作为脑啡肽酶抑制剂的取代的氨基丙酸衍生物的制作方法
【专利摘要】一种作为脑啡肽酶抑制剂的取代的氨基丙酸衍生物。本发明提供了式I’的化合物或其可药用的盐，其中R1、R2、R3、R5、B1、X和n如本文所定义。本发明还涉及制备本发明化合物的方法以及其治疗用途。本发明进一步提供了一种药理学活性剂的组合和药物组合物。
【专利说明】作为脑啡肽酶抑制剂的取代的氨基丙酸衍生物
[0001]本申请为2010年5月26日提交的申请号为PCT/EP2010/057247、发明名称为“作为脑啡肽酶抑制剂的取代的氨基丙酸衍生物”的国际申请的分案申请，该国际申请于2012年I月19日进入中国国家阶段，申请号为201080032688.1。
[0002]发明背景
[0003]内源性心房钠尿肽(ANP)(也被称为心房尿肽因子(ANF))在哺乳动物体内具有利尿、促尿钠排泄和血管松弛功能。天然的ANF肽被代谢灭活，特别是被降解酶代谢灭活，该酶被认为是相当于中性肽链内切酶(NEP)EC3.4.24.11的酶，其还负责例如脑啡肽类的代谢灭活。
[0004]中性肽链内切酶(EC3.4.24.11;脑啡肽酶;心房肽酶(atriop印tidase) ;NEP)是一种在疏水性残基的氨基侧裂解多种肽底物的含锌的金属蛋白酶[见Pharmacol Rev,第45卷，第87页(1993)]。这种酶的底物非限制性地包括心房钠尿肽(ANP，也被称为ANF)、脑利钠肽(BNP) ,met-和Ieu-脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮素-1和P物质。ANP是一种有效的血管松弛剂和促尿钠排泄剂[见J Hypertens,第19卷，第1923页(2001) ]0给正常个体输入ANP导致可再现的尿钠排泄和利尿作用的显著增强，包括钠排泄分数、尿流量和肾小球滤过率的增加[见J Clin Pharmacol,第27卷，第927页(1987)]。然而，ANP在循环中的半衰期短，并且已经表明肾皮质膜中的NEP是降解这种肽的主要酶[见P印tides，第9卷，第173页(1988)]。因此，NEP的抑制剂(中性肽链内切酶抑制剂，NEPi)应当能增加ANP的血浆水平，并且预期其可诱导促尿钠排泄和利尿作用。
[0005]这种酶参与多种生物活性寡肽类的分解，在疏水性氨基酸残基的氨基侧裂解肽键。被代谢的肽包括心房钠尿肽(ANP)、铃蟾肽、缓激肽、与降钙素基因相关的肽、内皮素、脑啡肽类、神经降压肽、P物质和血管活性肠肽。这些肽中的一些具有有效的血管舒张和神经激素功能、利尿和促尿钠排泄活性或调节行为效应。
[0006]发明概述:
[0007]本发明的目的是提供可用作中性肽链内切酶抑制剂，例如作为哺乳动物体内ANF降解酶的抑制剂，从而通过抑制ANF降解成活性较低的代谢物来延长和增强哺乳动物体内ANF的利尿、促尿钠排泄和血管舒张剂性质的新化合物。
[0008]因此，本发明的化合物特别是可用于治疗对中性肽链内切酶(NEP)EC3.4.24.11的抑制有响应的情况和病症。
[0009]因此，通过抑制中性肽链内切酶EC.3.4.24.11，本发明的化合物可增强生物活性肽的生物学作用。因此，本发明的化合物特别是可用于治疗多种病症，包括高血压、肺动脉高压、单纯收缩 期高血压、顽固性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全(糖尿病或非糖尿病性)、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和晚期肾病(ESRD)、内皮机能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重构、斑块稳定、心肌梗死(MI)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、肺动脉高血压、肾衰竭(包括水肿和盐潴留)、周期性水肿、梅尼埃病、高醛固酮血症(原发性和继发性)和高钙尿症、腹水。此外，因为增强ANF作用的能力，这些化合物还可用于治疗青光眼。作为抑制中性肽链内切酶E.C.3.4.24.11能力的另一个结果，本发明的化合物在其它一些治疗领域中具有活性，包括例如月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位和生殖病症(尤其是男性和女性不育、多囊卵巢综合征、植入物衰竭)的治疗。本发明的化合物还应能治疗哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫症、情感障碍如抑郁和精神病情况如痴呆和老年意识错乱、肥胖和胃肠道病症(尤其是腹泻和肠易激综合征)、伤口愈合(尤其是糖尿病和静脉溃疡以及压疮)、脓毒性休克、胃酸分泌的调节、高肾素血症的治疗、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症和动脉粥样硬化、雄性和雌性性功能障碍。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗心血管病症。
[0010]本发明涉及如本文所述的化合物、其使用方法以及其用途。本发明化合物的实例包括式I’和I至VIIC中任意一项的化合物或其可药用的盐以及实施例的化合物。
