一种天然活性产物二氢槲皮素的合成工艺的制作方法
【专利摘要】本发明是公开了（2R，3R）-二氢槲皮素合成工艺，具体以咖啡酸酰氯和间苯三酚为原料，经过付克酰化，双键过氧化成环氧键，再酸性条件开环与酚羟基成醚，反应结束进行分离、纯化、结晶得到高含量和高纯度的产品。在反应使用试剂、原辅料方面均考虑以绿色环保、效率。本方法有高原子经济型、设备简单、生产程序绿色环保，有非常大的经济和社会效益。
【专利说明】一种天然活性产物二氢槲皮素的合成工艺
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种天然活性成分(2R，3R)_ 二氢槲皮素的合成，具体涉及合成原料为咖啡酸酰氯和间苯三酚，涉及反应包括付克酰化，双键过氧化成环氧键，再酸性条件开环与酚羟基成醚，分离、纯化得到(2R，3R)- 二氢槲皮素。
【背景技术】
[0002]二氢槲皮素化学名为(2R，3R) -3，3’，4’，5，7_五羟基-二氢黄酮，也叫紫杉叶素，黄杉素和花旗松素。二氢槲皮素有广泛生物活性，能通过调节酶的活性来影响脂肪代谢，对恶性淋巴细胞生长和白血病细胞都有强的抑制作用，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌和伤寒杆菌有较强的抑菌作用，对病毒酶也有抑制作用以及抗氧化作用。作为槲皮素的衍生物，其其有比槲皮素更好的一些生物学特性，如各种活性更强，水溶性更好、更利于人体吸收而生物有效性更高。因此，其应用非常广泛，在食品、保健品和医药领域使用越来越多，并在未来较长一段时间将维持持续增长的趋势。
[0003](2R，3R) - 二氢槲皮素来源有三条途径，一是从天然原料里提取分离得到，二是以儿茶素为原料半合成，三是以简单的化工原料进行全合成。
[0004]二氢槲皮素的天然资源主要有松科植物落叶松、花旗松，金柳梅科植物纹母树，蔷薇科植物野黑樱，木材，龙牙草根，漆树科植物黄连木心材，唇形科植物安勃鞘蕊花叶。其提取分离的工艺，林强在其硕士论文中(林强，二氢槲皮素的生产工艺改进，西北大学，硕士学位论文，2009)总结了提取路线可以分为两类:一是以黄祀叶或刺玫蔷薇茎等为原料，先提取出二氢棚皮素的糖昔类衍生物，再通过酸水解得到二氢懈皮素单体，该工艺文献收率一般在1%左右。二是以落叶松的树皮或木屑为原料，直接提取出二氢棚皮素单体，该工艺文献收率一般在1_2%。林强通过优化以落叶松为原料提取二氢槲皮素的工艺路线，使得收率达到2.6。但总的收率仍然不高，对天然资源消耗太大，单位生产成本极高，不利于产业化推广。`
[0005]二氢懈皮素的半合成是 Nour-EddineEs-Safi 等 2007 年报道(Nour-EddineEs-Safi，SouhiIaGhidouehej PauIHDuerot， Flavonoids， Hemisynthesi s， ReaetivityjCharaeterization and FreeRadieal Seavenging Aetivity[J], Moleeulesj 2007,12(9):2228-2258)以儿荼素为半合成原料，经过苄基保护、氧化和脱保护总产率也不到10%。原料成本贵，没有进一步工业开发价值。
[0006]最具代表性的全合成工艺由孙淑香(孙淑香.二氢黄酮醇的合成[J]，现代化工，1998，18(12):27-29)和李绍顺等(李绍顺，计志忠.天然抗肝细胞毒活性化合物2R，3R(+)水飞蓟宾的全合成[J]，中国药物化学杂志，1997，7 (2): 107-111)都报道了( 2R，3R) - 二氢槲皮素的全合成。他们以2，4，6_三羟基-苯乙酮和3，4_ 二羟基苯甲醛为原料，经过酚羟基保护、缩合、过氧化、脱酚羟基保护和成醚，得到产物。五步反应，最终总的摩尔收率不足10%，同时还用到了如NaH等危险化学品，原子经济性低，副产物多，难以分离和处理，不适于工业化大生产。[0007]以上方法在制备(2R，3R)_ 二氢槲皮素的方法存在以下一些缺点:(I)天然提取缺点有资源利用率低，提取二氢槲皮素后，影响其他活性成分的提取和利用，造成成本太高；同时，在提取分离过程用到柱层析和大量水，能耗高、污染大，难以得到高纯度和高含量二氢槲皮素。(2)以儿茶素为起始原料合成二氢槲皮素缺点在于,反应要求严格，产率极低，导致副产物多，多环境污染大，不经济。(3)2，4，6-三羟基-苯乙酮和3，4-二羟基苯甲醛为原料的全合成缺点为反应步数多，最终总的摩尔收率不足10%，同时还用到了如NaH等危险化学品，原子经济性低，副产物多，难以分离和处理，不适于工业化大生产。
