专利名称：阿霉素吗啉基衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及蒽环类糖苷、其制备方法以及含有蒽环类糖苷的药用组合物。
本发明提供了通式A所示的新的蒽环类糖苷及其药学上适用的加成盐，其中3′-氮原子在2-烷氧基-4-吗啉基环内
其中x表示直链或支链C1-C6烷基或苄基-CH2C6H5。优选的盐是盐酸盐。
吗啉代蒽环类为已知化合物，对实验性鼠肿瘤具有所希望的抗肿瘤活性〔见E.W.Action in Bioaotvie Molecules，55-101，Vol，6，Editted by J.W.Lown，Elveises 1988〕。在这类化合物中，2-甲氧基-4-吗啉基蒽环类(x＝OCH3)已在我们的专利US-A-4，672，057中被要求保护。这些化合物是应用手性二卤醛通过还原性烷化法制备的。而在本发明中，被取代的吗啉基环是通过蒽环类3′-氨基与本发明范围之内的新型手性1，5-二碘-2-烷氧基或苄氧基衍生物进行双烷基化反应而制得。
优选的通式A蒽环类糖苷包括A13′-脱氨基-3′-(2″(S)-苄氧基-4″-吗啉基)-阿霉素(x＝CH2C6H5)，A23′-脱氨基-3′-(2″(S)-乙氧基-4″-吗啉基-阿霉素(x＝C2H5)，A33′-脱氨基-3′-(2″(R)-异丙氧基-4″-吗啉基)-阿霉素(x＝CH(CH3)2)A43′-脱氨基-3′-(2″(S)-甲氧基-4″-吗啉基)-阿霉素(x＝CH3)，A53′-脱氨基-3′-(2″(R)-甲氧基-4″-吗啉基)-阿霉素(x＝CH3)，以及它们的盐酸盐。这些化合物在吗啉代环的碳原子C-2″上可以有(S)构型或(R)构型。
本发明的新的蒽环类糖苷抗生素(即通式A所示化合物)是通过在具有抗肿瘤作用的蒽环类糖苷阿霉素(B)的糖基上C-3′位置形成一个取代的吗啉环而制得。
因此，本发明提供了制备通式A所示的蒽环类糖苷或其药学上适用的酸加成盐的方法，该方法包括(ⅰ)将阿霉素或其酸加成盐(如盐酸盐)与通式C所示的二碘化合物反应，
其中x的定义同上;
(ⅱ)根据需要，将所得到的式A蒽环类糖苷转变成其药学上适用的酸加成盐。
在步骤(ⅰ)中通常于无水有机碱(如三乙胺)存在的情况下，在极性非质子传递溶剂中完成阿霉素或其盐的C-3′氨基的烷基化反应。反应通常在室温下进行8-24小时。二碘化合物中带有-OX基团的C-2碳原子可以具有(S)构型或(R)构型。在优选实施方案中，是在室温和无水有机酸存在的情况下将溶于极性非质子传递溶剂的阿霉素或其盐酸盐与通式C所示的二碘化合物反应，得到相应式A所示的吗啉基阿霉素衍生物，然后在硅胶柱上进行纯化，洗脱系统为二氯甲烷-甲醇(97∶5 v/v)，再用甲醇的无水氯化氢处理以分离出其盐酸盐。
本发明也提供了由糖前体如通式S化合物作为起始化合物制备旋光纯二碘化合物C的方法，通式S化合物可以由L-阿拉伯糖得到，
其中x的定义同上，该方法包括(a)将式S化合物进行高碘酸盐氧化反应，
其中x的定义同上;
(b)还原所得的式D所示的二醛衍生物
其中x的定义同上;
(c)磺化得到的式E所示的二羟基衍生物
其中x的定义同上;
(d)碘化所得的磺化衍生物。
为了制备二碘化合物C，首先将按“Methods on Carbohydrate Chemistry”上所述标准方法制备的1-取代糖S转化为二醛衍生物D。通常使用D-或L-阿拉伯糖作为起始原料，将它与醇x-OH反应形成式S化合物。在水中进行高碘酸盐氧化反应，可以得到二醛衍生物，然后在水和甲醇的混合液中用还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢钠于pH6.5进行还原，得到1，5-二羟基-2-烷氧基或-苄氧基-3-氧杂-戊烷E。
通常于4℃用对-甲苯磺酰氯的吡啶溶液，将生成的二羟基化合物E的1-和5-羟基磺化，得到式F所示的磺酰基酯，再于85℃在非质子传递溶剂(如甲基乙基酮)中用碘化钠或磺化钾将其处理1-2天，得到二碘衍生物C。上述反应程序并不影响与起始糖S相同的二碘衍生物C的C-2处的手性。
以下面的反应路线说明本发明方法的优选实施方案。
反应路线反应路线
