胰高血糖素类似物的制作方法

胰高血糖素类似物的制作方法【专利摘要】本发明提供了胰高血糖素类似物肽及其用于促进体重减轻或防止体重增长以及治疗肥胖或体重过重及相关病症的用途。所述化合物还可用来改善血糖控制和/或用于治疗糖尿病。所述化合物可特别地通过具有与人胰高血糖素相比提高的对GLP-1受体的选择性来介导其作用。【专利说明】胰高血糖素类似物【
技术领域：
】[0001]本发明涉及胰高血糖素类似物及其医学用途，例如在治疗过量食物摄取、肥胖和体重过重及相关病症、以及胆固醇升高中的用途。所述化合物还可用来改善血糖控制(glycaemiccontrol)和/或用于治疗糖尿病。【
背景技术：
】[0002]前胰高血糖素原（preproglucagon)是158个氨基酸的前体多肽，其在组织中进行差异加工以形成许多结构相关的胰高血糖素原衍生肽（proglucagon-derivedpeptide),包括胰高血糖素（glucagon，Glu)、胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-l，GLP-l)、胰高血糖素样肽-2(glucagon-likepeptide-2,GLP-2)和泌酸调节肽（oxyntomodulin，0ΧΜ)。这些分子参与很多种生理功能，包括葡萄糖稳态、胰岛素分泌、胃排空和肠生长以及对摄食量的调节。[0003]胰高血糖素是29个氨基酸的肽，其对应于前胰高血糖素原的氨基酸53至81，并且具有以下序列[0004]His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr[0005]泌酸调节肽（0ΧΜ)是37个氨基酸的肽，其包含胰高血糖素的完整29个氣基酸序列和八肤竣基末端延伸区（如膜商血糖素原的氣基酸82至89，具有序列Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala，并且称为"间插肤1(interveningpeptidel)"或IP-1;因此人泌酸调节肽的全序列是[0006]His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala)。[0007]GLP-1的主要生物学活性片段是由30个氨基酸的C末端酰胺化的肽产生，其对应于前胰高血糖素原的氨基酸98至127。[0008]胰高血糖素通过与肝细胞上的胰高血糖素受体结合，引起肝脏通过糖原分解而释放以糖原形式贮藏的葡萄糖，从而帮助维持血液中的葡萄糖水平。随着这些贮藏被耗尽，胰高血糖素刺激肝脏通过糖异生合成额外的葡萄糖。该葡萄糖释放到血流中，阻止低血糖的发生。[0009]0ΧΜ响应于食物摄取而释放到血液中，并且与膳食的卡路里含量成正比。0ΧΜ已经显示出在人中抑制食欲和抑制食物摄取（Cohen等，JournalofEndocrinologyandMetabolism，88,4696-4701，2003;W02003/022304)。除了那些与GLP-1相似的厌食作用，0ΧΜ还必须通过另一种机理影响体重，因为用泌酸调节肽处理的大鼠示出比配对喂养的大鼠较少的体重增长（Bloom，Endocrinology2004，145,2687)。用0ΧΜ处理肥胖大鼠还改善了其葡萄糖耐量（Parlevliet等，AmJPhysiolEndocrinolMetab，294，E142_7,2008)并抑制了体重增长（W02003/022304)。[0010]0ΧΜ激活胰高血糖素和GLP-1受体二者，且对于胰高血糖素受体具有比GLP-1受体两倍更高的效力，但是与天然胰高血糖素和GLP-1相比对其各自受体的效力更低。人胰高血糖素也能够激活这两种受体，但是对于胰高血糖素受体比GLP-1受体有更强的偏爱。另一方面，GLP-1不能激活胰高血糖素受体。还未很好地了解泌酸调节肽的作用机理。特别是，不知道该激素的一些肝外作用是否通过GLP-1和胰高血糖素受体介导，或是否通过一种或更多种尚未确认的受体介导。[0011]已经表明另一些肽结合并激活胰高血糖素受体和GLP-1受体二者（Hjort等，JournalofBiologicalChemistry，269,30121-30124,1994)以及抑制体重增长和降低摄食量（TO2006/134340;TO2007/100535;TO2008/10101，TO2008/152403,TO2009/155257和W02009/155258)。[0012]糖尿病（尤其是2型糖尿病）确立了自己作为21世纪的流行病，估计5%的世界成年人群患有该疾病。可归于糖尿病的死亡数稳定地增长，目前估计每年有380万例，反映出用目前可得的治疗不足以实现血糖控制。因此，需要更有效的血糖控制治疗。[0013]肥胖是全球增长的与多种疾病（特别是心血管疾病（cardiovasculardisease,CVD)、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、某些类型的癌症和骨关节炎）相关的健康问题。结果，已发现肥胖降低了寿命期望。根据世界卫生组织的2005年预测，世界范围有4亿成人（年龄>15)划分为肥胖。在美国，现在认为肥胖是在吸烟后第二主要的可预防性死亡(preventabledeath)原因。[0014]肥胖的上升驱使糖尿病的增长，且大约90%患有2型糖尿病的人被划分为肥胖。世界范围有2.46亿人患有糖尿病，且到2025年估计将有3.8亿人患有糖尿病。许多还有心血管风险因素，包括高/异常LDL和甘油三酯以及低HDL。[0015]另一些病症与代谢疾病相关，例如高血压、致动脉粥样化的血脂异常(atherogenicdyslipidemia)、动脉粥样硬化、冠心病、卒中和肥胖相关的炎症。因此，潜在代谢疾病的治疗可对后续病症有积极的影响。[0016]因此，有很强的对于治疗代谢及相关疾病（例如肥胖、血脂异常和糖尿病）的医药需要。【
发明内容】[0017]在第一个方面，本发明提供了具有下式的化合物或其可药用盐：[0018]R^X-Z-R2[0019]其中[0020]R1为H、(V4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；[0021]R2为0H或NH2;[0022]X为具有式I的肽：[0023]His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-Arg-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-lle-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29(I)[0024]其中[0025]X2选自Ser、D-Ser和Aib;[0026]X3选自Gin、His和Pro;[0027]X12选自Lys和Y[0028]Χ16选自Glu和Υ;[0029]Χ20选自Lys和Υ;[0030]Χ24选自Glu和Υ;[0031]Χ27选自Leu和Υ;[0032]X28选自Ser和Υ或不存在；[0033]Χ29为Ala或不存在；[0034]其中X12、X16、X17、X20、X27和X28中至少一个是Y;[0035]其中每个残基Y独立地选自Lys、Cys和Orn;[0036]其中至少一个氨基酸残基Y的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合：[0037](i)Ζ1，其中Ζ1是与Υ的侧链直接缀合的亲脂性部分；或[0038](ii^Z2,其中Ζ1是亲脂性部分，Ζ2是间隔区，并且Ζ1通过Ζ2与Υ的侦彳链缀合；[0039]并且Z不存在或为1至20个氨基酸单元的序列，所述氨基酸单元独立地选自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn〇[0040]肽X可具有式la:[0041]His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X16-Arg-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala(Ia)[0042]其中[0043]X2选自Ser、D-Ser和Aib;[0044]X16选自Glu和Y;[0045]X20选自Lys和Y;[0046]X24选自Glu和Y;[0047]X27选自Leu和Y;并且[0048]X28选自Ser和Y。