一种2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法
【专利摘要】本发明的公开了一种2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，将邻氨基苯甲酸甲酯经碘代、取代、桑德迈尔反应、然后在碱的条件下水解得到目标产品，其创新点在于：在传统的碘代、取代反应、桑得迈尔反应和水解反应上通过工艺步骤及参数的改进或优化。本发明的方法工艺更加简单，易操作，生产过程安全，无污染，分步操作的收率较高，产品纯度高达95～98%，产品总收率高达64～70%。
【专利说明】一种2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种苯甲酸合成方法，尤其涉及一种2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法， 属于化学合成领域。
【背景技术】
[0002] 2-氯-5-碘苯甲酸是带有两种不同卤素与一个羧基的芳香性功能单体，可利用各 基团的活性差异，与不同基团反应，合成多种官能团取代的化合物，在医药、金属有机化 学等方面应用广泛，主要用于最新降糖药物dapagliflozin(BMS-512148)的合成。关于它 的合成方法，目前文献报道较少。
[0003] 目前公开了一种以廉价的邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，与碘进行碘代反应得到 2_氨基_5碘苯甲酸甲酯，然后进行经典的桑德迈尔反应，氯代后得到2-氯-5碘苯甲酸甲 酯，最后水解得目标产物2-氯-5碘苯甲酸，总收率只有50. 2%左右。这个合成方法存在收 率低，合成方法复杂，操作麻烦等缺点，有待改进。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是解决现有技术中的缺陷，提供一种工艺简单，操作方便，适合工业 化生产的一种2-氯-5-碘苯甲酸的合成生产方法。
[0005] 为了解决上述技术问题，本发明采用的解决方案为：一种2-氯-5-碘苯甲酸的 合成方法，包括碘代、取代反应、桑得迈尔反应和水解反应，其创新点在于：所述碘代、取 代反应为确定原料及试剂投料质量比为邻氨基苯甲酸甲酯：碘酸钾：碘化剂：二氯甲烷： 水：亚硫酸钠：乙醇：甲醇钠甲醇溶液：醋酸：水=1 :0. 4?0. 5 8?1:2?5:1. 5? 3 ::0· 008?0· 01:3?5:0. 25?0· 4:0. 02?0· 05:0. 08?0· 1，于反应瓶中按比例加入水、 碘化剂搅拌溶解，加入碘酸钾后再次搅拌溶解，接着依次加入邻氨基苯甲酸甲酯和溶剂，滴 加冰乙酸，控制滴加温度为50?55°C，加完后搅拌30?120分钟，加热升温，温度升到至 55?80°C后保温，设置保温时间为2?3h ; 保温结束后进行冷却，冷却至30?35°C后，搅拌15?30min后按比例加入固体亚硫酸 钠进行除色，继续冷却至20?25°C，静置分层，分为水层和油层，按比例加入二氯甲烷进行 二次萃取后收集油层； 合并一次、二次油层，将合并油层通过常压蒸馏，控制蒸馏温度为35?60°C，常压除 去馏分后冷却剩余物料的温度为30?35°C，加入乙醇搅拌溶解剩余物料后，加入甲醇钠加 热至回流，保温1?2h，控制蒸馏温度为82?83°C，常压蒸去甲醇和乙醇的混合物，在剩 余物中按配比慢慢滴加醋酸，再加入配量的水，冷却到〇?5°C过滤，过滤所得固体减压干 燥进行烘干得到2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯，控制减压干燥的温度< 30°C，减压干燥的压力 为-0. 085MPa，减压干燥的时间6?8h ; 反应式为：
【权利要求】
1. 一种2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，包括碘代、取代反应、桑得迈尔反应和水解 反应，其特征在于：所述碘代、取代反应为确定原料及试剂投料质量比为邻氨基苯甲酸甲 酯：碘酸钾：碘化剂：二氯甲烧：水：亚硫酸钠：乙醇：甲醇钠甲醇溶液：醋酸冰=1 :〇. 4? 0. 5:: 0. 8 ?1:2 ?5:1.5 ?3:: 0. 008 ?0. 01:3 ?5:0. 25 ?0. 4:0. 02 ?0. 05:0. 08 ? 0. 1,于反应瓶中按比例加入水、碘化剂搅拌溶解,加入碘酸钾后再次搅拌溶解，接着依次加 入邻氨基苯甲酸甲酯和溶剂，滴加冰乙酸，控制滴加温度为50?55°C，加完后搅拌30? 