用于治疗急性胰腺炎的缓激肽拮抗物的制作方法

专利名称：用于治疗急性胰腺炎的缓激肽拮抗物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用缓激肽拮抗物或其药用盐治疗胰腺炎，涉及含缓激肽的药剂，还涉及用缓激肽制备药用组合物。
缓激肽一直被考虑用于治疗急性胰腺炎。但1989年，Berg等人对这一假设提出了挑战。Berg等人已经证实(期刊The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics.Vol.251.No.2(1989)P.731-734)，大鼠急性胰腺炎的发展而引起的低血压不受D-Arg0-Hyp3-Thi58-D-Phe7-BK(D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Phe-Thi-Arg)的影响。
意外的发现，适用于治疗急性胰腺炎的肽及其药用盐的分子式见式(Ⅰ)R′-A-B-C-E-F-G-J-K-R2(Ⅰ)其中R1代表氢，C1-C4链烷醇基，其中C1-C4的链烷醇基可以被巯基，羟苯基，(4-苯甲酰基)苯氧基取代，还可代表(4-苯甲酰基)苯甲酰基赖氨酸。
A 是D-Arg，D-Lys或直键;
B 是Arg，且其可以被NO2或甲苯-4-硫酰基取代，或是Lys，且其可以被甲苯-4-硫酰基或CO-NH-C6H5取代，或者是直键;
C 是Hrp-Pro-Gly，Pro-Hyp-Gly，Pro-Pro-Gly或者为脱氢Pro-Hyp-Gly;
E 是Thi，Phe，Leu或Cha;
F 是Ser或Cys;
G 是D-Tic，D-Phe或C1-C4烷氧基取代的D-Hyp;
J 是Tic，Aoc或Oic;
K 是Arg或Ahx，或是直键;
R2是羟基或氨基。
除非另有说明，没有表明立体构型的氨基酸基和亚氨基酸基的缩写都代表L构型。例如Ahx ξ-氨基己酰Aoc 顺式内-2-氮杂环〔3，3，0〕辛烷-3-S-羰基Arg 精氨酸Cha 环己基丙氨酸Cys 胱氨酸Gly 甘氨酸Hyp 羟脯氨酸HypE(反甲基)4-羟基脯氨酸-反-甲基醚HypE(反丙基)4-羟基脯氨酸-反-丙醚Lev 亮氨酸Lys 赖氨酸Oic 顺式内八氢化吲哚-羰基
Phe 苯丙氨酸Pro 脯氨酸Thi 2-噻吩丙氨酸Til 1，2，3，4-四羟基异喹啉基-3-羰基Tyr 酪氨酸上述一些氨基酸或亚氨基酸 在EP-A370-453(HOE88/F 328K)中给出。
优选实施方案包括使用式Ⅰ所代表的肽及其药用盐。
式Ⅰ中R1是氢，乙酰基，乙酰基可以被巯基，(4-苯甲酰基)苯氧基取代，或为(4-苯甲酰基)苯甲酰基赖氨酸;
A 是D-Arg，或是直键;
B 是Arg，或是可以被甲苯-4-硫酰基取代;
C 是Pro-Hyp-Gly，Pro-Pro-Gly和脱氢Pro-Hyp-Gly;
E 是Thi，Phe和Leu;
F 是Ser和Cys;
G 是D-Tic，D-Phe，D-HypE(反甲基)和D-HypE(反丙基);
J 是Tic，Aoc和Oic;
K 是Arg;
R2是羟基。
更具体优选的实施方案包括使用式Ⅰ所表示的肽及其药用盐。
其中
R1是氢和(4-苯甲酰基)苯甲酰基赖氨酸;
A 是D-Arg;
B 是Arg;
C 是Pro-Hyp-Gly和Pro-Pro-Gly;
E 是Thi，Phe和Leu;
F 是Ser;
G 是D-Tic和D-HypE(反丙基);
J 是Oic;
K 是Arg;
Y 是羟基。
最佳的实施方案包括使用式1所表示的下述肽及其药用盐。
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH，SEQ ID NO1H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH，SEQ ID NO2H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH，SEQ ID NO3H-(4-benzoyl)benzoyl)Lys-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH，SEQ ID NO4H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Leu-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH，SEQ ID NO5H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(transpropyl)-Oic-Arg-OH SEQ ID NO6式(Ⅰ)肽可按下述方法制备a.使链末端为自由羧基或它的活性衍生物的片段与适宜的链末端为自由氨基的片段进行反应;