[0049]肽X可具有以下序列：[0050]H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKRRAKDFIEWLLSA；[0051]H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLSA；[0052]H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLLSA；[0053]HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLLSA；[0054]H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLKSA;或[0055]H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLKA。[0056]例如，肽X可以是：[0057]H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK*RRAKDFIEWLLSA；[0058]H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAK*DFIEWLLSA；[0059]H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIK*WLLSA；[0060]HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLLSA;[0061]H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLK*SA;或[0062]H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLK*A；[0063]其中K*表不与未脂性取代基缀合的Lys残基。[0064]例如，所述化合物可以是：[0065]H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K(十六烷酰基-异Glu)-RRAKDFIEWLLSA-NH2[化合物1]；[0066]H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRA-K(十六烷酰基-异Glu)-DFIEWLLSA-NH2[化合物2]；[0067]H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K(十六烷酰基-异Glu)-WLLSA-NH2[化合物3]；[0068]H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K(十六烷酰基-异Glu)-WLLSA-NH2[化合物4];[0069]H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWL-K(十六烷酰基-异Glu)-SA-NH2[化合物5];或[0070]H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLL-K(十六烷酰基-异Glu)-A-NH2[化合物6]；[0071]或其可药用盐。[0072]在第二个方面，本发明提供了具有下式的化合物或其可药用盐：[0073]R^X-Z-R2[0074]其中[0075]R1为H、(V4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；[0076]R2为0H或NH2;[0077]X为具有式II的肽：[0078]His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29(II)[0079]其中[0080]X2选自Ser、D-Ser和Aib;[0081]X3选自Gin、His和Pro;[0082]X12选自Arg、Lys和Y[0083]X16选自Glu和Y;[0084]Χ17选自Arg和Υ;[0085]Χ20选自Lys、Arg和Υ;[0086]Χ24选自Glu和Υ;[0087]Χ27选自Leu和Υ;[0088]X28选自Ser和Υ或不存在；[0089]Χ29为Ala或不存在；[0090]其中X12和/或X20为Arg;[0091]其中父12、父16、父17、父20、父24、父27和父28中至少一个是￥;[0092]其中每个残基Y独立地选自Lys、Cys和Orn;[0093]其中至少一个氨基酸残基Y的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合：[0094](i)Ζ1，其中Ζ1是与Υ的侧链直接缀合的亲脂性部分；或[0095]αυζγ，其中Ζ1是亲脂性部分，Ζ2是间隔区，并且Ζ1通过Ζ2与Υ的侦彳链缀合；[0096]并且Ζ不存在或为1至20个氨基酸单元的序列，所述氨基酸单元独立地选自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn〇[0097]可期望X12为Arg。[0098]肽X可具有式Ila:[0099]His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X2〇-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala(Ila)[0100]其中[0101]X2选自Ser、D-Ser和Aib;[0102]X3选自Gin、His和Pro;[0103]X16选自Glu和Y;[0104]X17选自Arg和Y;[0105]X20选自Arg和Lys;并且[0106]X24选自Glu和Y。[0107]肽X可具有式lib:[0108]His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Leu-Asp-Glu-X17-Arg-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala(lib)[0109]其中[0110]X2选自Ser、D-Ser和Aib;[0111]X3选自Gin、His和Pro;并且[0112]X17为Y。[0113]肽X可具有以下序列：[0114]HSQGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA；[0115]H-DSer-QGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA；[0116]H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA；[0117]HSHGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA；[0118]H-DSer-HGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA；[0119]H-Aib-GTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA；[0120]HSPGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA；[0121]H-DSer-PGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA；[0122]H-Aib-PGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;或[0123]H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEKRAKDFIEWLLSA。[0124]例如，X可以是：[0125]HSQGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA；[0126]H-DSer-QGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA；[0127]H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA；[0128]HSHGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA；[0129]H-DSer-HGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA；[0130]H-Aib-GTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA；[0131]HSPGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA；[0132]H-DSer-PGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA；[0133]H-Aib-PGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA;或[0134]H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEK*RAKDFIEWLLSA。[0135]其中K*表不与未脂性取代基缀合的Lys残基。[0136]所述化合物可以是：[0137]H-HSQGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物7];[0138]H-H-DSer-QGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物8]；[0139]H-H-Aib-QGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物9]；[0140]H-HSHGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物10];[0141]H-H-DSer-HGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物11]；[0142]H-H-Aib-HGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物12]；[0143]H-HSPGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物13];[0144]H-H-DSer-PGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物14]；[0145]H-H-Aib-PGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物15];或[0146]H-H-Aib-QGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2[化合物16]；[0147]或其可药用盐。[0148]在第三个方面，本发明提供了具有下式的化合物或其可药用盐：[0149]R^X-Z-R2[0150]其中[0151]R1为H、(V4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；[0152]R2为0H或NH2;[0153]X为具有式III的肽：[0154]His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29(III)[0155]其中[0156]X2选自Ser、D_Ser和Aib;[0157]X3选自Gin、His和Pro;[0158]X12选自Lys和Y[0159]X16选自Glu和Y;[0160]X17选自Arg和Y;[0161]X20选自Lys和Y;[0162]X24选自Glu和Y;[0163]X27选自Leu和Y;[0164]X28选自Ser和Y或不存在；[0165]Χ29为Ala或不存在；[0166]其中当X2为Ser或Aib时，X3为His或Pro,且当X3为Gin时X2为D-Ser;[0167]其中父12、父16、父17、父20、父24、父27和父28中至少一个是￥;[0168]其中每个残基Y独立地选自Lys、Cys和Orn;[0169]其中X的至少一个氨基酸残基Y的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合：[0170](i)Z1，其中Ζ1是与Υ的侧链直接缀合的亲脂性部分；或[0171]αυζγ，其中Z1是亲脂性部分，Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与Y的侦彳链缀合；[0172]并且Ζ不存在或为1至20个氨基酸单元的序列，所述氨基酸单元独立地选自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和0rn〇[0173]肽X可具有下式Ilia:[0174]His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X2〇-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala(Ilia)[0175]其中[0176]X2选自Ser、D-Ser和Aib;[0177]X3选自Gin、His和Pro;[0178]X12选自Lys和Y[0179]X16选自Glu和Y;[0180]X17选自Arg和Y;[0181]X20选自Lys和Y;并且[0182]X24选自Glu和Y。[0183]肽X可具有式Illb:[0184]His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-X17-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala(Illb)[0185]其中[0186]X2选自Ser、D-Ser和Aib;[0187]X3选自Gin、His和Pro;并且[0188]X17为Y。[0189]肽X可具有以下序列：[0190]H-DSer-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA；[0191]HSHGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA；[0192]H-DSer-HGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA；[0193]HSPGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA;或[0194]H-DSer-PGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA。[0195]肽X可以是：[0196]H-DSer-QGTFTSDYSKYLDEK*RAKDFIEWLLSA；[0197]HSHGTFTSDYSKYLDEK*RAKDFIEWLLSA；[0198]H-DSer-HGTFTSDYSKYLDEK*RAKDFIEWLLSA；[0199]HSPGTFTSDYSKYLDEK*RAKDFIEWLLSA;或[0200]H-DSer-PGTFTSDYSKYLDEK*RAKDFIEWLLSA；[0201]其中K*表不与未脂性取代基缀合的Lys残基。[0202]所述化合物可以是：[0203]H-H-DSer-QGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2[化合物17]；[0204]H-HSHGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2[化合物18];[0205]H-H-DSer-HGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2[化合物19]；[0206]H-HSPGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2[化合物20];或[0207]H-H-DSer-PGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2[化合物21]；[0208]或其可药用盐。[0209]在本发明上面的任何方面中，可期望肽X仅含有一个Y残基。[0210]无论肽X含有一个或多于一个Y残基，该Y残基或每个Y残基可以是Lys。[0211]本发明还提供了分离的核酸（其可以是DNA或RNA)，其编码上述的本发明三个方面中任一所定义的肽x-z，即，在将亲脂性取代基添加至任何残基Y前编码任何本发明这些化合物的肽主链。（当然，这可能在仅当X-Z中的每个残基为20个自然氨基酸之一时是适当的，所述氨基酸可通过核酸翻译整合到蛋白质中。）还提供了包含这种核酸的表达载体(expressionvector)以及含有这种核酸或表达载体的宿主细胞。[0212]在第四个方面中，本发明提供了以下化合物：[0213]H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(十八烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2[化合物22]；[0214]H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-OH[化合物23];和[0215]H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(十八烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-OH[化合物24]。[0216]本发明还提供了包含与载剂（carrier)混合的本发明之化合物、核酸、表达载体或宿主细胞的组合物。在一些优选的实施方案中，所述组合物为可药用组合物且所述载剂为可药用的载剂。所述组合物可含有本发明化合物的可药用盐。[0217]此外，本发明提供了上述的本发明任何方面的化合物或组合物，其用于医药治疗方法。[0218]所描述的化合物可特别地用于防止体重增长或促进体重减轻。"防止"意指当与治疗不存在时相比抑制或降低，且不一定意指体重增长的完全停止。肽可引起摄食量的降低和/或能量消耗的提高，从而产生对于体重所观察到的效果。[0219]独立于它们对体重的作用，本发明的化合物可具有对循环胆固醇水平有益的作用，能够降低循环LDL水平并提高HDL/LDL比值。[0220]独立于它们对体重的作用，所述化合物还可具有对血糖控制有益的作用。设想这样的化合物可治疗性地用于不直接与体重过重或肥胖相关或者由体重过重或肥胖引起的病症（例如I型糖尿病和妊娠糖尿病）。[0221]当然，不能排除它们在根本上由肥胖或体重过重引起或加剧之病症中的用途。确实，它们对于葡萄糖控制和体重的作用可使得其特别适合于治疗这样的病症。[0222]因此，本发明的化合物可用于任何由体重过重引起或为特征之病症的直接或间接治疗，例如肥胖、病态肥胖、肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停的治疗和/或预防。它们还可用于预防代谢综合征、I型糖尿病、II型糖尿病、高血压、致动脉粥样化的血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病或卒中。它们在这些病症中的作用可以是其对于体重之作用的结果或与之相关，或者可以是与其相独立的。[0223]因此，本发明提供了用于在有此需要的个体中防止体重增长或促进体重减轻的方法中的本发明化合物。还提供了本发明的化合物在制造用于在个体中防止体重增长或促进体重减轻之药物中的用途。还提供了在有此需要的个体中防止体重增长或促进体重减轻的方法，其包括向所述个体施用本发明的化合物。[0224]本发明还提供了用于在有此需要的个体中降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比值之方法中使用的本发明的化合物。还提供了提供了本发明的化合物在制造用于在个体中降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比值之药物中的用途。还提供了在有此需要的个体中降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比值的方法，其包括向所述个体施用本发明的化合物。[0225]本发明还提供了用于预防或治疗由体重过重引起或以其为特征之病症的方法的本发明化合物。还提供了本发明的化合物在制造用于预防或治疗由体重过重引起或以其为特征的病症的药物中的用途。还提供了在有此需要的个体中预防或治疗由体重过重引起或以其为特征之病症的方法，其包括向所述个体施用本发明的化合物。[0226]本发明还提供了用于在有此需要的个体中预防和/或治疗肥胖、病态肥胖、术前病态肥胖、肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、I型糖尿病、II型糖尿病、代谢综合征、高血压、致动脉粥样化的血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、卒中或微血管疾病的方法中的本发明化合物。还提供了本发明的化合物在制造用于预防或治疗这样的疾病的药物中的用途。还提供了在有此需要的个体中预防或治疗这样的疾病的方法，其包括向所述个体施用本发明的化合物。[0227]本发明还提供了与用于治疗肥胖、血脂异常、糖尿病或高血压的药剂一起使用的本发明化合物。还提供了本发明化合物在制造与用于治疗肥胖、血脂异常、糖尿病或高血压的药剂一起使用的药物中的用途。还提供了治疗方法，其包括将本发明的化合物与用于治疗肥胖、血脂异常、糖尿病或高血压的药剂一起向有此需要的个体施用。还提供了包含本发明的化合物和用于治疗肥胖、血脂异常、糖尿病或高血压之药剂的药物组合物。[0228]用于治疗肥胖的药剂可以是胰高血糖素样肽受体1激动剂、肽YY受体激动剂或其类似物、大麻素受体（cannabinoidreceptor)1拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂或黑色素聚集激素（melaninconcentratinghormone)受体1拮抗剂。