本发明还提供了含有药学上适用的载体或稀释剂以及作为有效成分的式A蒽环类糖苷或其药学上适用的加成盐的药用组合物，可使用常规的载体或稀释剂。该组合物可按常规方法配制，并按常规方式给药(如静脉注射)。
式A蒽环类糖苷及其药学上适用的酸加成盐为抗肿瘤剂。通过服用治疗上有效量的该化合物，可以治疗肿瘤患者。该化合物可用于抑制肿瘤的生长，并且在治疗剂量时无毒性。
下面的实施例进一步说明本发明。
实例1制备1，5-二(对-甲苯磺酰基)氧-α(S)-苄氧基-3-氧杂-戊烷(F1)在酸式Dowex 50W×2(2g)存在下将L-阿拉伯糖(3g，0.022mole)和苄基醇(15ml)搅拌加热。4小时后冷却该混合物并过滤。减压除去溶剂，并从丙酮中回收1-苄基-β-L-阿拉伯吡喃糖苷(S1，3.5g)。于Kiesegel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷/甲醇/水(体积比为120/20/2)展开，Rf＝0.47。〔α〕D＝+215°(C＝1%，水)。
将1-苄基-β-L-阿拉伯吡喃糖苷(S1，3.48g)，0.0145mole)溶于100ml水中，于0℃用高碘酸钠(5.6g，0.026mole)处理2小时，然后加入氯化钡，用碳酸钡将混合物的pH值调整7，过滤并用水洗涤。减压下将水溶液浓缩成糖浆状物，并用乙腈(50ml)萃取。用甲醇(20ml和水(10ml)的混合液稀释有机相，并用溶于5ml水中的氰基硼氢钠(0.3g)处理。15分钟之后通过加入Dowex 50W×2将混合物调至pH7，并过滤。减压下除去溶剂，得到1，5-二羟基-2(S)-苄氧基-3-氧杂-戊烷(E1，2.6g，产率85%)。于Kieselgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷/甲醇(体积比为10/1)展开，Rf＝0.28。将化合物E1(2.6g)溶于无水吡啶中，并加入对-甲苯磺酰氯(6.67g)。将该混合物于0℃保持过夜，然后倒入冰-水中，用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机相，分离，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压除去溶剂，得到1，5-二(对甲苯磺酰基)氧-2(S)-苄氧基-3-氧杂-戊烷(F1，4.3g，产率68%)。用Keesegel F254薄板(Merck)进行薄层色谱，用二氯甲烷/丙酮(体积比为98/2)展开，Rf＝0.55。
(98/2 by volume)Rf＝0.551HNMR(CDCl3，400MHz)δ2.42(s，6H，two CH3Ts);3.65，3.69(two dt，J＝4.7，11.7Hz，2H，TsOCH2CH2O);3.94(two，dd，J＝5.3，10.5Hz，2H，OCH-CH2-OTs);4.08(t，J＝4.7Hz，2H，Ts-O-CH2CH2-O);4.46，4.56(two，d，J＝11.7Hz，2H，OCH2-Ph);4.72(t，J＝5.3Hz，1H，O-CH-CH2-OTs);7.2-7.8(m，13H，芳香族).
实例2制备1，5-二碘-2(S)-苄氧基-3-氧杂-戊烷(C1)
将按实例1所述方法制备的化合物F1(4.3g，8.3mmole)溶于甲基乙基酮(50ml)中，并加入碘化钠(7.4g，49mmole)。将该混合物于95℃保持24小时，然后在减压下除去溶剂，用正己烷萃取残留物。将有机相浓缩成糖浆状物，得到标题化合物C1(3.5g，产率90%)。于Kiesegel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用正己烷/乙酸乙酯(体积比为10/0.5)进行展开，Rf＝0.34。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ3.27(t，J＝6.8Hz，2H，J-CH2CH2-O);3.30(d，J＝5.5Hz，2H，O-CH-CH2-J);3.84(m，2H，J-CH2CH2-O);4.63，4.74(two d，J＝11.7Hz，2H，O-CH2Ph);4.81(t，J＝5.5Hz，1H，O-CH-CH2-J);7.3-7.5(m，5H，芳香族).