b.逐步分段合成所要肽再将为保护按(a)或(b)所得化合物中的其他基团，而暂时引入的一或多个保护基团去掉，并且，按需要使按上述方法得到的化合物转变成为它们的药用盐;或者按EP-A370 453(HOE88/F328K)，EP-A413 277(HOE89/F261)，EP-A455/33(HOE90/F131)所述，或者按药物化学(Joural of Medicinal Chemistry，1991，Vol.34，NO.8P2649-2653)中所述。
式(Ⅰ)肽很容易与下列物质反应而生成相对应的盐，如碱金属，碱土金属，药用胺和有机酸或无机酸;如HCl，HBr，H2SO4，H3PO4，马来酸，富马酸，柠檬酸，酒石酸，乙酸。反应所得到的盐也可根据本发明使用。
式(Ⅰ)肽用于治疗急性胰腺炎，急性胰腺炎的症状表现为腺体和腹膜后组织的肿大，蛋白酶的间歇活性。血清淀粉酶和脂肪酶的增多，血容量减少，血蛋白减少，肺水肿及痛疼。
实验实施例式(Ⅰ)的肽A，雨蛙肽(CRL，Sigma，USA)和缓激肽(Bachem，Swi zerland)溶于生理盐水中，浓度为1mM。猪胰激肽释放酶(Sigma，U.S.A.)溶于50%(V/V)的乙醇中，并用154mM的Nacl溶液稀释。戊巴比通钠( Nem-butal)从法国(Sanofi)购买。戊巴比通钠从奥地利(Apoka)得到，每天将戊巴比通钠溶于154mM的氯化钠溶液中，浓度为80mg/ml。Captopril从Squibb Von Heyden(奥地利)得到。Evans兰从Sigma(U.S.A.)购买。
式(Ⅰ)的肽(表1-3)AH-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Sep-D-Tic-Oic-Arg-OH统计分析用Ouade实验法(Conover W.J“Practical nonparametric statistics”，2nd ed New York，Wiley，1980，295-299)比较缓激肽和激肽缓放酶在注射式1肽前后的兔子身上产生的低血压现象。用无参数多重比较法(Zar J.H.“Biostatistical analysis”，2nd ed.Englewood clitts，Prentice-Hall，1984)，作处理4组大鼠间的比较。
1.抑制缓激肽的证明，方法用戊巴比通钠(35mg/kg i.v.)麻醉雌雄兔子(3.5-5.0kg)。用Statham压力转能器在兔的颈动脉处测动脉血压。间隔10分钟，分别在颈部静脉注射缓激肽(1到10nmol/kg)或激肽缓放酶(1到10U/kg)。静脉注射式1所示的肽，剂量3nmol/kg，然后再注射缓激肽或激肽缓放酶。
结果用肽A处理完全抑制了分别以10nmol/kg和10U/kg的剂量使用的缓激肽和激肽缓放酶造成的低血降。结论证实不仅注射缓激肽，还包括由于在激肽缓放酶作用下从激肽原中分裂出的缓激肽，都完全被式1中的肽(肽A)所抑制。
2.治疗大鼠的胰腺炎的实验一般方法为了诱导实验的动物得胰腺炎采用的步骤有结扎胰液管，向胰液管内注射胆汁盐，灌注油酸，或灌注两性肠促胰酶肽类似物，雨蛙肽。后者可对胰的外分泌功能有强刺激，使之形状发生变化，该变化带来的许多特征可在人类的急性胰腺炎中观察到(Will-emer S，Biak R.，Kohler H.Adler G;“aerulein-induced acute Pancreatitis in ratschanges in glycoprotein-composition of subcellular membrane systems in acinar cells;”Histoche-mistry1990;95;87-96)。用雨蛙肽对大鼠诱发胰腺炎在下面实验中也要用到。
