一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法。本发明的技术方案要点为：一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：（1）将3-甲基-2-吡啶甲酸与异丁醇于89-95℃的温度在催化量的浓硫酸的催化作用下并利用分水器分出反应中生成的水，制得3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯；（2）将步骤（1）制得的3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯与甲醇在催化量的碱催化作用下常温反应合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。本发明引用3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯这个桥梁，利用酯交换法合成了医药中间体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，反应在常温下进行，条件温和，操作简便。
【专利说明】—种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于医药中间体的合成【技术领域】，具体涉及一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法。
【背景技术】
[0002]含吡啶结构的化合物具有广泛前途的生物活性，也是一类很重要的医药中间体。3-甲基-2-吡唳甲酸甲酯是合成氯雷他定(1ratadine)和卢帕他定(rupatadine)等抗组胺药的原料。目前文献报道3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成方法主要有以下几种:以2，3-二甲基吡啶为原料，经二氧化硒氧化得目标分子，该路线使用了较贵的原料，反应甲基氧化选择性差，氧化试剂有毒(Organic Preparations and Procedures International,1999，31 (1): 120-123);以3-羟基-2-吡啶羧酸为原料，经酯化、保护、偶联反应得3-甲基-2-批P定甲酸甲酯(Tetrahedron Letters, 1996, 37(4): 459-462);用重排反应对丙二酸二缩丙酮衍生物重排获得3-甲基-2-吡唳甲酸甲酯(Journal of OrganicChemistry, 1998，63(22): 7840-7850)。以上反应，要么原料价格昂贵，要么所用试剂贵重，都不适合工业化生产。
[0003]本发明利用3-甲基-2-吡啶甲酸为原料，通过酯化合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。羧酸酯化的方法有很多，浓硫酸催化法、对甲苯磺酸催化法、二氯亚砜成酰氯法和固体酸催化法等。最为常用的方法是浓硫酸催化法，成本较低，但是该方法的缺点是使用浓硫酸的量大，容易造成设备腐蚀严重，而且在反应后期中和的过程中，需要消耗大量碱，产生的热量容易导致生成的酯水解。另外由于甲酯化用到甲醇做溶剂，甲醇沸点较低，采用苯、环己烷或甲苯带水的方法不宜实施。因此，找到一种适合工业化的方法很有意义。
[0004]酯可以在醇类溶剂中发生酯交换反应，所用催化剂多为碱类化合物，因此利用其它羧酸酯发生酯交换反应来制备羧酸甲酯，应该是一个不错的思路。但是选择什么样的3-甲基-2-吡啶甲酸酯来发生酯交换反应是首先需要解决的问题，首先要求用于与甲醇进行酯交换的3-甲基-2-吡啶甲酸酯要容易制备。在所有的醇类中，异丁醇脱颖而出，原因在于:1、异丁醇与水互溶度小；2、异丁醇可以与水发生共沸，自身可以作为带水试剂，因此利用浓硫酸催化法可以在催化量的浓硫酸的催化作用下进行酯化反应，大大降低了浓硫酸的使用量，然后再将羧酸异丁酯在甲醇中发生酯交换反应，获得目标化合物羧酸甲酯。
【发明内容】
[0005]本发明为克服现有技术的不足而提供了一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，该制备方法利用酯交换法合成了医药中间体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。
[0006]本发明的技术方案为:一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤:(1)将3-甲基-2-吡啶甲酸与异丁醇于89-95°C的温度在催化量的浓硫酸的催化作用下并利用分水器分出反应中生成的水，制得3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯；(2)将步骤(1)制得的3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯与甲醇在催化量的碱催化作用下常温反应合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠或醋酸钠。
[0007]本发明所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法中步骤(1)中3-甲基-2-批啶甲酸与异丁醇的用量比为每100g的3-甲基-2-吡啶甲酸使用异丁醇400-1000ml。
[0008]本发明所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法中步骤(1)中催化量的浓硫酸的用量为每100g的3-甲基-2-吡啶甲酸用浓硫酸l_2ml。
[0009]本发明所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法中步骤(2)中催化量的碱的用量为3-甲基-2-吡啶甲酸物质的量的10%-20%。
[0010]本发明所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法中的主要反应方程式为:
【权利要求】
1.一种3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤:(I)将3-甲基-2-吡啶甲酸与异丁醇于89-95°C的温度在催化量的浓硫酸的催化作用下并利用分水器分出反应中生成的水，制得3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯；(2)将步骤(1)制得的3-甲基-2-吡啶甲酸异丁酯与甲醇在催化量的碱催化作用下常温反应合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，所述的碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠或醋酸钠。
2.根据权利要求1所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于:所述的步骤(1)中3-甲基-2-吡啶甲酸与异丁醇的用量比为每100g的3-甲基-2-吡啶甲酸使用异丁醇 400-1000ml。
3.根据权利要求1所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于:所述的步骤(1)中催化量的浓硫酸的用量为每100g的3-甲基-2-吡啶甲酸用浓硫酸l_2ml。
4.根据权利要求1所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于:所述的步骤(2)中催化量的碱的用量为3-甲基-2-吡啶甲酸物质的量的10%-20%。
5.根据权利要求1所述的3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法中的主要反应方程式为:
【文档编号】C07D213/803GK103864679SQ201410107097
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月21日 优先权日:2014年3月21日
【发明者】张玮玮, 姜玉钦, 过治军, 胡志国 申请人:河南师范大学