[0229]用于治疗高血压的药剂可以是血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、阻断剂或钙通道阻断剂。[0230]用于治疗血脂异常的药剂可以是他汀类（statin)、贝特类（fibrate)、烟酸类(niacin)和/或胆固醇吸收抑制剂。[0231]用于治疗糖尿病的药剂可以是二甲双胍、磺酰脲类、格列奈类（glinide)、DPP-IV抑制剂、格列酮类（glitazone)、GLP-1激动剂、胰岛素或胰岛素类似物。[0232]如已经描述的，本发明扩展至包含上述核酸序列的表达载体（任选地与序列组合以指导其表达）以及含有所述表达载体的宿主细胞。优选地，所述宿主细胞能够表达并分泌本发明的化合物，或本发明化合物的肽主链X-Z。在另一方面中，本发明提供了生产所述化合物的方法，所述方法包括在适合于表达所述化合物的条件下培养宿主细胞并纯化如此产生的化合物。所述方法可包括在适当的氨基酸位置添加亲脂性取代基的进一步步骤。[0233]本发明还提供了在医学治疗方法中使用的本发明核酸、本发明表达载体或能够表达和分泌本发明化合物的宿主细胞。应了解，所述核酸、表达载体和宿主细胞可用于治疗本文中描述的任何病症，其可用本发明的化合物本身治疗。因此提及包含本发明化合物的治疗性组合物、本发明化合物的施用或其任何治疗性用途应当解释为涵盖本发明的核酸、表达载体或宿主细胞的等价用途（equivalentuse),上下文另有要求的除外。[0234]发明详述[0235]在整个本说明书中，使用天然氨基酸的常规单字母和三字母代码以及另一些氨基酸的普遍接受的三字母代码，例如Aib(α-氨基异丁酸）、0rn(鸟氨酸）、Dbu(2,4二氨基丁酸）、D-Ser(D型Ser)和Dpr(2,3-二氨基丙酸）。[0236]术语"天然胰高血糖素"指具有以下序列的天然人胰高血糖素：[0237]H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-〇H(SEQIDNO：l)〇[0238]本发明提供了如上所定义的化合物。为了避免疑惑，在本文提供的定义中，通常意指肽X的序列仅可在规定允许变化的那些位置变化，且仅在规定的选项内变化。可认为序列X中的氨基酸以常规的N端至C端方向从1至29连续编号。因此提及X中的"位置"应解释为应参照天然人胰高血糖素和其他分子中的位置。[0239]不希望受任何特定理论束缚，在天然胰高血糖素位置27、28和29的残基似乎提供了肽对于胰高血糖素受体的显著选择性。[0240]在本发明化合物这些位置上出现的残基可提高GLP-1受体的效力和/或对GLP-1受体的选择性，而潜在地没有胰高血糖素受体效力的显著降低。[0241]替换位置27处天然的Met残基（例如，用Leu或Lys，尤其是用Leu)还降低氧化的可能性，从而提高化合物的化学稳定性。[0242]替换位置28处天然的Asn残基（例如，用Ser、Arg或Ala)也降低在酸溶液中脱酰胺的可能性，从而提高化合物的化学稳定性。[0243]替换位置20和24处天然的Gin残基中的一个或两个也降低在酸溶液中脱酰胺的可能性，从而提高化合物的化学稳定性。[0244]用合适的氨基酸Y替换位置12、16、17、20、24、27和28处天然的氨基酸中的一个或更多个能够使得与亲脂性取代基缀合。在这些位置处的残基Y可独立地是Cys、Orn或Lys。更特别地，这些残基的一个或更多个可以是Cys。此外，在这些位置处的一个或更多个残基可以是Lys。在化合物含有多于一个残基Y时，它们可以相同（都为Cys、都为Orn或都为Lys)或不同。在一些实施方案中，可期望每个X仅含有一个残基Y。所述残基Y或每个残基Y可以是Lys。[0245]如已经公开的，本发明的化合物可包含1至20个氨基酸的C端肽序列Z，例如来稳定胰高血糖素类似物肽的构象和/或二级结构，以及来使得胰高血糖素类似物肽对酶促水解更有抗性，例如在W099/46283中所描述的。[0246]当存在时，Z表示1至20个氨基酸残基的肽序列，例如在1至15的范围中，更优选地在1至10的范围中，特别在1至7个氨基酸残基的范围中，例如1、2、3、4、5、6或7个氨基酸残基（例如6个氨基酸残基）。在肽序列Z中的每个氨基酸残基可独立地选自Ala、Leu、Ser、Thr、Ty;r、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu(2,4二氨基丁酸）、Dpr(2,3-二氨基丙酸）和Orn(鸟氨酸）。优选地，所述氨基酸残基选自Ser、Thr、Tyr、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn，更优选地仅选自Glu、Lys和Cys。上面提到的氨基酸可具有D-或L-构型，但优选地具有L-构型。特别优选地序列Z为3、4、5、6或7个连续的赖氨酸残基序列（即LyS3、LyS4、LyS5、Lys6或Lys7)，且特别地为5或6个连续赖氨酸残基。Z的另一些示例性序列在W001/04156中示出。作为替代地，序列Z的C端残基可以是Cys残基。这可协助化合物的修饰（例如PEG化或与白蛋白的缀合）。在这些实施方案中，序列Z可以是例如仅一个氨基酸的长度（即Z=Cys)或可以是2、3、4、5、6或甚至更多个氨基酸长度。因此另一些氨基酸在肽X和末端Cys残基间作为间隔区。[0247]肽序列Z与对应的人OXMIP-1部分的序列（其具有序列Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala)具有不超过25%的序列同一性。[0248]给定肽或多肽序列相对于另一个多肽序列（例如IP-1)的"氨基酸序列同一性百分比（％)"作为以下计算：当二者与另一条比对时，特定肽序列中氨基酸残基与另一条肽的对应序列中对应位置的氨基酸残基同一的百分比，如若需要的话为了最佳比对引入空位(gap)。可使用WU-BLAST-2确定同一性百分比值（Altschul等，MethodsinEnzymology,266:460-480(1996))。WU-BLAST-2使用数个检索参数，其中多数设定为默认值。用以下值设定可调参数：重叠范围=1、重叠分数=〇.125、字节阈值（T)=11。氨基酸序列同一性值的A%通过以下方式确定：将由WU-BLAST-2确定的匹配同一残基数量除以参比序列残基的总数（通过WU-BLAST-2引入参比序列以最大化比对分数的空位被忽略），乘以100。[0249]因此，当Z最佳地与8个氨基酸的IP-1比对时，其有不超过两个氨基酸与IP-1对应的氨基酸同一。[0250]在一些实施方案中，Z在本发明的化合物中不存在。[0251]肽X的氨基酸残基Y中的一个或更多个侧链与亲脂性取代基Z1或Zf缀合。因此亲脂性取代基Z1可与氨基酸侧链中的原子直接共价键合，或者作为替代地可包含通过间隔区Z2与氨基酸侧链缀合的亲脂性部分Z1。如果期望的话，亲脂性取代基Z1或zi2可另外与氨基酸侧链缀合，所述氨基酸为肽Z的一部分。[0252]不希望受任何特定理论束缚，认为亲脂性取代基结合血流中的白蛋白，因此防护本发明的化合物免于酶促降解，并因此提高了所述化合物的半衰期。当间隔区存在时，其用来提供化合物与亲脂性取代基间的间隔。[0253]亲脂性取代基（或部分，视情况而定）可连接至氨基酸侧链或通过酯、磺酰基酯、硫酯、酰胺或磺酰胺连接至间隔区。[0254]因此，应了解，优选的亲脂性取代基包括酰基、磺酰基、N原子、0原子或S原子，其形成酯、磺酰基酯、硫酯、酰胺或磺酰胺的一部分。优选地，亲脂性取代基中的酰基形成具有氨基酸侧链或间隔区的酰胺或酯的一部分。[0255]亲脂性取代基（或部分）可以是或可包括具有4至30个C原子的烃链。优选地其具有至少8或12个C原子且优选地其具有24个或更少的C原子或者20个或更少的C原子。所述烃链可以是直链或支链的且可以是饱和或不饱和的。应了解，烃链优选地经形成与氨基酸侧链或间隔区连接之一部分的部分（例如酰基、磺酰基、N原子、0原子或S原子）取代。