对大鼠血压的影响方法重260±30g的雌Sprague-Dawley大鼠用戊巴比通钠(40mg/kg，i.p.)或戊巴比通钠(160mg/kg，i.p.)麻醉。同时注射Captopril(50mol/kgi.p.)，通过抑制在一些组织中活路的激肽酶Ⅱ，增加激肽的分泌(Lembeck F.，Griesbacher T.，Eckhardt M.;“Demonstration of extrapulmonary activity of angiotensin converting enzyme in intact tissue preparati-ons;”Br.J.Pharmacol.1990，100，49-54)。10分钟后，对大鼠注射(肌肉注射)含有式1代表的肽(100nmol/kg)或者注射相应体积(0.5)ml/kg)154mM的氯化钠溶液。使用Statham压力换转器在颈部测量动脉血压。由颈静脉插管灌注雨蛙肽(4nmol/kg/h)或生理盐水(0.034ml/分钟)。在注射(肌肉注射)式1的肽或药用盐水30分钟后，开始灌注，并持续2个小时。实验结束时，折断大鼠颈部，收集血液用于测量血液淀粉酶和血液脂酶。
结论灌注雨蛙肽(4nmol/kg/min)导致血压降低。用式1表示的肽(100nmol/kg，S.c.，雨蛙肽灌注前30分钟)处理动物及对照实验所得数据列于表1。
表 1 血 压
平均值±SEM。各组数据中符号所表示的意义＊P＜0.02，＊＊P＜0.01;n.s.＝无意义;对每组数据讲，n＝10。
结论证实，用肽A处理使由CRL引起的血压降低减轻到控制范围内。没灌注CRL，用肽A的处理与作为对比物的注射Nacl溶液无区别。
对胰脏肿大的影响方法通过测量胰脏的重量和积聚在上面的血蛋白质的重量，可定量的得到胰肿程度。在注射末尾(见血压试验)，收集血液以测量血液中的酶含量。切除胰脏并称量。将胰脏组织烘干后，干重与湿重之间的差值(相对于干重)，用于测量组织的含水量。在开始灌注(静脉)雨蛙肽和生理盐水之前，马上注射(静脉注射)5mg/kg的Evans蓝，Evans蓝可定量与血液中的血清蛋白结合，(Rawson RA“The binding of T-1824 and structurally related diazo dyes by plasma proteins”，Amer.J.Physiol.1943，138，708-717)。此后，胰组织用来计量Evans蓝的浓度(Gamse R.，Holzer P.，Lemback F.“Decrease of substance P in Prmary afferent neurones and impairment of neurogenic plasma estravasation by capsaicin”，Br.J.Pharmacol.1980，68，207-213;sora A.，Lundberg J.M.“Evans blue fluorescencequantitative and morphological evaluation of vascular permeab-ility in animal tissues”，J.Neurosci.Meth1983，8，41-49)。作为对比实验的动物，用相应量的生理盐水代替式1表示的肽或雨蛙肽进行处理。渗出的血清用于测定胰脏中水和Evans蓝的含量。
结论表2 大鼠胰脏的肿块
平均值±SEM。实验组间差别的意义用括号标出＊P＜0.05;＊＊P＜0.01;＊＊＊P＜0.001;对于每组数据n＝10。
使用肽A完全抑制CRL产生的胰肿大。
对血清中胰酶浓度的影响
方法血清淀粉酶用2-氯-4-硝基苯-D-麦芽庚糖苷(maltoheptoside)，采用动力色谱法测定(Amylase test Kit Roche，F.R.G.)。由于油酸甘油酯断裂为单甘油酯和油酸，因此通过降低浊度可测量血清中脂酶(Monotest Lipase，Boehringer Mannheim)能检验出淀粉酶和脂肪酶的最小浓度分别是11U/l和16U/l。作为参照物的大鼠用对应量的生理盐水而不用式1表示的肽处理。
