醋酸巴多昔芬的制备方法
【专利摘要】本发明揭示了一种醋酸巴多昔芬(Bazedoxifene?Acetate)的制备方法，其包括如下步骤：用1-(4-Pg1氧基苯基)丙醇(II)和N-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]N-[4-(Pg2氧基苯基)]肼(III)缩合环合反应得到1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2-(4-Pg1氧基-苯基)-3-甲基-5-(Pg2氧基)-1H-吲哚(IV)，中间体(IV)经脱保护和与醋酸成盐得到醋酸巴多昔芬(I)。该制备方法工艺简洁、收率较高且经济环保，为醋酸巴多昔芬的工业化生产提供了一条新的制备途径。
【专利说明】醋酸巴多昔芬的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备【技术领域】，特别涉及一种新一代选择性雌激素受体调节剂醋酸巴多昔芬的制备方法。
【背景技术】
[0002]巴多昔芬(Bazedoxifene)是由惠氏原研,后被辉瑞收购的小分子药物。其药用化合物醋酸巴多昔芬首先于2009年4月通过欧洲药监局(EMEA)的批准在意大利和西班牙上市，商品名为Conbriza ;2010年7月在日本上市，商品名为Viviant ;2013年10月经美国食药监局(FDA)批准，以商品名Duavee在美国上市，用于未切除子宫的绝经后女性，治疗中度至重度更年期相关的血管舒缩症状(潮热)及预防绝经后骨质疏松症。
[0003]醋酸巴多昔芬的化学名为:1-[4-(2_氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-2- (4-羟基-苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚醋酸盐。
[0004]
【权利要求】
1.一种醋酸巴多昔芬(I)的制备方法，
2.根据权利要求1所述醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于:1-(4-?&氧基苯基)丙醇(II)和N-[4- (2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基-苄基)]-N-[4- (Pg2氧基苯基)]肼(III)中的酌羟基保护基Pg1和Pg2独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、稀丙基、环己基、苯基或苄基。
3.根据权利要求1所述醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于:1-(4-?&氧基苯基)丙醇(II)和N-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基苄基)]-N-[4-(Pg2氧基苯基)]肼(III)的投料摩尔比为1: 0.5-1。
4.根据权利要求1 所述醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于:缩合环合反应所使用的催化剂为四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、三(三苯基膦)氯化铑、三(三苯基膦)羰基氢化铑、三(乙酰丙酮)铑、二氯(对甲基异丙基苯基)钌二聚体、三(三苯基膦)羰基氯化氢合铑、三(三苯基膦)二氯合钌或十二羰基三钌。
5.根据权利要求4所述醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于:催化剂可单独使用或与配体2, 2'-双(二苯基磷)联苯联合使用。
6.根据权利要求1所述醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于:缩合环合反应使用的助催化剂为硫酸、磷酸、醋酸、三氟甲酸、氯化铝、氯化锌或碘化锌。
7.根据权利要求1所述醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于:缩合环合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、二甲亚砜、2-甲基-2-丁醇或环戊基甲醚。
8.根据权利要求1所述醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于:缩合环合反应的温度为 100-150。。。
9.根据权利要求1所述醋酸巴多昔芬的制备方法，其特征在于:脱保护反应为氢溴酸、三溴化硼、三氯化硼、或者三氟化硼存在下的水解反应、或钯炭催化下的氢解反应。
【文档编号】C07D209/12GK103864665SQ201410075507
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月4日 优先权日:2014年3月4日
【发明者】许学农, 王浩, 徐金峰 申请人:苏州特瑞药业有限公司, 许学农