乘客复合体的结合位点。染色体乘客复合物在有丝分裂检验点机制中被视为张力传感器，有丝分裂检验点机制消除错误形成的微管-着丝粒粘附如同极(两个姐妹着丝粒粘附至一个纺锤体极)或merotelic(—个着丝粒粘附至两个纺锤体极)粘附[Watanabe Y, ColdSpring Harb.Symp.Quant.Biol.75, 419, 2010]。
[0011]不完整的有丝分裂检验点功能已与非整倍性和肿瘤发生关联[WeaverBA and Cleveland DW, Cancer Res.67, 10103,2007 ；King RW, Biochim BiophysActal786，4，2008]。相比之下，已认识到有丝分裂检验点的完全抑制造成严重的染色体错误分离并在肿瘤细胞中诱导凋亡[Kops GJ et al., Nature Rev.Cancer5, 773, 2005 ；Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle5, 159, 2006 ；Schmidt M and Bastians H, Drug Res.UpdateslO, 162，2007]。因此，通过有丝分裂检验点组分如Bubl激酶的药理学抑制而废除有丝分裂检验点代表治疗增殖性病症的新途径，所述增殖性病症包括实体肿瘤如癌和肉瘤，白血病和淋巴恶性肿瘤或者与不受控制的细胞增殖相关的其他病症。
[0012]本发明涉及抑制Bubl激酶的化合物。
[0013]已确定的抗有丝分裂药物如长春花生物碱、紫杉烷类或埃坡霉素激活有丝分裂检验点，通过使微管动力学稳定或不稳定来诱导有丝分裂停滞。这种停滞防止复制的染色体分离形成两个子细胞。有丝分裂 中延长的停滞迫使细胞退出有丝分裂而不胞质分裂(有丝分裂滑脱或适应)，或者进入有丝分裂障碍，导致细胞死亡[Rieder CL and Maiato H, Dev.Cell7, 637，2004]。相比之下，Bubl抑制剂防止有丝分裂检验点的建立和/或功能性，这最终导致严重的染色体错误分离(chromosomal missegregation),诱导凋亡和细胞死亡。
[0014]这些发现表明Bubl抑制剂应当具有治疗价值，用于治疗温血动物如人的与增加的不受控制的增殖性细胞过程相关的增殖性病症，例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、心血管疾病或真菌性疾病。
[0015]由于认为在人或动物身体的不同器官的组织中通过不受控制的增殖性细胞过程表达的特别是癌症疾病在已有的充分药物治疗中仍不是受控制的疾病，因此强烈需要提供其他新的治疗可用的药物，优选抑制新靶标并提供新的治疗选择。
【发明内容】
[0016]因此，Bubl抑制剂代表应当作为单一药剂或与其他药物组合以补充治疗选择的有价值的化合物。
[0017]根据第一方面，本发明涉及式⑴的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐:
[0018]
【权利要求】
1.式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐:
2.权利要求1的式(I)化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐， 其中 R1为氢、卤素、1-3C-烷基； R2/R3互相独立地为氢、卤素、氰基、1-6C-卤代烷基、1-6C-卤代烷氧基； R4独立地为氢，卤素，氰基，1-6C-烷基，2-6C-烯基，1-6C-卤代烷基，1-6C-羟基烷基，1-6C-烷氧基，1-6C-卤代烷氧基，-C(O) OR9, -(1-6C-亚烷基)-C (0)0R9，-C(0)-(1_6C-烷基)，-C(O)NR10R11, 3-7C-环烷基，-S-(1-6C-卤代烷基)，SF5, -SO2NH-(3-7-环烷基)，_302殿1°1?11，任选地被氰基、1-4(:-烷基、1-6(:-卤代烷基、1-6C-卤代烷氧基、C (O) OR9、C(O)NR10R11独立地取代一次或多次的杂芳基； 其中当互相位于邻位时，R2、R3、(R4)n中的两个可以与它们连接的两个碳原子一起形成包含选自O或N的I个或2个杂原子的5_、6-或7-元杂环,并且该杂环任选地包含额外的双键和/或羰基和/或1-4C-烷基；n为0-3 ； R6为 (a)氢， (b)羟基， (C)氰基， (d)1-6C-烷氧基，其任选地被以下基团取代 (dl)l-2 个 0H，
(d2) NR10R11,
(d3) SO2NR10R11, (d4)杂环基， (d5)杂芳基，其任选地被氰基、1-4C烷基、1-6C-卤代烷基、1-6C-卤代烷氧基、C(O)OR9、C(O)NRiqR11独立地取代一次或多次，