最优选地，烃链经酰基取代，并因此所述烃链可以是烷酰基的一部分，例如癸酰基（己酰基）、十二烷酰基（月桂酰基）、十四烷酰基（肉豆蘧酰基）、十六烷酰基（棕榈酰基）、十七烷酰基、十八烷酰基（硬脂酰基）、二十烷酰基或二十二烷酰基。[0256]因此，Z1或每个Z1可以是或可包含癸酰基（己酰基）、十二烷酰基（月桂酰基）、十四烷酰基（肉豆蘧酰基）、十六烷酰基（棕榈酰基）、十七烷酰基、十八烷酰基（硬脂酰基）、二十烷酰基或二十二烷酰基基团。[0257]因此，亲脂性取代基可具有以下所示的式：[0258]【权利要求】1.具有下式的化合物或其可药用盐：Ri-X-Z-R2其中R1为H、Ci_4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2为0H或NH2;X为具有式I的肽：His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-Arg-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29(I)其中X2选自Ser、D-Ser和Aib;X3选自Gin、His和Pro;X12选自Lys和YΧ16选自Glu和Υ;Χ20选自Lys和Υ;Χ24选自Glu和Υ;Χ27选自Leu和Υ;Χ28选自Ser和Υ或不存在；Χ29为Ala或不存在；其中X12、X16、X17、X20、X27和X28中至少一个是Y;其中每个残基Y独立地选自Lys、Cys和Orn;其中至少一个氨基酸残基Y的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合：(i)Z1，其中Ζ1是与Υ的侦Β连直接缀合的亲脂性部分；或(ii^Z2,其中Z1是亲脂性部分，Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与Y的侦彳链缀合；并且Z不存在或为1至20个氨基酸单元的序列，所述氨基酸单元独立地选自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn〇2.根据权利要求1所述的化合物，其中X具有式la:His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X16-Arg-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala(Ia)其中X2选自Ser、D-Ser和Aib;X16选自Glu和Υ;Χ20选自Lys和Υ;Χ24选自Glu和Υ;Χ27选自Leu和Υ;并且Χ28选自Ser和Υ。3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X具有以下序列：H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKRRAKDFIEWLLSA；H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLSA；H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLLSA；HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLLSA；H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLKSA;或H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEffLLKA〇4.根据权利要求3所述的化合物，其中X为：H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK*RRAKDFIEWLLSA；H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAK*DFIEWLLSA；H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIK*WLLSA；HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLLSA;H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLK*SA;或H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLK*A；其中K*表不与未脂性取代基缀合的Lys残基。5.具有下式的化合物或其可药用盐：RiX-Z-R2其中R1为H、Ci_4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2为0H或NH2;X为具有式Π的肽：His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29(II)其中X2选自Ser、D-Ser和Aib;X3选自Gin、His和Pro;X12选自Arg、Lys和Y;Χ16选自Glu和Υ;Χ17选自Arg和Υ;Χ20选自Lys、Arg和Υ;Χ24选自Glu和Υ;Χ27选自Leu和Υ;Χ28选自Ser和Υ或不存在；Χ29为Ala或不存在；其中X12和/或X20为Arg;其中X12、X16、X17、X20、X24、X27和X28中至少一个是Y;其中每个残基Y独立地选自Lys、Cys和Orn;其中至少一个氨基酸残基Y的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合：(i)Z1，其中Ζ1是与Υ的侦Β连直接缀合的亲脂性部分；或(ii^Z2,其中Z1是亲脂性部分，Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与Y的侦彳链缀合；并且Z不存在或为1至20个氨基酸单元的序列，所述氨基酸单元独立地选自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn〇6.根据权利要求5所述的化合物，其中X12为Arg。7.根据权利要求5所述的化合物，其中X具有式Ila:His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X2〇-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala(Ila)其中X2选自Ser、D-Ser和Aib;X3选自Gin、His和Pro;X16选自Glu和Y;X17选自Arg和Y;X20选自Arg和Lys;并且X24选自Glu和Y。8.根据权利要求7所述的化合物，其中X具有式lib:His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Leu-Asp-Glu-X17-Arg-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala(lib)其中X2选自Ser、D-Ser和Aib;X3选自Gin、His和Pro;并且X17为Y。9.