实例3制备3′-脱氨基-3′〔2(S)-苄氧基-4-吗啉基〕阿霉素(A1)将1，5-二碘-2(S)-苄氧基-3-氧杂-戊烷(C1，3.5g，7.54mmole)和无水三乙胺(3.6ml，2.6mmole)加到阿霉素盐酸盐(0.5g，0.86mmole)的无水二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。将该混合物于室温下保持36小时。然后倒入水中，并用二氯甲烷萃取。在一般的处理后，在硅酸柱上纯化粗产物，并用二氯甲烷/甲醇的混合液(体积比为95/5)作为洗脱系统，在用甲醇的无水氯化氢处理后得到标题化合物A1的盐酸盐(0.3g，产率46%)。
于Kiesegel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷/甲醇(体积比为10/1)展开，Rf＝0.6。
1HNMR of free base(CDCl3，200MHz)δ1.37(d，J＝6.6Hz，3H，5′-CH3);1.76(m，2H，2′-CH2);2.14(dd，J＝3.9，14.8Hz，1H，8ax-H);2.2-2.7(m，6H，CH2-N-CH2，8eq-H，3′-H);3.00(d，J＝18.8Hz，1H，10ax-H);3.55，4.00(two m，2H，O-CH2CH2N);3.68(s，1H，4′-H);3.94(q，J＝6.6Hz，1H，5′-H);4.08(s，3H，OCH3);4.51，4.77(two d，J＝12.1Hz，2H，OCH2Ph);4.65(dd，J＝2.6，4.0Hz，1H，OCH(OCH2Ph)CH2N);4.71(s，1H，COCH2OH);5.28(dd，J＝2.4，3.8Hz，1H，7-H);5.54(m，1H，1′-H);7.2-8.1(m，8H，芳香族);13.22(s，1H，11-OH);13.95(s，1H，6-OH).
实例4制备1，5-二碘-2(S)-乙氧基-3-氧杂-戊烷(C2)用L-阿拉伯糖(3g)作为起始物，按照实例1和实例2所述的反应顺序制备标题化合物。
1-乙基-α-L-阿拉伯吡喃糖苷(S2)〔α〕D＝+233.5°(C＝1%，水)1，5-二羟基-2(S)-乙氧基-3-氧杂-戊烷(E2)于Kieslgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷/甲醇(体积比为10/1)进行展开，Rf＝0.33。
1，5-二(对甲苯磺酰基)氧-2(S)-乙氧基-3-氧杂-戊烷(F2)于Kieselgel F254薄板(Kerck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷/丙酮(体积比为98/2)展开，Rf＝0.56。
1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.11(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3);2.43(s，6H，two CH3-Ts);3.44，3.58(two dq，J＝7.0，9.4Hz，2H，OCH2CH3);3.68(m，2H，O-CH2-CH2-OTs);3.89(d，J＝5.4，2H，o-CH-CH2-OTs);4.10(t，J＝4.8Hz，2H，OCH2-CH2OTs);4.61(t，J＝5.4Hz，1H，O-CH-CH2OTs);7.3-7.8(m，8H，芳香族).
1，5-二碘-2(S)-乙氧基-3-氧杂-戊烷(C2)于Kieselgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用正己烷/乙酸乙酯(体积比为10/0.5进行展开，Rf＝0.37。
1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.24(t，7.0Hz，3H，OCH2CH3);3.23(d，J＝5.6Hz，2H，J-CH2CH-O);3.27(t，J＝6.8Hz，2H，J-CH2CH2-O);3.58，3.77(two dq，J＝7.0，9.3Hz，2H，OCH2CH3);3.78，3.87(two dt，J＝6.8，10.6Hz，2H，J-CH2CH2-O);4.70(t，J＝5.6Hz，1H，O-CH-CH2-J).
