专利名称：一种(2e，5e)-2,5-双亚苄基环戊酮类似物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新化合物，具体地说，涉及一种(2E，5E)-2，5-双亚苄基环戊酮类似物及其制备方法与应用。
背景技术：
糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一种世界性疾病，根据WHO报道，2012年12月统计，目前全世界有3.46亿人患有糖尿病。如果没有任何干预这个数据预计到2030年将翻一番，其中80%发生在低中收入国家。DM已成为世界第三大疾病，其发病率和对人类健康的危险性，仅次于癌症和心脑血管病。在我国，目前大约有4000万名糖尿病患者，居全球第二，其中2型DM(T2DM)患者占全部DM的90% 95%。目前，I型糖尿病治疗研究的方向是开发给药方便的胰岛素制剂及胰岛素代用品；而2型糖尿病可用化学药物促使3细胞分泌更多胰岛素，或改善靶组织对胰岛素的敏感性进行治疗，研发新作用机制或新结构类型的高效低毒的抗糖尿病药物已成为国际上新药研发的热点。糖皮质激素是胰岛素作用的拮抗剂，它削弱依赖胰岛素的葡萄糖摄取和增加脂类分解，提高肝脏糖异生和通过蛋白水解作用增加基质(Andrew McMaster等，Nature Reviews Endocrinology, 2008，4，91),并且直接抑制胰岛3细胞分泌胰岛素(PospisilovdY等，Vnitr Lek, 2007，53，1，18)。胰岛素抑制肝糖异生，而糖皮质激素增加糖异生，直接或间接激活参与此过程的主要基因或激素，如:胰高血糖素、肝内磷酸烯醇丙酮羧化酶的基因表达(PEPCK)，PEPCK是糖异生的限速酶，它被糖皮质激素反应元件调控，它还会对cAMP r调控元件绑定蛋白(CREB)作用(Gavin P., Molecularand Cellular Endocrinology, 2009，300，2)。糖皮质激素和CREB协同作用诱导过氧化酶体增值激活受体-Y共活化剂l(PGC-l)，它是肝糖异生主要的激活剂(Yoon JC等，Nature, 2001，413，131)。另外，糖皮质激素通过抑制转运蛋白4的翻译，对抗胰岛素反应包括抑制胰岛素 信号传递和抑制胰岛素刺激葡萄糖摄取(NicholasMichaelMorton, Molecular and cellular endocrinology, 2010，316，154)。所以糖皮质激素水平的高低直接影响胰岛素的作用。糖皮质激素是在下丘脑-垂体-肾上腺-轴线(HPA)控制下，由肾上腺分泌到血液中。然而在HPA决定血液糖皮质激素水平的同时，最近突出的研究表明细胞内Ilbeta羟基类固醇脱氢酶IIb-HSDs)调节糖皮质激素水平。因此尽管在一些细胞中有正常的糖皮质激素水平，但是有时会使它处于非活性状态，有时由非活性的转化为活性状态，这些都是由Ilb-HSD来催化，IIb-HSD有两种异构体，Ilb-HSDl能活化惰性的前体(强的松或11_脱氢皮质酮)变为活化的糖皮质激素(皮质醇或皮质酮)，它主要在肝脏、脂肪组织、脑、骨骼肌、平滑肌细胞中具有还原性(T.M.Stulnigl, Diabetologia, 2004，47，I)。在日常变化过程中血浆活性皮质醇浓度变化较大(1-1OOnmoI/L)。与此相反，非活性可的松没有大的日常变化，在50-100nmol/L波动，与皮质醇比较有较高的自由的血浆浓度(Stewart PM等，Vitam Horm, 1999，57，249)。因此,血衆可的松可以当成是非活性的糖皮质激素的贮存池能够不断的提供Ilb-HSDl还原性以维持局部活性糖皮质激素浓度，在新陈代谢活跃组织中糖皮质激素与胰岛素功能对抗。国外学者用转基因小鼠研究得出数据显示Ilb-HSDl-/-小鼠细胞内糖皮质激素被损伤，它不再与膜岛素抵抗(Erika Harno 等，Trends in Endocrinology&Metabolism, 2010，21，619)因此Ilb-HSDl抑制剂的研究备受国内外学者的重视，Ilb-HSDl抑制作用对糖尿病者的胰岛素敏感性具有积极影响。因为大多数2型糖尿病患者都是肥胖者，其内脏脂肪肥大并且Ilb-HSDl高表达，抑制剂或者Ilb-HSDl能够改善糖血症。与非特异性抑制剂11 P-HSD对比，肾llb-HSD2抑制剂能够引起高血压和低血钾症，鼠类选择性抑制剂Ilb-HSDl (BVT.2733)显示在自发性地高血糖症KKAy小鼠中能够降低肝磷酸烯酮式丙酮酸羧激酶PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶mRNA表达，同时降低血糖和血清胰岛素浓度(Malgorzata Wamil 等，Drug Discovery Today, 2007, 12, 504)。llb-HSDl 人选择性抑制剂已经合成(Barf T等，J Med Chem, 2002，45，3813)，Ilb-HSDl选择性抑制剂能够对胰岛素抵抗或者2型糖尿病肥胖患者有益处。