结论表3 大鼠血清酶的活性
平均数值±SEM。试验组之间的区别的含义用括号指示＊P＜0.05;每组中n＝6;nn表示无法检测。
用肽A处理明显地加强了血液中CRL导致的淀粉酶和脂酶活性的增加。
总之，已经证明，在引入CRL试验胰腺炎中，产生了缓激肽。缓激肽会引起低血压和胰肿大。CRL导致血清胰酶含量的增加。式1表示的肽可防止缓激肽导致的胰肿大，并使胰酶无阻碍地离开胰组织，这样就可使胰腺炎症状减轻。因此，可说式1表示的肽对治疗急性胰腺炎有很好的效果。
另外，Berg等人还发表了用D-Arg0-Hyp3-Thi5.8D-Phe7-BK与肽A进行比较的试验。在相同实验条件下，在开始注射雨蛙肽10分钟后，将这两种拮抗物分别注射给二批大鼠。肽A完全抑制胰脏内水和Evans蓝含量的增加，而Berg等人所提出的拮抗剂在用量大于肽A用量10倍时完全无作用。
本发明进一步强调了用本发明的肽制备治疗哺乳动物急性胰腺炎的药剂，例如用于人类的药剂。
药剂由本领域已知和熟悉的方法制备。作为药剂，本发明的药用活性化合物(活性物质)可被使用或者其与溶液形式的适用药物辅剂混合，活性物质的浓度可高达95%，但最佳的浓度范围是10%-75%。
根据药剂师的专业知识，药剂师熟悉所需药剂配方中的适用辅助剂。除了溶剂和活性载体之外，还可以加用，例如抗氧化剂，分散剂，附腐剂和助溶剂。
活性物质通过非肠道如皮下，肌肉注射，或静脉注射或点滴给药。活性物剂量根据哺乳动物种类，体重，年龄和给药方式决定。
本发明中，药物制成溶剂时，是按人所共知的方法配制。
对于静脉，皮下注射和肌肉注射，所需的活性物质或其药用盐，可与常见的药物辅助剂，如等渗剂，PH调节剂，助溶剂，乳化剂或其它辅助剂，一起配成溶液形式使用。
对于所有给药形式，药的剂量为0.01～1mg/kg间。
实 例1.注射或点滴溶液
H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Oic-Arg-OH 5.00mg乙酸 6.20mg三水乙酸钠 115.5mg氯化钠 835.0mg水 100ml溶液的PH值调到5.5。
2.注射液或点滴溶液H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH 250.0mg乙酸 6.2mg三水乙酸钠 115.5mg氯化钠 835.0mg水 100.0ml溶液PH值调到5.5。
序列如下SEQ ID NO1序列类型氨基酸(天然的和人工的)序列长度10个氨基酸股数单股形状、线状分子类型肽原始源无有机体不是利用光栅将衬底台面遮住避开装有8″×4″Pt靶的一个平面型磁控管源，将124W的直流功率提供给该溅射源数分钟，以便清洁溅射靶及建立工作的稳定状态(“靶的预整备步骤”)。
然后在六次连续的通过中利用Pt溅射源沉积Pt中间层，建立的全部厚度约为50
。提供给溅射电极的功率为124W，电极的偏压相对地电位为-414V。衬底处于相对地电位约15V的负电位上。衬底与靶隔开11cm，并且台面以6rpm速度转动(“中间层沉积”)。
随后将射频功率(13.56MHz)提供给衬底台面对Pt中间层的表面作过热处理。200W的射频功率被施加了5分钟的时间，建立的台面对地的偏压为-100V，衬底台面以6rpm速度转动(“过热处理S2”)。
用于产生所需多层结构的Co通量源由位于Pt源直接对面的且面对着它的一个射频平面型磁控管来提供。来自每个源的通量被放置在它们中间的衬底台面挡住。使用一个薄的钴靶(8″×4″×1mm)来增强磁控管的溅射效果。利用将衬底遮住避开两个溅射源，将功率提供给每个源，其功率值是用于制造多层结构的Pt<p>中间体试验来源人工合成D-Arg Arg Pro Hyp Gly Phe Ser D-Tic Oic ArgXaa Arg Pro 3Hyp Phe Ser Xaa Xaa SEQ ID NO4序列类型氨基酸(天然的和人工的)序列长度10个氨基酸股数单股形状线状分子类型肽原始源无有机物无中间体试验来源人工合成(4-苯甲酰基)苯甲酰基)Lys D-Arg Arg Pro HypGlr Thi Ser D-Tic Oic ArgXaa Xaa Arg Pro Gly Xaa Ser Xaa ArgSEQ ID NO5序列类型氨基酸(天然的和人工的)序列长度10个氨基酸股数单股形状线状分子类型肽本实用新型涉及一种练习硬笔字的模板，它属于学习用具。