实施例5制备3′-脱氨基-3′〔2(S)-乙氧基-4-吗啉基〕阿霉素(A2)按实施例3所述相同的方法，将0.5g阿霉素盐酸盐与3g化合物C2反应，得到标题化合物A2的盐酸盐(0.28g)。
于Kieselgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷/甲醇(体积比为10/1)展开，Rf＝0.58。
1HNMR as free base(CDCl3，200MHz)δ1.16(t，J＝7.0Hz，3H，OCH2CH3);1.36(d，J＝6.4Hz，3H，5′-CH3);1.7-1.8(m，2H，2′-CH2);2.16(dd，J＝4.1，14.7Hz，1H，8ax-H);2.3-2.6(m，6H，CH2-N-CH2);，8eq-H，3′-H);3.02(d，J＝18.8Hz，1H，10ax-H);3.26(dd，1.9，18.8Hz，1H，10eq-H);3.46，3.78(two dq，J＝7.0，9.8Hz，2H，OCH2CH3);3.53，3.93(two m，2H，OCH2CH2N);3.68(s，1H，4′-H);3.93(q，J＝6.4Hz，1H，5′-H);4.08(s，3H，OCH3);4.56(dd，J＝2.3，4.7Hz，1H，OCH(OCH2CH3)CH2N);4.72(s，1H，9-OH);4.74(s，2H，COCH2OH);5.30(m，1H，7-H);5.55(m，1H，1′-H);7.3-8.1(m，3H，aromatic H′s);13.25(s，1H，11-OH);13.97(s，1H，6-OH)
实施例6制备1，5-二碘-2(R)-异丙氧基-3-氧杂-戊烷(C3)按照实施例1和实施例2所述的反应顺序，从L-阿拉伯糖(3g)制备标题化合物C3。
1-异丙基-β-L-阿拉伯吡喃糖苷(S3)〔α〕D＝+225°(水)1，5-二羟基-2(R)-异丙氧基-3-氧杂-戊烷(E3)于Kieselgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷/甲醇(体积比为10/1)展开，Rf＝0.361，5-二(对甲苯磺酰基)氧-2(R)-异丙氧基-3-氧杂-戊烷(F3)于Kieselgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷/丙酮(体积比为98/2)进行展开，Rf＝0.55。
1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.05，1.10(two d，J＝6.2Hz，6H，CH(CH3)2);2.42 two s，6H，CH3-Ts);3.64(two m，2H，Ts-O-CH2CH2-O);3.76(m，1H，CH(CH3)2);3.84(m，2H，O-CH-CH2-OTs);4.08(t，J＝5.6Hz，2H，Ts-O-CH2CH2-O);7.3-7.8(m，8H，芳香族).
1，5-二碘-2(R)-异丙氧基-3-氧杂-戊烷(C3)于Kieselgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用正己烷/乙酸乙酯(体积比为10/0.5)展开，Rf＝0.40。
1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.20，1.22(two d，J＝6.4Hz，6H，CH(CH3)2);3.24(d，J＝5.6Hz，2H，O-CH-CH2-J);3.28(t，J＝6.7Hz，2H，J-CH2CH2-O);3.6-3.8(m，2H，J-CH2CH2-O);3.94(m，1H，CH(CH3)2);4.76(t，J＝5.6Hz，1H，O-CH-CH2-J).
实施例7制备3′-脱氨基-3′〔2(R)-异丙氧基-4-吗啉基〕阿霉素(A3)按与实施例3相同的方法，将0.5g阿霉素盐酸盐与3.2g化合物C3反应，得到0.21g标题化合物A3的盐酸盐。
于Kieselgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷/甲醇(体积比为10/1)进行展开，Rf＝0.55。
1HNMR as free base(CDCl3，200MHz)δ1.09，1.16(two d，J＝6.0Hz，6H，CH(CH3)2);1.36(d，J＝6.6Hz，3H，5′-CH3);1.80(m，2H，2′-CH2);2.15(dd，J＝4.0，14.9Hz，1H，8ax-H);2.3-2.8(m，6H，CH2NCH2，8eq-H，3′-H);2.97(d，J＝18.8Hz，1H，10ax-H);3.26(d，J＝18.8Hz，1H，10eq-H);3.54(m，1H，O-CH(H)CH2N);3.74(s，1H，4′-H);3.81-4.1(m，3H，OCH(H)CH2N，5′-H，OCH(CH3)2);4.08(s，3H，OCH3);4.66(s，1H，9-OH);4.68(dd，J＝2.2，4.9Hz，1H，OCH[OCH(CH3)2]CH2N);4.75(s，2H，COCH2OH);5.28(m，1H，7-H);5.55(m，1H，1′-H);7.3-7.8(m，3H，芳香族);13.24(s，1H，11-OH);13.97(s，1H，6-OH).