(e)SO2NR10R11, (f)3-7C-环烷氧基， (g)1-6C-卤代烷氧基，
(h)-C (O) NR10R11, (i)-O-杂芳基，其任选地被CN取代，
3.权利要求1的式(I)化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐， 其中 R1为氢、卤素、1-3C-烷基； R2/R3互相独立地为氢、卤素、氰基、羟基、1-3C-卤代烷基、1-3C-卤代烷氧基、1-3C-烷氧基; R4独立地为氢，羟基，卤素，氰基，N02，1-3C-烷基，2-3C-烯基，2-3C-炔基，1-3C-卤代烷基，1-3C-羟基烷基，1-3C-烷氧基，_0~ (2~3C~亚烷基)-O-C (O) - (1-3C-烷基)，1-3C-卤代烷氧基，-C (O) OR9, - (1-3C-亚烷基)-C (O) OR9, -C (O) - (1-3C-烷基)，-C (O) NR10R11, 3-7C-环烷基，-S-(1-3C-卤代烷基)，SF5, -SO2NH-(3-7C-环烷基)，-SO2NR10R11, NRkiR11,任选地被氰基、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-卤代烷氧基、C (O) OR9X(O) NR10R11独立地取代一次或多次的杂芳基； 其中当互相位于邻位时，R2、R3、(R4)n中的两个可以与它们连接的两个碳原子一起形成包含选自O或N的I个或2个杂原子的5_、6-或7-元杂环,并且该杂环任选地包含额外的双键和/或任选地被氧代(=O)基团和/或1-3C-烷基基团取代；η 为 0-3 ; R6为(a)氢， (b)羟基， (c)氰基， (d)1-6C-烷氧基，其任选地被以下基团独立地取代一次或多次 (dl)OH,
(d2) -O- (1-3C-烷基)，
(d3)C(0) OR9,
(d4) C (0) NR10R11,
(d5) NR10R11,
(d6) -S- (1_3C_ 烷基)，
(d7)-S (0)-(l-3C-烷基)，
(d8) -SO2- (1-3C-烷基)，
(d9) SO2NR10R11, (dlO)杂环基，其任选地被C (O)OR9或氧代(=O)取代， (dll)杂芳基，其任选地被氰基、1-3C-烷基、1-3C-卤代烷基、1-3C-卤代烷氧基、C(O)OR9、C(0)NR1QRn、(1-3C-亚烷基)-0-(1-3C-烷基)独立地取代一次或多次，
(e)SO2NR10R11, (f)3-7C-环烷氧基， (g)1-6C-卤代烷氧基，
(h)COOR9，
(i)-C(O) NR10R11, (j) -O-杂芳基，其任选地被CN取代， (k)
4.权利要求1的式(I)的化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐，其中R1为氢、1-3C-烷基； R2/R3互相独立地为氢、卤素、氰基、羟基、1-4C-卤代烷基、1-4C-烷氧基； R4独立地为氢，羟基，卤素，氰基，1-4C-烷基，2-4C-烯基，2-4C-炔基，1-4C-卤代烷基，1_4C~羟基烷基，1-4C-烷氧基，_0~ (2-4C-亚烷基)-O-C (O) - (1-4C-烷基)，1-4C-卤代烧氧基，-C (O) OR9, - (1-4C-亚烷基)-C (O) OR9, -C (O) - (1-4C-烷基)，-C (O) NR10R11, 3-7C-环烷基，-S- (1-4C-卤代烷基)，SF5, -SO2NH- (3-7C-环烷基)，-SO2NRwR11, NRwR11,任选地被氰基、1-4C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-4C-卤代烷氧基、C (O) OR9、C (O) NR10R11独立地取代一次或多次的杂芳基； 其中当互相位于邻位时，R2、R3、(R4)n中的两个可以与它们连接的两个碳原子一起形成包含选自O或N的I个或2个杂原子的5_、6-或7-元杂环,并且该杂环任选地包含额外的双键和/或任选地被氧代(=O)基团和/或1-4C-烷基基团取代；η 为 0-3 ; R6为 (a)氢， (b)羟基， (d)1-4C-烷氧基，其任选地被以下基团独立地取代一次或多次 (dl)OH, (d2)-0-(l-4C-烷基)
(d3)C(0) OR9,
(d4) C (0) NR10R11,
(d5) NR10R11, (d6) -S- (1_4C_ 烷基)，(d7)-S(0)-(l-4C-烷基)， (d8)-SO2-(1-4C-烷基)
(d9) SO2NR10R11, (dlO)杂环基，其任选地被C (O)OR9或氧代(=O)取代， (dll)杂芳基，其任选地被氰基、1-4C-烷基、1-4C-卤代烷基、1-4C-卤代烷氧基、C(O)OR9、C(0)NR1QRn、(1-4C-亚烷基)-0-(1-4C-烷基)独立地取代一次或多次，
