一种凡德他尼杂质的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种凡德他尼杂质(式I)的制备方法，该化合物的制备方法国内还未有报道过。该发明以7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4(三氢)-酮(式II)和4-溴-2-氟苯胺(式III)为起始原料，偶联后再由多聚甲醛桥接上去后，直接冷却析晶过滤便得到所需二聚物。该发明操作简便，避免了操作繁琐的柱层析提纯，直接冷却过滤就得到白色粉末产品，产品纯度高，达到98％以上，能够直接做凡德他尼原料药质量研究时的杂质对照品。
【专利说明】一种凡德他尼杂质的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机化学领域，进一步涉及凡德他尼杂质的制备方法。
【背景技术】
[0002]凡德他尼(IV)是瑞典阿斯利康公司开发的一种新型的苯胺喹唑啉类抗癌药物，为口服的小分子多靶点酪酸激酶抑制剂(TKI)，可同时作用于肿瘤细胞EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶，还可选择性的抑制其他的酪氨酸激酶，以及丝氨酸/苏氨酸激酶，多靶点联合阻断信号传导(EP0566226A1，CN:1116286C)，因此是一种多通道肿瘤信号传导抑制剂。
在治疗晚期NSCLC(非小细胞肺癌)003号研究比较了凡德他尼300mg / d和吉非替尼250mg / d对一线或二线化疗失败的168例晚期NSCLC病人的疗效，与吉非替尼相比，凡德他尼明显地增加了有效率和延长了疾病无进展生存时间，试验结果表明，用吉非替尼代替凡德他尼的病人疾病控制率为14%，而用凡德他尼代替吉非替尼的病人疾病控制率达到32%，007号研究正在进行中，目的是评价凡德他尼联合紫杉醇(200mg / m2)+卡钼(AUC=6) 一线治疗IIIB-1V期NSCLC的疗效。初步试验结果显示，凡德他尼可同时联合传统的化疗药物治疗NSCLC，没有明显增加3~4度的不良反应。因此凡德他尼又被称为二代易
瑞沙。其结构式为:
[0003]
【权利要求】
1.一种制备式(I)化合物所示的凡德他尼杂质的方法，其特征在于，包含以下步骤: 1)、将7-羟基-6-甲氧基喹唑啉_4(三氢)-酮(式II)，4-溴-2-氟苯胺(式III)，溶于有机溶剂中。 2)、在酸性条件下90~120°C反应。 3)、反应一段时间后，降至室温。 4)、加入多聚甲醛，随后加热至50~80°C反应6~10小时。 5)冷却，过滤，滤饼用分别用乙酸乙酯和碱水洗涤。
2.根据权利要求1所述的方法其特征在于，步骤I)所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、苯甲醚中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述的酸为对甲苯磺酸、硫酸或盐酸中的一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述的反应时间为3—6小时，室温为 10-25 °C。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)所述的多聚甲醛的比例为7-羟基-6-甲氧基喹唑啉_4(三氢)`-酮(式II)的质量的0.5— 5倍。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5)所述的碱为饱和碳酸氢钠溶液。
【文档编号】C07D239/94GK103483276SQ201310428221
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月22日 优先权日:2013年9月22日
【发明者】童明, 陶义华, 穆加兵 申请人:南京恒道医药科技有限公司