根据权利要求5至8中任一项所述的化合物，其中X具有以下序列：HSQGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA；H-DSer-QGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA；H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA；HSHGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA；H-DSer-HGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA；H-Aib-GTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA；HSPGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA；H-DSer-PGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA；H-Aib-PGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA;或H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEKRAKDFIEWLLSA。10.根据权利要求9所述的化合物，其中X为：HSQGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA；H-DSer-QGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA；H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA；HSHGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA；H-DSer-HGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA；H-Aib-GTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA；HSPGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA；H-DSer-PGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA；H-Aib-PGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA;或H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEK*RAKDFIEWLLSA；其中K*表不与未脂性取代基缀合的Lys残基。11.具有下式的化合物或其可药用盐：Ri-X-Z-R2其中R1为H、Ci_4烷基、乙酰基、甲酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基；R2为0H或NH2;X为具有式ΠΙ的肽：His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29(III)其中X2选自Ser、D-Ser和Aib;X3选自Gin、His和Pro;X12选自Lys和YΧ16选自Glu和Υ;Χ17选自Arg和Υ;Χ20选自Lys和Υ;Χ24选自Glu和Υ;Χ27选自Leu和Υ;Χ28选自Ser和Υ或不存在；Χ29为Ala或不存在；其中当X2为Ser或Aib时X3为His或Pro,且当X3为Gin时X2为D-Ser;其中X12、X16、X17、X20、X24、X27和X28中至少一个是Y;其中每个残基Y独立地选自Lys、Cys和Orn;其中X的至少一个氨基酸残基Y的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合：(i)Z1，其中Ζ1是与Υ的侦Β连直接缀合的亲脂性部分；或(ii^Z2,其中Z1是亲脂性部分，Z2是间隔区，并且Z1通过Z2与Y的侦彳链缀合；并且Z不存在或为1至20个氨基酸单元的序列，所述氨基酸单元独立地选自Ala、Leu、Ser、Thr、Tyr、Cys、Glu、Lys、Arg、Dbu、Dpr和Orn〇12.根据权利要求11所述的化合物，其中X具有式Ilia:His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala-X2〇-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala(Ilia)其中X2选自Ser、D-Ser和Aib;X3选自Gin、His和Pro;X12选自Lys和YX16选自Glu和Y;X17选自Arg和Y;X20选自Lys和Y;并且X24选自Glu和Y。13.根据权利要求12所述的化合物，其中X具有式Illb:His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-X17-Arg-Ala-Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala(IIlb)其中X2选自Ser、D-Ser和Aib;X3选自Gin、His和Pro;并且X17为Y。14.根据权利要求11至13中任一项所述的化合物，其中X具有以下序列：H-DSer-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA；HSHGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA；H-DSer-HGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA；HSPGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA;或H-DSer-PGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA。15.根据权利要求14所述的化合物，其中X为：H-DSer-QGTFTSDYSKYLDEK*RAKDFIEWLLSA；HSHGTFTSDYSKYLDEK*RAKDFIEWLLSA；H-DSer-HGTFTSDYSKYLDEK*RAKDFIEWLLSA；HSPGTFTSDYSKYLDEK*RAKDFIEWLLSA;或H-DSer-PGTFTSDYSKYLDEK*RAKDFIEWLLSA；其中K*表不与未脂性取代基缀合的Lys残基。16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中肽X仅含有一个残基Y。17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述残基Y或每个残基Y为Lys。18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Z选自Lys3、Lys4、Lys5、LySj^PLys7〇19.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物，其中Z不存在。20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述Z1或每个Z1包含十六烷酰基部分或十八烷酰基部分。21.根据权利要求20所述的化合物，其中所述亲脂性取代基或每个亲脂性取代基为十六烧醜基-异Glu或十八烧醜基-异Glu。22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1为Η。23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2为ΝΗ2。24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在所述化合物中的一个或更多个所述氨基酸侧链与聚合物部分缀合。25.根据权利要求24所述的化合物，其中在肽X中的一个或更多个氨基酸侧链与聚合物部分缀合。26.