目前，通用的硬笔书写练习方法是用较透明的纸张在范字上摹贴，或对照范字临贴，这些方法适合于有一定基础的训练，对于刚开始学习书写的儿童或已养成不良书写习惯的小学生则不容易准确地掌握。
本实用新型的目的是提供一种练习硬笔书写的模板，不仅能为开始学习的儿童提供硬笔书写练习的理想用具，而且也能为已养成不良学体的小学生提供纠偏用具。
本实用新型的目的是这样实现的它是将汉字1制作在矩形硬质材料板上，字体下凹，构成凹形字体的书写练习模板2汉字1是由小学语文第一册课本的生字组成的，顺序排列，字体为楷体；凹形字的笔画深度为0.2－0.8毫米，笔画宽度为0.4－1.2毫米；硬质材料板3是正、反两面制有凹形字；小学语文第一册课本的生字为一丨丿
乚丶乙
亅ㄑ亅
ㄅㄥ
乛
乙了
第一册二三四五六七八九十上中下口耳目舌牙男女头手足日月水火山石田土人坐立走刀弓车舟木禾米竹前后左右大小多少来去东南西北元角分马牛羊风云雨雪鸟鱼虫草本个天王自干爸妈我爱学生们是校老师同早好京安门星红旗民共产党全国热工厂农村做种河桥船有座条几力主千术午丢叶玩秋园尖会要白黑夜太阳亮飞机这什么那电灯话视的用处读书写字数题花唱歌画你他菊树到气凉开黄华和成年了庆节雁群往儿排朋友家都在只事不弯两里看见闪蓝公姐弟还摘说别给鸡请吃谢猫狗骨青地跑留脚印对梅把玉收很它想呢。
由于采用上述方案，范字的凹槽限制了笔画的方向、长短，使得书写者能准确地重复标准字体的书写，较快地掌握书写要领，养成规范字体，特别对于初学写字的儿童能较快地克服手脑不协调的现象，使他们能尽快适应书写练习，为以后写好硬笔字打好基础。
下面结合附图与实施例对本实用新型进一步说明。


图1是书写练习模板2的正面图。
图2是书写练习模板2的反面图。
权利要求
1.用于治疗急性胰腺炎的药物组合物，其特征在于，它含存在于药用载体中的药用量的式1代表的肽或其药用盐，R1-A-B-C-E-F-G-J-K-R2(1)其中R1是氢，C1-C4的烷酰基，其可以被巯基，羟苯基，(4-苯甲酰基)苯氧基取代，或者是(4-苯甲酰基)苯甲酰基赖氨酸；A是D-Arg或D-Lys或者是直键；B是Arg，且其可以被NO2或4-磺酰基甲苯基取代，或是Lys，且其可以被4-磺酰基甲苯基或CO-NH-C6H5取代，或者是直键；C是Hrp-Pro-Gly，Pro-Hyp-Gly，Pro-Pro-Gly或者脱氢Pro-Hyp-Gly；E是Thi，Phe，Leu或Cha；F是Ser或Cys；G是D-Tic，D-Phe或被C1-C4烷氧基取代的D-Hyp；J是Tic，Acc或Oic；K是Arg或Ahx，或是直键；R2是羟基或氨基。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中式1所示的肽或其药用盐中，R1是氢，乙酰基，其可以被巯基，(4-苯甲酰基)苯氧基取代，或者是(4-苯甲酰基)苯甲酰基赖氨酸;A 是D-Arg或是直键;B 是Arg，可以被4-磺酰基甲苯基取代，或是直键;C 是Pro-Hyp-Gly，Pro-Pro-Gly或者是脱氢Pro-Hyp-Gly;E 是Thi，Phe或Leu;F 是Ser或Cys;G 是D-TiC，D-Phe，D-HypE(反甲基)或是HypE(反丙基);J 是Tic，Oic或Aoc;K 是Arg;R2是羟基。
3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中式1所示肽或其药用盐中，R′ 是氢或(4-苯甲酰基)苯甲酰基赖氨酸;A 是D-Arg;B 是Arg;C 是Pro-Hyp-Gly或是Pro-Pro-Gly;E 是Thi，Phe或是Leu;F 是Ser;G 是D-Tic或是D-HypE(反丙基);J 是Oic;K 是Arg;R2是羟基。
