专利名称：2－取代的苯并[b]噻吩类化合物及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物和有机化学领域，并提供制备2-取代的苯并〔b〕噻吩类化合物的方法，这些化合物中的某些可用作制备药学活性化合物的中间体，其它化合物用于，特别是用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。
通式VII的化合物，或其可药用的盐
VII式中R1是-H、-OH或-OR3，其中R3是羟基保护基；R2是-H、-OH或-OR4，其中R4是羟基保护基；R5是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基，或1-六亚甲基亚氨基；n是2或3，已知用作抗受精剂(例如参见US 4,133,814)。某些通式VII化合物，尤其是其中的R1、R2和n如上述所定义的，R5是1-哌啶基、1-吡咯烷基，或1-六亚甲基亚氨基的化合物，或其可药用的盐，众所周知是常用于阻抑人骨质流失(例如参见U.S.5,393,763)。此在现有技术中称为raloxifene的式VII的化合物，其中，R1和R2分别是-OH，n是2，R5是1-哌啶基，或其可药用的盐，特别是盐酸盐，是本文所讨论方法的优选产物。
Jones和Suarez在U.S.4,133,814中首先讨论了制备式VII化合物的方法。通常，Jones等人制备了式I的苯并噻吩
式中，R1是-H、-OH，或OR3，其中，R3是羟基保护基；R2是-H、-OH，或OR4，其中，R4是羟基保护基，通过首先制备式X的2，3-二氧-2，3-二氢苯并噻吩
X式中R1如上述定义。然后将通式X的化合物同α-氯代苯基醋酸或其适当的取代的衍生物反应，生成二元酸，然后用醋酸钠和醋酸酐的混合物使二元酸环化，生成式XI化合物
XI式中R1和R2如上述定义，然后，在氢氧化钠存在下将式XI化合物水解得到式XII的化合物
XII式中，R1和R2如上述定义，最后，通式XII化合物可以脱羧基或直接使用。
由于制备本发明的式I化合物的Jones方法成本高和耗时长，所以急需一种制备式I化合物，最终为式XII化合物的廉价和更直接的方法，并且是本领域的一个重大进展。所以，本发明提供了制备式I和VII以及其新的中间体的新方法。
本发明提供制备式I化合物的方法
I其包括a)生成式II化合物的2-基硼酸衍生物
IIb)将步骤a)的产物，式III的化合物
III同式IV的化合物
IV进行偶合反应。式中R1是-H、-OH，或OR3，其中R3是羟基保护基；R2是-H、-OH，或OR4，其中R4是羟基保护基；X是溴、碘或三氟甲磺酸酯基。
本发明还提供一种制备式I化合物的方法
I其包括a)在如下式II的化合物的2-位上进行选择性溴化或碘化或生成三氟甲磺酸酯基离去基团
II得到如下式V化合物
V；和b)所说的式V化合物同式VI化合物偶合
VI式中R1是-H、-OH，或OR3，在其中R3是羟基保护基；R2是-H、-OH，或OR4，在其中R4是羟基保护基；X是溴、碘或三氟甲磺酸酯基。
此外，本发明提供的制备式I的化合物的方法，其包含本发明上述方法中之一的步骤a)和步骤b)，还包含c)用式VIII的化合物
VIII酰化式I化合物，式中R1是-H、-OH，或OR3，其中，R3是羟基保护基；R2是-H、-OH，或OR4，其中，R4是羟基保护基；R5是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基，或1-六亚甲基亚氨基；R6是溴、氯、碘或活化酯基团；以及
n是2或3；d)任选地除去R3和/或R4羟基保护基；以及e)任选地生成所说的式VII化合物的可药用的盐。
本发明还提供通式IX的化合物
IX其中R1′是-OH或-OR3，在其中R3是羟基保护基；Z是溴、碘、三氟甲磺酸酯基或-B(OH)2，此化合物用作制备本发明式I和VII化合物的中间体。
本发明一方面是提供制备式I的苯并噻吩化合物的方便方法。
本发明方法的原料是式II的化合物
II式中R1如上述定义，此化合物可在市场购得，或用熟知的方法用已知或市场可购得的原料制得〔例如参见Graham，S.L，等人的J.Med.Chem.，32(12)2548-2554(1989)〕。