(e)SO2NR10R11, (f)3-7C-环烷氧基， (g)1-6C-卤代烷氧基，
(h)COOR9，
(i)-C(O) NR10R11, (j) -O-杂芳基，其任选地被CN取代， (k)
5.权利要求1的式(I)化合物，或者所述化合物的N-氧化物、盐、互变异构体或立体异构体，或者所述N-氧化物、互变异构体或立体异构体的盐， 其中， R1为氢； R2/R3独立地为氧、氣、氣、漠、氛基、羟基、CF3> -O-CH3或-O-CH2-CF3 ； R4互相独立地为氧、氣、氣、漠或鹏、氛基、NO2、羟基、-CH3、-C3H7、环丙基、1-丙烯基、-C^CH、-CF3、-CH2-OH, -CH2-CH2-OH, -C (CH3) 2_0H、-CH2-C (CH3) 2_0H、-C (CH3) 2-CH2_0H、-OCH3、-O-CH2-CH3、-OCF3、-OCF2 H' -OCH2CF3、-O- (CH2) -O-C (O) -CH3、-C (O) CH3、-C00H、-C (0) OCH3、-C (0) OC2H5、-C (0)OC(CH3)3, -CH2-COOH, -CH2-⑶OC2H5' -C(CH3)2-COOC2H5, -C(O) NH2、-C (0) NH (CH3)、-C(O)N (CH3) 2、-C (0) NH- (CH2) 2-OH、_C (0) - (N-吗啉基)、-SO2-NH-环丙基、-SO2- (N-吗啉代)、NH2、NH-C (O) (CH3)、5-甲基-噁二唑-3-基、N-吡咯基、N-吡唑基、_S_CF3、SF5 ； 其中当互相位于邻位时，R2、R3、(R4)n中的两个一起形成-O-CH2-CH2-CH2-O'-O-CH2-CH2-、_ (CH3) C = CH-(C = O)-O-、-CH2-(C = O) _0_、- (CH2) 2-(C = O)-NH-，这些基团与它们连接的两个碳原子一起形成5-、6_或7-元环；η 为 0、1、2、3 ； R6 为氢，羟基，氰基，-O-环丙基，-OCH3, -OCF3, -OCF2H, -OCH2CF3, -O-(CH2)2-OH，-O-(CH2)2-NH2, -O(CH2)2-N(CH3)2, -O-(CH2)2-O-CH3, -O-(CH2)2-O-(CH2)2-OH, -O-CH2-CH(OH) -CH2OH, -O-CH2-CH (OH)-CH2-NH-C (O) OC (CH3) 3，-O-CH2-COOH, -O-CH2-⑶OC2H5,C(O)NH2, -O-CH2-C (O) - (3-氣-N-氣杂环丁焼)，-O-CH2-C (O) - (3, 3- 二氣-N-氣杂环丁焼)，-O-CH2-CH (OH) -CH2-N-喊唳基，-O- (CH2) 2 (吗琳-4-基),-O-CH2-(吗啉-2-基)，-O-CH2-(吗啉-2-基-4-叔丁氧基羧酸酯)，-O-CH2-(吡咯烷-2-酮-5-基)，-O- (CH2)2-S-CH3, -O-(CH2)2-SO-CH3, -O- (CH2)2-SO2-CH2, -O-CH2-SO2NH2, -SO2-CH(CH3)2,
6.权利要求1的式(I)的化合物，其选自: 2-[1-(6-氯-2-氟-3-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1- (6-氯-2-氟-3-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 5-甲氧基-2- {1-[3- (5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-1H-吲唑-3-基} -N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1- (2-氯-4，5- 二甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 5-甲氧基-2- {1-[4-(五氟-λ 6-硫烷基)苄基]-1H-吲唑-3-基} -N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1-(2，6-二氟-3-甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， N-(2, 6- 二氟-3-甲氧基苄基)-2-[1-(2，6_ 