实施例81，5-二羟基-2(S)-甲氧基-3-氧杂-戊烷(E4)按“Methods on Carbohydrate Chemistry”(Acad.Press.，Vol1，445，(1962))中所述的方法制备1，5-二氧代-2(S)-甲氧基-3-氧杂-戊烷(D4)(1.5g，11mmole)，将其溶于水(10ml)和甲醇(10ml)的混合液中，并用硼氢化钠(0.1g)的水溶液(2ml)处理。20分钟后用酸性树脂Dowex 50WX2将其pH调至7，过滤，减压除去溶剂，得1.4g(产率93%)标题化合物。于Kieselgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷∶甲醇(体积比为10∶1)展开，加热预先喷雾硫酸的TLC薄板，Rf＝0.24处呈现棕色斑点。
1HNMR(200MHz，DMSO-d6)δ3.26(s，3H，OCH3);3.4-3.6(m，6H，-CH2-CH2-O-CH-CH2-);4.37(t，J＝5.4Hz，1H，O-CH-O);4.40(bm，2H，HO-CH2CH2;CH2CH2-OH)实施例91，5-二(对甲苯磺酰基)氧-2(S)-甲氧基-3-氧杂-戊烷(F4)将按实施例8制得的1，5-二羟基-2(S)-甲氧基-3-氧杂-戊烷(E)(1.4g，10.3mmole)溶于无水吡啶(10ml)中，并于0℃用对甲苯磺酰氯(6.4g，0.034mole)处理。该混合物于4℃保持过夜后倒入冰-水混合物中，最后用二氯甲烷萃取，用水洗涤有机相，分离，用无水硫酸钠进行干燥，过滤。减压除去溶剂。粗品于硅酸柱上进行色谱分离，用二氯甲烷作为洗脱剂，得2.8g(产率62%)纯的标题衍生物。
于Kieselgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷;丙酮(体积比为95∶5)展开，加热预先用硫酸喷雾的TLC薄板，Rf＝0.55处呈现棕色斑点。
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ2.44(s，6H，CH3-Ph);3.27(s，3H，OCH3);3.69(m，2H，SO2OCH2CH2-O);3.90(m，2H，SO2OCH2-CH-O);4.11(m，2H，SO2OCH2CH2-O);4.56(t，J＝5.3Hz，1H;-O-CH-CH2);7.3-7.8(m，8H，芳香族).
实施例10制备1，5-二碘-2(S)-甲氧基-3-氧杂-戊烷(C4)将按实施例9所述方法制备的1，5-二(对甲苯磺酰基)氧-2(S)-甲氧基-3-氧杂-戊烷(F4)(1.6g，3.6mmol)溶于甲基乙基酮(30ml)中，于85℃用碘化钠(3.04g，20.2mmole)处理两天。然后真空除去溶剂向剩余物中加入正己烷(50ml)和水。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂，得1，5-二碘-2(S)-甲氧基-3-氧杂-戊烷(C4)(1.2g，产率86%)。于Kieselgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷展开，加热预先用硫酸喷雾的TLC薄板，于Rf＝0.54处理呈现棕色斑点。
1HNMR(200MHz，CDCl3)δ3.15(m，4H，J-CH2CH2-OCH-CH2-J);3.40(s，3H，OCH3);3.80(m，2H，J-CH2CH2-O);4.62(t，J＝5.6Hz，1H，O-CH-CH2).
