一种光学纯阿加曲班的制备方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，提供了一种光学纯的式A阿加曲班的制备方法。所提供的方法为：将式Ⅰ化合物在手性催化剂的存在下，经转移氢化反应得到式A阿加曲班：本发明提供的方法，反应条件温和，操作简单，收率高，生产成本低，适合批量放大生产。
【专利说明】—种光学纯阿加曲班的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，涉及的是一种光学纯阿加曲班的制备方法。
【背景技术】
[0002]阿加曲班(Argatroban)是由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所最早研制合成的抗血栓药，首先被应用于临床治疗周围动脉闭塞性疾病，然后开始将其用于治疗急性脑血栓形成，以及心肌梗死溶栓的辅助治疗，并用于在抗凝血酶(AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理。FDA在2000年批准了史克必成(SmithKline Beecham)和得克萨斯生物技术公司(Texas Bitechnology)的可注射抗血栓小分子药物阿加曲班(Novastan)应用于治疗和预防血栓形成及肝素诱导的免疫性疾病一血小板减少症(HIT)，以及用于对需要进行经皮冠脉介入术(PCI)病人的治疗。2003年3月5日在美国中风学会第28届国际中风大会上公布的多中心二期临床试验结果表明，阿加曲班在急性缺血性中风治疗中的疗效显著、安全性高。
[0003]阿加曲班，化学名称为:(2R，4R)-4-甲基-1-[N_((R，S)_3_甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，化学结构式为:
【权利要求】
1.一种光学纯的式A阿加曲班的制备方法，其特征在于:将式I化合物在手性催化剂和氢源的存在下，经转移氢化反应得到式A的阿加曲班:
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的手性催化剂为式II、III、IV或V所示的手性催化剂的一种或几种:
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述氢源为甲酸、甲酸铵、甲酸钠、甲酸钾、甲酸-三乙胺共沸物、异丙醇或氢气中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述手性催化剂与式I化合物的用量摩尔比为I:1000~5000。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的转移氢化反应的温度为20~50℃
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:所述的转移氢化反应的温度为20~30℃。
7.根据权利要求1至6任一项所述的制备方法，其特征在于:包含以下步骤: (1)将式I化合物用溶剂溶解，然后加入手性催化剂和氢源，氮气保护下反应； (2)反应结束后，过滤除去催化剂，所得滤液减压浓缩至干，得到式A的阿加曲班。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于:所述的溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或甲醇中的一种或几种。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于:还包括步骤(3): (3)将步骤(2 )得到的粗品用乙醇和水重结晶，得到式A的阿加曲班。
【文档编号】C07K5/078GK103936821SQ201310018191
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2013年1月18日 优先权日:2013年1月18日
【发明者】赵小伟, 李晓昕, 张艳阳 申请人:江苏奥赛康药业股份有限公司