二氟_3_甲氧基苄基)_1Η_吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-{1-[(6-溴-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)甲基]-1H-吲唑-3-基}_5_甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1-(4-乙氧基-2，6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， N-(4-乙氧基-2,6- 二氟苄基)-2-[1-(4_乙氧基-2,6- 二氟苄基)_1Η_吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄月青， 2-[1-(2_氯-4-甲氧基苄基)-1Η-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1-(3，4- 二氢-2H-1, 5-苯并二噁平-6-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 2-[1-(2，6- 二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基_N_(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，N- (2，6- 二氟苄基)-2-[1- (2，6- 二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-(1-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苄基}-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-胺， 2-[1-(2，3_ 二氟-4-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， N- (2，3- 二氟-4-甲基苄基)-2-[1- (2，3- 二氟-4-甲基苄基)-1H-吲唑-3-基]_5_甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺， 5-甲氧基-2-{1-[4-(1Η-吡唑-1-基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，
7.制备权利要求1的通式(I)的化合物的方法，其中如式(Ia)所示，R7为氢，所述方法的特征在于使式(1-4)的化合物A'成v
n^Vnhz
^R6
1-4 其中R1、R2、R3、R4、R6和η具有权利要求1中所述的含义， 与式(C)的化合物在合适的碱和合适的钯催化剂的存在下，任选地在合适的配体的存在下反应
8.制备权利要求1的通式(I)的化合物的方法，其中 将式(Ib)的化合物
9.权利要求7的通式(1-5)的中间体化合物，
10.式1-6的化合物在制备权利要求1的式(I)的化合物中的用途。
11.权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物在治疗或预防疾病中的用途。
12.权利要求11的通式(I)的化合物的用途，其中所述疾病为过度增殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症。
13.权利要求12的通式(I)的化合物的用途，其中所述过度增殖性疾病和/或对凋亡的诱导应答的病症为血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
14.权利要求13的式(I)的化合物的用途，其中所述肿瘤为宫颈肿瘤、乳腺肿瘤、非小细胞肺肿瘤、前列腺肿瘤、结肠肿瘤或黑素瘤和/或它们的转移。
15.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物，以及至少一种药学可接受的辅助剂。
16.权利要求15的组合物，其用于治疗血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移。
17.—种组合，其包含选自权利要求1-6中任一项的通式(I)的化合物的一种或多种第一活性成分，以及选自化疗抗癌剂和靶标特异性抗癌剂的一种或多种第二活性成分。
【文档编号】C07D413/14GK103974948SQ201280059851
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2012年10月4日 优先权日:2011年10月6日
【发明者】M·希契科克, A·门格尔, V·皮特, G·西迈斯特, A·M·温内尔, H·布里姆, K·艾斯, V·舒尔策, A·E·费尔南德斯-蒙塔尔万, S·佩克特, S·霍尔顿, J·方黑内尔, P·利瑙, C·普罗伊塞, M·J·格诺特 申请人:拜耳医药股份有限公司, 拜耳知识产权有限责任公司