120分钟，加热升温，温度升到至55?80°C后保温，设置保温时间为2?3h ; 保温结束后进行冷却，冷却至30?35°C后，搅拌15?30min后按比例加入固体亚硫酸 钠进行除色，继续冷却至20?25°C，静置分层，分为水层和油层，按比例加入二氯甲烷进行 二次萃取后收集油层； 合并一次、二次油层，将合并油层通过常压蒸馏，控制蒸馏温度为35?60°C，常压除 去馏分后冷却剩余物料的温度为30?35°C，加入乙醇搅拌溶解剩余物料后，加入甲醇钠加 热至回流，保温1?2h，控制蒸馏温度为82?83°C，常压蒸去甲醇和乙醇的混合物，在剩 余物中按配比慢慢滴加醋酸，再加入配量的水，冷却到〇?5°C过滤，过滤所得固体减压干 燥进行烘干得到2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯，控制减压干燥的温度< 30°C，减压干燥的压力 为-0. 085MPa，减压干燥的时间6?8h ; 所述桑得迈尔反应为确定原料及试剂投料质量比为2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯：重氮 盐用水：重氮盐用盐酸：亚硝酸钠：配钠盐用水：取代用水：取代用盐酸：氯化亚铜：二氯甲 烷：饱和食盐水：洗涤用水：无水硫酸钠=1:1?2:2. 2?2. 5:0. 25?0. 3:0. 4?1:0. 4? 1:2?3:0. 1?0. 3:2. 5?4:2?4:1?3::0. 1?0. 3,于第一反应瓶中按比例加入水、盐 酸搅拌溶解，分3?6批，每次加入2-氨基-5-碘苯甲酸乙酯，控制温度为20?25°C搅拌 0. 5?2h，将温度冷却至0?5°C后滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化反应，设置重氮化反应 的时间为〇. 5?3h，反应温度为< 5°C，反应结束后搅拌0. 5?3h ; 在第二反应瓶中按配比加入水、盐酸设置温度为25?30°C下搅拌加入氯化亚铜，然后 将重氮化得到的重氮液滴加入反应溶液中，滴加结束后搅拌1?2小时，随后加热到35°C后 搅拌> 24h，控制搅拌时温度为30?35°C，按配比加入二氯甲烷搅拌15?45分钟，静置分 层，共洗涤两次。合并一次、二次油层后，用硅藻土过滤滤除铜盐，过滤后滤液按配比加入饱 和食盐水洗涤静置两次，每次洗涤15?45分钟后静置15-30分钟分成水层和油层，用层按 配比加入水洗涤静置分层，搅拌15?30分钟，静置15?30分钟，合并油层，按配比加入无 水硫酸钠干躁，过滤，减压蒸馏蒸去溶剂，设置减压蒸馏的时间为〇. 5?2. 5h，减压蒸馏的 压力为> _〇.〇85MPa，减压蒸馏的温度为< 20°C，最后得产品2-氯-5-碘苯甲酸乙酯； 所述水解反应为确定原料及试剂投料质量比为2-氯-5-碘苯甲酸乙酯：水：氢氧化 钠：乙醇：盐酸：1%盐酸=1:4?6:0. 1?0· 3:0. 1?0· 5 :0· 5?2:5?8。 先在反应瓶中加入水、氢氧化钠和乙醇边搅拌边加热升温，加热至75?80°C，控制温 度在75?80°C下滴加2-氯-5-碘苯甲酸乙酯进行反应，反应完全后通过硅藻土过滤，过 滤出的滤液在搅拌下按配比加入盐酸，调节滤液PH为1?2,继续搅拌0. 5?lh后进行过 滤，滤饼用配量的1%盐酸搅拌打浆2?3次，每次打浆30?35分钟，再次过滤，过滤所得 固体减压干燥进行烘干得到2-氯-5-碘苯甲酸，控制减压干燥的温度为< 50°C，减压干燥 的压力为> -〇· 〇85MPa，减压干燥的时间为6?8h。
2. 根据权利要求1所述的2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述碘代、取 代反应中的碘化剂为碘或碘盐。
3. 根据权利要求1所述的2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述碘代、取 代反应和桑得迈尔反应中的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或DMF。
4. 根据权利要求1所述的2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述碘代、取 代反应中的邻氨基苯甲酸甲酯与碘代剂的质量比为1 :〇. 8?1. 2。
5. 根据权利要求1所述的2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述水解反应 后的滤液用强酸溶液调节pH值将2-氯-5-碘苯甲酸钠置换成2-氯-5-碘苯甲酸，其中pH 值为1?2。
6. 根据权利要求1所述的2-氯-5-碘苯甲酸的合成方法，其特征在于：所述碘代、取 代反应中甲醇钠的密度为27. 6?30%。
【文档编号】C07C27/02GK104193616SQ201410214642
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年5月21日 优先权日:2014年5月21日
【发明者】王德峰, 俞健钧, 石飞 申请人:江苏德峰药业有限公司