实施例11制备3′-脱氨基-〔2″(S)-甲氧基-4″-吗啉基〕-阿霉素(A4)将1，5-二碘-2(S)-甲氧基-3-氧杂-戊烷(C4，0.8g，2.06mmole)和三乙胺(0.056ml，0.388mmole)加到溶于无水二甲基甲酰胺(4ml)的阿霉素盐酸盐(80mg，0.138mmole)溶液中。于室温下将该反应混合物搅拌36小时，然后倒入水中，并用二氯甲烷萃取。在一般的处理后，将粗产物于硅酸柱上纯化，用二氯甲烷∶甲醇(体积比为97.5∶2.5)洗脱，在用甲醇的无水氯化氢处理之后得到40mg(产率45%)标题化合物的盐酸盐。于Kieselgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷∶甲醇(体积比为19∶1)展开，Rf＝0.15。
游离碱1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ13.98(s，1H，6-OH);13.27(s，1H，11-OH);8.03(dd，J＝1.1，7.7Hz，1H，1-H);7.78(dd，J＝7.7，8.6Hz，1H，2-H);7.39(dd，J＝1.1，8.6Hz，1H，3-H);5.55(m，1H，1′-H);5.30(dd，J＝2.1，4.1Hz，1H，7-H);4.74(d，J＝4.5Hz，14-CH2OH);4.74(s，1H，9-OH);4.49[dd，J＝2.6，4.1Hz，1H，NCH2-CH(OCH3)O];4.08(s，3H，4-OCH3);3.94(q，J＝6.6Hz，1H，5′-H);3.93[m，1H，NCH2CH(H)O];3.67(m，1H，4′-H);3.54[m，1H，NCH2CH(H)O];3.38[s，3H，NCH2CH-OCH3];3.27(dd，J＝19，18.8Hz，1H，10-Heq);3.04(d，J＝18.8Hz，1H，10-Hax);3.00(t，J＝4.5Hz，1H，CH2OH);2.60[dd，J＝4.1，11.4Hz，1H，NCH(H)CHOCH3];2.6-2.5(m，3H，NCH(H)CHOCH3，NCH2CH2O);2.4-2.3(m，2H，8-Heq，3′-H);2.15(dd，J＝4.1，14.7Hz，8-Hax);1.76(m，2H，2′-CH2);1.26(d，J＝6.6Hz，3H，5′-CH3).
实施例12制备1，5-二羟基-2(R)-甲氧基-3-氧杂-戊烷(E5)以1，5-二氧代-2(R)-甲氧基-3-氧杂-戊烷(D5作为起始物，按实例8所述方法制备标题化合物，而该起始物的制备见“Methods on Carbohydrate Chemistry”(Acad.Press.，Vol.1，445，(1962))。于Kieselgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷∶甲醇，加热预先喷雾过硫酸的TLC薄板后于Rf＝0.24处呈现棕色斑点。
实施例13制备1，5-二(对甲苯磺酰基)氧-2(R)-甲氧基-3-氧杂-戊烷(F5)按实例12所述方法制备1，5-二羟基-2(R)-甲氧基-3-氧杂-戊烷(E5)，然后按与实施例9相同的方法将其转变为标题化合物F5。于Kieselgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷∶丙酮(体积比为95∶5)展开，加热预先喷雾过硫酸的TLC薄板后于Rf＝0.55处呈现棕色斑点。
实施例14制备1，5-二碘-2(R)-甲氧基-3-氧杂-戊烷(C5)按实施例10所述方法，将实施例13制得的1，5-二(对甲苯磺酰基)氧-2(R)-甲氧基-3-氧杂-戊烷(F5)转变为二碘衍生物C5。于Kieselgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷展开，在加热预先喷雾过硫酸的TLC板后Rf＝0.54处呈现棕色斑点。
实施例15制备3′-脱氨基-〔2″(R)-甲氧基-4″-吗啉基〕-阿霉素(A5)按实例11所述方法，将阿霉素盐酸盐与上面制得的1，5-二碘-2(R)-甲氧基-3-氧杂-戊烷(C5)缩合制备标题化合物。
于Kieselgel F254薄板(Merck)上进行薄层色谱，用二氯甲烷∶甲醇(体积比为19∶1)展开，Rf＝0.13。
游离碱1HNMR(400MHz，CDCl3)δ13.97(s，1H，6-OH);13.25(s，1H，11-OH);8.03(dd，J＝1.1，7.7Hz，1H，1-H);7.78(dd，J＝7.6，7.7Hz，1H，2-H);7.39(dd，J＝1.1，7.6Hz，1H，3-H);5.53(d，J＝3.4Hz，1H，1′-H);5.29(dd，J＝2.5，4.1Hz，1H，7-H);4.75(s，2H，14-CH2OH);4.71(s，1H，9-OH);4.46[dd，J＝2.6，4.7Hz，1H，NCH2-CH(OCH3)O];4.08(s，3H，4-OCH3);3.93(q，J＝6.6Hz，1H，5′-H);3.92[m，1H，NCH2CH(H)O];3.70(m，1H，4′-H);3.56[m，1H，NCH2CH(H)O];3.40[s，3H，NCH2CH-OCH3];3.26(dd，J＝19，19.9Hz，1H，10-Heq);3.03(d，J＝19.9Hz，1H，10-Hax);2.66[dd，J＝2.6，11.4Hz，1H，NCH(H)CHOCH3];2.53(m，1H，NCH(H)CH2O);2.5-2.3(m，4H，NCH(H)CH2O，NCH(H)CHOCH3，8-Heq，3′-H);2.15(dd，J＝4.1，14.7Hz，8-Hax);1.8-1.7(m，2H，2′-CH2);1.36(d，J＝6.6Hz，3H，5′-CH3).