[0008]为解决上述制备(2R，3R)_ 二氢槲皮素的缺点，本发明工艺路线采用更短、更加绿色环保、创新的全合成路线，直接以咖啡酸酰氯和间苯三酚为原料，经过付克酰化，双键过氧化成环氧键，再酸性条件开环与酚羟基成醚，三步反应得到二氢槲皮素。该路线制备二氢槲皮素成本低、工艺简单、绿色环保、产率高，有非常好的应用价值。
[0009]本发明与上述方法之不同特征之处在于:(I)采用了新的起始原料咖啡酸酰氯和间苯三酚，使得制备路线更加短，收率更高。(2)其他原辅料都为常规的反应试剂，温和、安全，无污染物产生，工艺更加绿色环保。(3)全合成二氢槲皮素具有杂质少、纯度高和含量的高的优点，比天然提取的二氢槲皮素质量好、成本低。(4)路线更短，设备更简单，操作更加简洁。以上从经济、环境和职业健康角度均为优良的工业化生产之路线。
【发明内容】
[0010]本发明需要解决的核心问题是克服现有二氢槲皮素制备工艺的缺点，建立环境友好、低成本、简洁的从咖啡酸酰氯和间苯三酚合成二氢槲皮素工业化生产工艺。
[0011]本发明的目的通过以下技术方案实现，具体路线见说明书附图。
[0012]二氢槲皮素合成工艺路线是咖啡酸酰氯和间苯三酚为原料，经过付克酰化，双键过氧化成环氧键，再酸性条件开环与酚羟基成醚，反应结束进行分离、纯化、结晶得到高含量和高纯度的产品。具体步骤如下:` 1、在搪瓷反应釜中，加入溶剂二氯甲烷和反应原料咖啡酸酰氯，夹套降温至5°C左右，分批加入无水三氯化铝，并控制温度在5-10 °C，搅拌反应1-2 h，形成络合物。继续控制温度在10 °C以内，分批加入原料间苯三酚，并缓慢升至室温，再搅拌反应3-5 h，薄层层析监控原料咖啡酸酰氯完全反应，视为酰化反应完成。降温至10 °C以内，缓慢加入5%的氢氧化钠溶液至PH9左右，水解。再以5%稀盐酸调pH值至6-7，静置分层。分出有机相后，再以二氯甲烷萃取一次，合并有机相，干燥，减压浓缩，得到1-咖啡酰基_2，4，6-三羟基苯酚中间体粗品；
2、在搪瓷反应釜中，加入1-咖啡酰基_2，4，6-三羟基苯酚以溶剂甲醇搅拌溶解，夹套降温至5°C左右，分批加入间氯过氧苯甲酸，并控制温度在15-20 °C，搅拌反应3-4 h，薄层层析监控原料1-咖啡酰基_2，4，6-三羟基苯酚基本消失，视为氧化反应完成。降温至10°C以内，缓慢加入饱和亚硫酸氢钠溶液除去过氧间氯过氧苯甲酸，减压浓缩，回收甲醇。再加入水和二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥，减压浓缩，得到1- (3，4_ 二羟基)-苯基，2-(2，4，6_三羟基)苯基-环氧乙烷中间体粗品，烘干备用；
3、在搪瓷反应釜中，加入溶剂二氯甲烷和反应原料干燥的1-(3，4_ 二羟基)-苯基，2-(2，4，6_三羟基)苯基-环氧乙烷中间体，搅拌溶解后，夹套降温至5°C左右，缓慢加强酸催化剂，并控制温度在0-5 °C，搅拌反应5-8 h。薄层层析监控原料中间体完全反应，视为成醚反应完成。以饱和碳酸氢钠溶液调PH值至6-7，静置分层。分出有机相后，再以二氯甲烷萃取一次，合并有机相，干燥，减压浓缩，二氢槲皮素粗品。粗品以无水乙醇热溶解，精滤，再浓缩、降温结晶，得到高纯度、高含量(2R，3R) - 二氢槲皮素精品。
[0013]本发明提供了(2R，3R) - 二氢槲皮素合成工艺，以咖啡酸酰氯和间苯三酚为原料，经过付克酰化，双键过氧化成环氧键，再酸性条件开环与酚羟基成醚，反应结束进行分离、纯化、结晶得到高含量和高纯度的产品。在反应使用试剂、原辅料方面均考虑以绿色环保、效率。本方法有高原子经济型、设备简单、生产程序绿色环保，有非常大的经济和社会效益。