因为在这些失调状态，Ilb-HSDl表达以组织特异性方式反常调控，在脂肪组织高表达，但在肝脏中低活性，Ilb-HSDl选择性抑制剂的临床作用能随着它们在脂肪组织和肝脏组织中局部浓度变化而改变。除了在新陈代谢活跃的组织有影响，我们期盼HPA axis中Ilb-HSDl诱导改变，因为中枢神经系统Ilb-HSDl的抑制作用破坏下丘脑垂体肾上腺负反馈。Ilb-HSDl对于大脑中糖皮质激素活性很重要，并且调控HPA轴。因此下丘脑11 ^ -HSDl的抑制剂能够通过降低局部的皮质醇浓度麻痹负反馈调控，并且导致肾上腺分泌糖皮质激素增多。为了避免Ilb-HSDl特殊抑制剂对下丘脑的干预，这些药物应该不能穿过血脑屏障。另一方面，中枢神经系统中的Ilb-HSDl的抑制作用能够保护大脑避免收到老化时糖皮质激素的负面影响(Adam J.Rose等，The Journal of SteroidBiochemistry and Molecular Biology, 2010，122，10)。因此 llb-HSDl 抑制剂，将会有望成为未来有趣的新型的药物，甚至不仅仅局限于治疗肥胖和2型糖尿病。(2E，5E)-2，5-双亚苄基环戊酮是主链为不饱和脂族及侧链芳香族基团。需要开发具有更好的抑制Ilb-HSDl酶活性的(2E，5E)-2，5-双亚苄基环戊酮衍生物类，为日后开发预防和治疗结糖尿病的药物提供实验和临床基础。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有抑制I型Ilbeta-羟基类固醇脱氢酶的活性的(2E，5E)-2，5-双亚苄基环戊酮类似物。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案:一种(2E，5E) -2，5-双亚苄基环戊酮类似物，包括具有通式II所示结构的化合物及其药学上可接受的盐:
权利要求
1.一种(2E，5E)-2，5-双亚苄基环戊酮类似物，包括具有通式II所示结构的化合物及其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的(2E，5E)-2，5-双亚苄基环戊酮类似物，其特征在于，所述的R1 为 Br、CF3 或 F，R2 为 CF3 或 F ;SP
3.根据权利要求1所述的药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐包括与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐以及由元素阴离子或阳离子形成的盐； 优选所述的无机酸为盐酸、硫酸或磷酸；所述的有机酸为乙酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸或草酸；所述的元素阴离子为氯、溴或碘；所述的元素阳离子包括钾、钠、钙或镁。
4.权利要求1-3任一项所述(2E，5E)-2，5-双亚苄基环戊酮类似物的制备方法，其特征在于，环戊酮和卤代苯甲醛在溶剂中，以氢氧化钾或甲醇钠为催化剂，加热回流0.3-3h进行反应，反应温度为20°C -80°C，分离及纯化产物得到目标化合物；优选反应时间为lh-1.5h，反应温度为 45°C -55°C。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的卤代苯甲醛为2，6三氟甲基苯甲醛、2-溴-6氟苯甲醛、2-氟-6三氟甲基苯甲醛、邻氯苯甲醛、2，6 二氯苯甲醛或2-三氟甲基苯甲醛。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙醇或甲醇，所述溶剂的体积用量为反应物总质量的3-5倍。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述环戊酮与卤代苯甲醛的摩尔用量比为3:1-2:1，所述催化剂的质量用量为环戊酮与卤代苯甲醛总质量的10%-30%。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的氢氧化钾为质量浓度为5%的氢氧化钾水溶液。所述的甲醇钠为质量浓度为0.5%的甲醇钠甲醇溶液。
9.权利要求1-3任一项所述(2E，5E)-2，5-双亚苄基环戊酮类似物在制备预防及治疗人类糖尿病药物中的应用。
10.含有权 利要求1-3任一项所述(2E，5E)-2，5-双亚苄基环戊酮类似物的药物组合物。
全文摘要
本发明提供了一种(2E，5E)-2,5-双亚苄基环戊酮类似物，包括具有通式II所示结构的化合物及其药学上可接受的盐，该类化合物具有显著的药理活性。此外，本发明进一步提供了该类化合物的制备方法及作为1型11beta-羟基类固醇脱氢酶(11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I，11b-HSD1)抑制剂在预防和治疗人类糖尿病中的应用。
文档编号C07C45/74GK103113202SQ201310032629
公开日2013年5月22日 申请日期2013年1月29日 优先权日2013年1月29日
发明者葛仁山, 郭艳芹, 李洪志, 袁晓环, 张羽飞, 张春雷, 王超男, 武艳, 付小兵, 吴丹 申请人:牡丹江医学院