3′-脱氨基-〔2″(S)-甲氧基-4″-吗啉基〕阿霉素(A4)及3′-脱氨基-〔2″(R)-甲氧基-4″-吗啉基〕阿霉素(A5)的生物活性在几个实验系统中试验本发明化合物，以确定与母体阿霉素相比它们在实验动物内的细胞毒性和抗肿瘤活性。与母体药物相比，新的蒽环类化合物对LoVo和LoVo阿霉素抗性细胞系(LoVo/Dx)具有更大的细胞毒性(表1)，并且它们在体内对阿霉素抗性细胞系是有效的。用抗阿霉素的Jonson氏白血病p388(p388/Dx)(105细胞/小鼠)感染的BDF1小鼠进行体内试验的初步筛选。接种肿瘤1天后通过静脉注射给药。结果见表2。试验的两种化合物均有效，而且其效力比阿霉素更高。
用抗阿霉素的Schabel p388进行化合物A4的体外试验(表3)，并在BDF1小鼠(106细胞/小鼠)上对化合物A4进行体内试验，即在接种肿瘤1天后通过静脉注射进行治疗(表4)最后，通过静脉注射和口服途径给药，试验化合物Ⅰa对固体肿瘤(Solid tumor)如鼠和人乳房癌(MX1)的作用(表5和表6)
表2在体内A4和A5对于抗阿霉素的Jonson氏白血病p388的作用化合物 O.D.cT/Cd(mg/Kg) %阿霉素 13 86A4 0.09 250A5 0.13 244c)O.D.＝最佳剂量∶最大耐受剂量d)T/C%＝ (已处理小鼠的平均存活时间)/(对照组平均存活时间) ×100
表4在体内A4对于抗阿霉素的Schable氏白血病p388的作用化合物 O.D.cT/Cd阿霉素 13 100A4 0.09 15权利要求
1.一种制备如式A所示的蒽环类糖苷的方法
其中X代表直链或支链C1-C6烷基或苄基；该方法包括在无水有机碱存在的情况下于室温中将溶于极性非质子传递溶剂的阿霉素或其盐酸盐与通式C所示的二碘化合物反应，
其中X的定义同前，并根据需要，将所得到的式A蒽环类糖苷转化为其药学上适用的酸加成盐。
2.一种制备如权利要求1所定义的式C二碘化合物的方法，该方法包括(a)将式S所示化合物进行高碘酸盐氧化
其中x的定义同权利要求1;(b)将所得到的式D二醛衍生物还原
(c)将所得到的式E二羟基衍生物磺化
(d)将所得到的磺化衍生物碘化。
全文摘要
通式A所示的阿霉素吗啉基衍生物，它们是抗肿瘤剂，其中X代表直链或支链C
文档编号C07H15/252GK1053238SQ9011014
公开日1991年7月24日 申请日期1990年12月18日 优先权日1989年12月19日
发明者单尼拉·费亚罗笛, 艾尔布托·巴吉奥第, 马利亚·格兰笛, 安东尼奥·苏拉托 申请人:法米塔利亚·卡洛·埃巴有限责任公司