根据权利要求1所述的化合物，其为以下化合物或其可药用盐：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K(十六烷酰基-异Glu)-RRAKDFIEWLLSA-NH2[化合物1];H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRA-K(十六烷酰基-异Glu)-DFIEWLLSA-NH2[化合物2];H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K(十六烷酰基-异Glu)-WLLSA-NH2[化合物3];H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K(十六烷酰基-异Glu)-WLLSA-NH2[化合物4];H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWL-K(十六烷酰基-异Glu)-SA-NH2[化合物5];或H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLL-K(十六烷酰基-异Glu)-A-NH2[化合物6]。27.根据权利要求5所述的化合物，其为以下化合物或其可药用盐：H-HSQGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物7];H-H-DSer-QGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物8];H-H-Aib-QGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物9];H-HSHGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物10];H-H-DSer-HGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物11];H-H-Aib-HGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物12];H-HSPGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物13];H-H-DSer-PGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物14];H-H-Aib-PGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2[化合物15]或H-H-Aib-QGTFTSDYSRYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2[化合物16]。28.根据权利要求11所述的化合物，其为以下化合物或其可药用盐：H-H-DSer-QGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2[化合物17];H-HSHGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2[化合物18];H-H-DSer-HGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2[化合物19];H-HSPGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2[化合物20];或H-H-DSer-PGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2[化合物21]。29.选自以下化合物或其可药用盐：H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(十八烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2[化合物22];H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-OH[化合物23];和H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(十八烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-OH[化合物24]。30.组合物，其包含与载剂混合的根据前述权利要求中任一项所述的化合物或者其盐或衍生物。31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述组合物是可药用组合物，并且所述载剂是可药用载剂。32.分离的核酸，其编码如权利要求1至19中任一项所定义的肽X-Z。33.载体，其包含根据权利要求32所述的核酸。34.宿主细胞，其包含根据权利要求32所述的核酸或根据权利要求33所述的载体。35.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其用于医学治疗方法。36.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其用于在有此需要的个体中防止体重增长或促进体重减轻的方法。37.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其用于在有此需要的个体中降低循环LDL水平和/或提高HDL/LDL比值的方法。38.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其用于治疗由体重过重引起或以其为特征之病症的方法。39.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，其用于在有此需要的个体中预防和/或治疗以下疾病的方法：肥胖、病态肥胖、术前病态肥胖、肥胖相关炎症、肥胖相关胆囊疾病、肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、代谢综合征、高血压、致动脉粥样化的血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、外周动脉疾病、卒中或微血管疾病。40.根据权利要求35至39中任一项所述的化合物，其中所述化合物作为组合治疗的一部分与用于治疗肥胖、血脂异常、糖尿病或高血压的药剂一起施用。41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述用于治疗肥胖的药剂是胰高血糖素样肽受体1激动剂、肽YY受体激动剂或其类似物、大麻素受体1拮抗剂、脂肪酶抑制剂、黑皮质素受体4激动剂或黑色素聚集激素受体1拮抗剂。42.根据权利要求40所述的化合物，其中所述用于治疗高血压的药剂是血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、利尿剂、β-阻断剂或钙通道阻断剂。43.根据权利要求40所述的化合物，其中所述用于治疗血脂异常的药剂是他汀类、贝特类、烟酸类和/或胆固醇吸收抑制剂。44.根据权利要求40所述的化合物，其中所述用于治疗糖尿病的药剂是二甲双胍、磺酰脲类、格列奈类、DPP-IV抑制剂、格列酮类、GLP-1激动剂、胰岛素或胰岛素类似物。【文档编号】C07K14/605GK104144696SQ201280063090【公开日】2014年11月12日申请日期:2012年12月19日优先权日:2011年12月23日【发明者】迪特尔·沃尔夫冈·汉普雷希特,雅各布·林德·托尔博尔格,迪特·里贝尔申请人:西兰制药公司,勃林格殷格翰国际有限责任公司