一种5-氨甲基烟酸的制备方法
【专利摘要】本发明提供的一种5-氨甲基烟酸的制备方法，包括以下步骤：（1）5位取代的烟酸酯与氰盐偶联反应，制得5-氰基烟酸酯；（2）5-氰基烟酸酯经还原剂还原，得5-氨甲基烟酸酯；（3）5-氨甲基烟酸酯在酸性条件下或碱性条件下发生水解反应，得5-氨甲基烟酸。该方法，工艺简单、条件温和、操作安全、收率高。
【专利说明】一种5-氨甲基烟酸的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成领域，特别涉及一种5-氨甲基烟酸的制备方法。
【背景技术】
[0002]5-氨甲基烟酸是一种重要的医药中间体。现有5-氨甲基烟酸通常均由5-氰基甲基烟酸还原得到，而5—氰基甲基烟酸通常有以下几种方法制得:(1)消除法:在三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯等氯代脱水试剂作用下，5-氨基甲酰基烟酸中的酰基或肟基脱水得5—氰基甲基烟酸；该反应较激烈较快、且腐蚀性高，如专利W02006/589A1和文献J.Med.Chem, 52(10)，3381，2009，均公开了由酰基经过三氯化磷脱水的方法制得5-氨甲基烟酸；(2)氧化法:在氧化剂次氯酸钠、四氧化锇或过氧化镍的作用下，将氨基氧化为5-氰基烟酸；该方法反应较激烈，在操作上有潜在的爆炸安全隐患；如文献Synth.Commun.27，3559，1997和Synthesis544，2001，均公开了分别采用次氯酸钠和四氧化锇做为氧化剂的工艺。
【发明内容】
[0003]发明目的:本发明的目的在于提供工艺简单、反应条件温和的5-氨甲基烟酸的制备方法。
[0004]技术方案:本发明提供的一种5-氨甲基烟酸的制备方法，包括以下步骤:
[0005](1)5位取代的烟酸酯(化合物3)与氰盐偶联反应，制得5-氰基烟酸酯(化合物4)；
[0006](2)5-氰基烟酸酯(化合物4)经还原剂还原，得5-氨甲基烟酸酯(化合物5)；
[0007](3) 5-氨甲基烟酸酯(化合物5)在酸性条件下或碱性条件下发生水解反应，得5-氨甲基烟酸。
[0008]步骤(1)中，所述氰盐为金属氰基源或有机氰基源，所述金属氰基源包括但不限于氰化钠、氰化钾、氰化锌、亚铁氰化铁，所述有机氰基源包括但不限于三甲基硅氰、2-氰丙醇；5位取代的烟酸酯(化合物3)与氰盐的摩尔比为1: (0.5-2.0);反应温度为0°C到溶剂的回流温度；反应溶剂优选沸点为55°C以上的溶剂，更优选甲苯、正庚烷、四氢呋喃、N, N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈或二甲基亚砜；反应时间为0.5-48h，优选1-24h;反应体系中还包括催化剂，所述催化剂选自碱性催化剂、金属催化剂和配体催化剂中的一种或几种；所述碱性催化剂包括无机碱和有机碱，所述无机碱包括但不限于碳酸钾、碳酸钠和氢化钙，所述有机碱包括但不限于三乙胺、四甲基乙二胺和N，N’ - 二甲基乙二胺；所述金属催化剂包括但不限于锌、钯、铜、钾盐、锌盐、钯盐、铜盐、钯衍生物、铜衍生物中的一种或几种，优选钯碳、三(二亚苄基丙酮)二钯、四三苯基膦钯、醋酸钯、双(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯、碘化钾和碘化亚铜中的一种或几种；所述配体催化剂包括但不限于一种或几种膦配体，优选1，2-双(二苯基膦)乙烷、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁、四三苯基膦和2- 二环己基磷-2’，4’，6’ -三异丙基联苯中的一种或几种；催化剂与反应底物的摩尔比为(0.5-20):100，更优选(1-10):100ο
[0009]步骤(2)中，所述还原剂为可就地产生的氢的任何还原剂，包括但不限于氢气、水合肼、甲酸或甲酸盐，5-氰基烟酸酯、甲酸或甲酸盐、还原剂的摩尔比为1:(10-30)，所述甲酸盐包括但不限于甲酸铵和碱金属甲酸盐；反应温度为室温至溶剂回流温度；反应时间为3-48h，优选 12-24h。
[0010]步骤(3)中，酸性条件下水解反应pH为0-3，反应温度为室温，反应时间为l_24h ；碱性条件下水解反应pH为10-14,反应温度为室温,反应时间为l_24h。
[0011]反应方程式如下:
[0012]
【权利要求】
1.一种5-氨甲基烟酸的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: (1)5位取代的烟酸酯与氰盐偶联反应，制得5-氰基烟酸酯； (2)5-氰基烟酸酯经还原剂还原，得5-氨甲基烟酸酯； (3)5-氨甲基烟酸酯在酸性条件下或碱性条件下发生水解反应，得5-氨甲基烟酸。
2.hhhh根据权利要求1所述的一种5-氨甲基烟酸的制备方法，其特征在于:包括以下步骤:步骤(1)中，所述氰盐为金属氰基源或有机氰基源；5位取代的烟酸酯与氰盐的摩尔比为1: (0.5-2.0);反应温度为0°C到溶剂的回流温度；反应时间为h0.5-48h ;反应体系中还包括催化剂，所述催化剂选自碱性催化剂、金属催化剂和配体催化剂中的一种或几种；催化剂与反应底物的摩尔比为(0.5-20):100。
3.根据权利要求1所述的一种5-氨甲基烟酸的制备方法，其特征在于:包括以下步骤:步骤(2)中，所述还原剂选自氢气、水合肼、甲酸或甲酸盐，5-氰基烟酸酯、还原剂的摩尔比为1:(10-30);反应温度为室温至溶剂回流温度；反应时间为3h-48h。
4.根据权利要求1所述的一种5-氨甲基烟酸的制备方法，其特征在于:包括以下步骤:步骤(3)中，酸性条件下水 解反应pH为0-3，反应温度为室温，反应时间为l-24h ;碱性条件下水解反应pH为10-14,反应温度为室温,反应时间为l-24h。
【文档编号】C07D213/803GK103483250SQ201310465193
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年10月8日 优先权日:2013年10月8日
【发明者】邹正才 申请人:南京复兴生物科技有限公司