【专利附图】
【附图说明】
[0014](2R，3R)_ 二氢槲皮素合成路线见附图。
【具体实施方式】
[0015]在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。
[0016]实施例1 1-咖啡酰基-2，4，6-三羟基苯酚的合成
在500 L搪瓷反应釜中，加入200 L 二氯甲烷和反应原料咖啡酸酰氯40.0 kg，夹套降温至5°C左右，分批加入无水三氯化铝13.5 kg，并控制温度在5-10 °C，搅拌反应2 h，形成络合物。继续控制温度在10 °C以内，分批加入原料间苯三酚26.0 kg,并缓慢升至室温，再搅拌反应4 h，薄层层析监控原料咖啡酸酰氯完全反应，视为酰化反应完成。降温至10 °〇以内，缓慢加入5%的氢氧化钠溶液至pH9左右，水解0.5 h。再以5%稀盐酸调pH值至6_7，静置分层。分出有机相后，再以100 L 二氯甲烷萃取一次，合并有机相，干燥，减压浓缩，干燥，得到1-咖啡酰基_2，4，6-三羟基苯酚中间体粗品55.3 kg。
[0017]实施例2 1- (3，4_ 二羟基)-苯基，2 - (2，4，6_三羟基)苯基-环氧乙烷的合成`
在500 L搪瓷反应釜中，加入1-咖啡酰基-2，4，6-三羟基苯酚55.0 kg以300 L甲醇搅拌溶解，夹套降温至5°C左右，分批加入间氯过氧苯甲酸40.0 kg，并控制温度在15 V，搅拌反应4 h，薄层层析监控原料1-咖啡酰基-2，4，6-三羟基苯酚基本消失，视为氧化反应完成。降温至10 °C以内，缓慢加入饱和亚硫酸氢钠溶液12.5 L除去过氧间氯过氧苯甲酸，减压浓缩，回收甲醇。再加入150 L水和200 L 二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥，减压浓缩，得到1_ (3,4- 二羟基)-苯基,2 - (2,4,6-二羟基)苯基-环氧乙烧中间体粗品,供干得到 51.7 kg。
[0018]实施例3 二氢槲皮素的合成
在500 L搪瓷反应釜中，加入200 L 二氯甲烷和反应原料干燥的1-(3，4_ 二羟基)-苯基，2 - (2，4，6_三羟基)苯基-环氧乙烷中间体50.0 kg，搅拌溶解后，夹套降温至5 °C左右，缓慢加强酸催化剂三氟乙酸10.0 L，并控制温度在0-5 °C，搅拌反应5 h。薄层层析监控原料中间体完全反应，视为成醚反应完成。以饱和碳酸氢钠溶液调PH值至6-7，静置分层。分出有机相后，再以100 L 二氯甲烷萃取一次，合并有机相，干燥，减压浓缩，干燥得到二氢槲皮素粗品45.8 kg。粗品以无水乙醇230 L热溶解，精滤，再浓缩、降温结晶，得到高纯度、高含量(2R，3R)_ 二氢槲皮素精品41.3 kg。
【权利要求】
1.一种以咖啡酸酰氯和间苯三酚为原料，经过付克酰化，双键过氧化成环氧键，再酸性条件开环与酚羟基成醚，反应结束进行分离、纯化、结晶得到高含量和高纯度的(2R，3R) - 二氢槲皮素产品。
2.根据权利I要求所述方法，其特征在于酰化反应催化剂为无水三氯化铝，需要在低温5-10 1:下，与反应原料咖啡酰氯形成络合物。
3.根据权利I要求所述方法，其特征在于形成络合物反应和酰化反应溶剂均为二氯甲烷，反应温度室温，反应时间3-5 h。
4.根据权利I要求所述方法，其特征在于氧化反应试剂为间氯过氧苯甲酸，投料温度控制在3-7 °C，反应温度控制在15-20 °C。
5.根据权利I要求所述方法，其特征在于成醚反应使用强酸包括氯化氢、对甲苯磺酸、甲磺酸和三氟乙酸，反应温度在0-5 °C,反应溶剂二氯甲烷。
6.根据权利I要求所述方法，其特征在于精制以无水乙醇为溶剂，析晶方式为降温搅拌结晶。
【文档编号】C07D311/32GK103864743SQ201410116113
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2014年3月27日 优先权日:2014年3月27日
【发明者】彭学东, 张梅, 赵金召, 闫勇义 申请人:张家港威胜生物医药有限公司