4.权利要求1-3中所述药物组合物，其中式1所示肽为下列物质或其药用盐，H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID No1H-D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO2H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO3H-(4-benzoyl)benzoyl)Lys-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO4H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Leu-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO5H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(transpropyl)-Oic-Arg-OH SEQ ID NO6
5.用式1所示的肽或其药用盐治疗急性胰腺炎，R′-A-B-C-E-F-G-J-K-R2(1)其中R′ 是氢，C1-C4烷酰基，C1-C4烷酰基可被巯基，羟苯基，(4-苯甲酰基)苯氧基取代，或是(4-苯甲酰基)苯甲酰基赖氨酸;A 是D-Arg或是D-Lys，或者是直键;B 是Arg，且其可以被NO2或4-磺酰基甲苯取代;或是Lys，且其可以被4-磺酰基甲苯基或CO-NH-C6H5取代;或者是直键;C 是Hyp-Pro-Gly，Pro-Hyp-Gly，Pro-Pro-Gly或者是脱氢Pro-Hyp-Gly;E 是Thi，Phe，Leu或Cha;F 是Ser或Cys;G 是D-Tic，D-Phe或者被C1-C4烷氧基取代的D-Hyp;J 是Tic，Aoc或Oic;K 是Arg或Ahx，或是直键;R2是羟基或氨基。
6.权利要求5中式(1)所示的肽或其药用盐的应用，其中R′ 是氢，乙酰基，且可被巯基或(4-苯甲酰基)苯氧基取代，或者是(4-苯甲酰基)苯甲酰基赖氨酸;A 是D-Arg或是直键;B 是Arg，且其可被4-磺酰基甲苯基取代，或是直键;C 是Pro-Hyp-Gly，Pro-Pro-Gly或脱氢Pro-Hyp-Gly;E 是Thi，phe或Leu;F 是Ser或Cys;G 是D-Tic，D-Phe，D-HypE(反甲基)或D-HypE(反丙基);J 是Tic，Aoc或Oic;K 是Arg;R2是羟基。
7.权利要求5或6所述肽或其药用盐的应用，其中式1所示肽中，R1是氢或(4-苯甲酰基)苯甲酰基赖氨酸;A 是D-Arg;B 是Arg;C 是Pro-Hyp-Gly或Pro-Pro-Gly;E 是Thi，Phe或Leu;F 是Ser;G 是D-Tic或D-HypE(反丙基)J 是Oic;K 是Arg;R2是羟基。
8.用权利要求5-7所述肽或其药用盐治疗急性胰腺炎，其中的肽选自下述系列，H D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO1H D-Arg-Arg-Pro-Pro-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO2H D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO3H(4-benzoyl)benzoyl)Lys-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO4H-D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Leu-Ser-D-Tic-Oic-Arg-OH SEQ ID NO5H D-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Ser-D-HypE(transpropyl)-Oic-Arg-OH SEQ ID NO6
9.权利要求1-4要求的药物组合物的制备方法，其中包括将有效物质与适当的赋形剂，辅助剂/或添加剂转变为适用剂量。
全文摘要
本发明涉及将下式缓激肽拮抗物或其药用盐用于治疗急性胰腺炎。R式中各符号定义见说明书。本发明还涉及含该拮抗物的药物及将该拮抗物用于制备适宜的药物组合物。
文档编号C07K7/18GK1073603SQ9211456
公开日1993年6月30日 申请日期1992年12月21日 优先权日1991年12月21日
发明者T·格里斯贝彻, F·伦贝克 申请人:赫彻斯特股份公司