[0011]因此，本发明提供了式(I’ )的化合物:
[0012]
【权利要求】
1.式I’的化合物:
2.权利要求1的式I的化合物:
3.权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中: R1是H或CV7烷基； R2每次出现时独立地是Cp7烷基、卤素、C3_7环烷基、羟基、Cj_7烷氧基、卤代C1^烧基、-NRaR\ C6_20芳基、杂芳基或杂环基；其中Ra和Rb每次出现时独立地是H或CV7烷基；
R3 是 A1-C (O) X1;
R5 是 H; X和X1独立地是OH、-O-Cp7烷基或NRaRb;
B1 是-C (O) NH-或-NHC (O)-; A1是直链或支链CV7亚烷基；其任选地被一个或多个独立地选自卤素、C3_7环烷基、CV7烷氧基、羟基和O-乙酸酯的取代基取代；其中两个偕烷基可任选地合并形成c3_7环烷基；或者 A1是苯基或杂芳基；其各自任选地被一个或多个独立地选自Cw烷基、C3_7环烷基、卤代-Cw烷基、羟基、CV7烷氧基、卤素、-NRaRb、-OCH2CO2H和-OCH2C(O)NH2的取代基取代；并且
η 是 0、1、2、3、4 或 5; 其中各杂芳基是一种包含5-10个选自碳原子和I至5个杂原子的环原子的单环或二环的芳族环，并且 各杂环基是一种包含4-7个选自碳原子和1-5个杂原子的环原子的单环饱和或部分不饱和但非芳族的部分，其中杂芳基或杂环基的各杂原子独立地选自O、N和S。
4.具有式II或IIA的权利要求1、2或3的化合物:
5.具有式III或IIIA的权利要求1、2或3的化合物:
6.权利要求1至5中任意一项的化合物或其可药用的盐，其中A1是任选地被取代的直链或支链Cu亚烷基。
7.权利要求1至6中任意一项的化合物或其可药用的盐，其中A1是CH2CH2。
8.权利要求1至5中任意一项的化合物或其可药用的盐，其中A1是任选地被取代的苯基或杂芳基。
9.权利要求1至5中任意一项的化合物或其可药用的盐，其具有如下结构式:
10.权利要求1至5中任意一项的化合物或其可药用的盐，其中A1是:
11.权利要求1至10中任意一项的化合物或其可药用的盐，其中R1是H，R2独立地是卤素、CV7烷氧基、羟基、C1^7烷基或卤代-C^7烷基，η是0、1或2且X和X1独立地是OH或-O-Cp7烷基。
12.权利要求1至11中任意一项的化合物或其可药用的盐，其中η是I或2;R2是间-氯或间_氟并且其它任选的R2基团是卤素、C^7烷基、卤代_。卜7烷基、羟基和Cu烷氧基。
13.一种药物组合物，其包含权利要求1至12中任意一项的化合物或其可药用的盐和一种或多种可药用的载体。
14.一种组合，其包含:权利要求1至12中任意一项的化合物或其可药用的盐，和一种或多种选自下列的治疗活性剂=HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-1拟似物、抗糖尿病药、减肥药、醛固酮受体阻滞剂、内皮素受体阻滞剂、醛固酮合酶抑制剂、CETP抑制剂和5型磷酸二酯酶抑制剂。
15.权利要求1至12中任意一项的化合物或其可药用的盐在制备用于在需要其的个体中治疗与中性肽链内切酶EC.3.4.24.11.活性有关的病症或疾病的药物中的用途。
16.权利要求15的用途，其中所述 病症或疾病选自高血压、肺动脉高压、外周血管疾病、心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全、肾衰竭、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和晚期肾病、内皮机能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房颤动、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重构、斑块稳定、心肌梗死、肾纤维化、多囊性肾病、肺动脉高血压、肾衰竭、周期性水肿、梅尼埃病、高醛固酮血症、高钙尿症、腹水、青光眼、月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位、生殖病症、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫症、情感障碍、抑郁、精神病情况、痴呆、老年意识错乱、肥胖和胃肠道病症、伤口愈合、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、雄性和雌性性功能障碍。
17.权利要求16的用途，其中所述病症或疾病选自单纯收缩期高血压、顽固性高血压和充血性心力衰竭。
【文档编号】C07D213/82GK103896796SQ201410129040
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2010年5月26日 优先权日:2009年5月28日
【发明者】G·M·科波拉, 岩城雪, R·G·卡尔基, 川波俊夫, G·M·克桑德尔, 茂木宗人, R·孙 申请人:诺华股份有限公司