在本便利的方法中，制得式II化合物的芳基硼酸衍生物，得到式III的化合物，然后同通式IV的芳烃偶合，得到式I的化合物。或者，将式II化合物选择地卤化，或在2-位上置一三氟甲磺酸酯基离去基团，得到式V的化合物，然后同通式VI的芳基硼酸化合物偶合，得到式I化合物。这些反应各示于下面方案I的路线A和路线B。
方案I
式中R1、R2和X如上述定义。
当R1和/或R2各为OR3和OR4时，R3和R4表示羟基保护基，此保护基通常不是最后具有治疗活性化合物式VII的基团，而只是在合成过程中故意引入的保护基团，以保护在化学操作中其他会发生反应的某基团，而在合成的某一后面步骤中加以除去。由于带有这些保护基团的化合物的重要性主要是作为化学中间体(当然，某些衍生物也显示出生物活性)，它们的精确结构是不重要的。在许多标准文献中，例如ProtectiveGroups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)，PlenumPress(London and New York，1973)；Green，T.W，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，Wiley NewYork，1981；和The Peptides，Vol.I(多肽，卷I)，Schrooder andLubke，Academic Press(London and New York，1965)，都讨论了这些保护基的生成，除去，和可能的再生成的许多反应。
代表性的羟基保护基包括，例如-C1-C4烷基、-CO-(C1-C6烷基)、-SO2(C4-C6烷基)和-CO-Ar，其中Ar为选择性取代的苯基。术语“取代的苯基”指的是具有一个或多个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、卤素，和三(氯或氟)甲基的取代基的苯基。其中，甲基是更优选的。
上面和整个本说明书中所用的普通化学名词具有其通常意义。例如，“C1-C4烷基”指的是直链的或支链的含1-4个碳原子的脂族链，包括诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基等基团。“卤素”指的是溴、氯、氟和碘。
在方案I的路线A的第一步，用标准的方法生成式III的2-位的芳基硼酸。一般来说，用稍为过量的溶于己烷中的正-烷基锂在一适当的溶剂中，并且常是在惰性气体，如氮下，处理式II的化合物，然后缓慢或逐滴加入适当的三烷基硼烷。
适宜的溶剂包括惰性溶剂或溶剂的混合物，诸如二乙醚，二噁烷和四氢呋喃(THF)。其中THF，特别是无水THF，是优选的。
用于本反应的优选的硼酸三烷基酯是硼酸三异丙基酯。
然后将本反应的产物式III的化合物同式IV的芳基化合物反应，通过标准的Suzuki偶合方法得到式I的化合物。其中，R2是-H或OR3，而R3立羟基保护基的式IV化合物，是由市售的化合物通过本领域专业人员熟知的方法制得的〔例如参见Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms，and Structure，4th Eclition(高等有机化学反应，机理和结构，第四版)(J March，ed，John Wiley and Sons，Inc，1992)；和Suzuki.A.，Pure and Appl.Chem.，6(2)213-222(1994)〕。
在本偶合反应中，稍微过量的式IV化合物在钯催化剂和适当的碱存在下在如甲苯这样的惰性溶剂中，同当量的式III化合物反应。
尽管各种钯催化剂都可催化这一偶合反应，但通常选用的催化剂是反应专一的。这样，在本反应中，更优选的是用四重三苯膦钯。
同样，在本偶合反应中可使用各种碱，但是，优选使用碱金属碳酸盐，特别是2N的碳酸钠。
本步所用的温度应足以完成偶合反应。一般地说，将反应混合物加热回流2-4小时是足够的并且是优选的。
在方案I的路线B中，第一步包括用标准方法将式II化合物的2-位溴化，碘化或生成三氟甲磺酸酯基离去基团。一般地说，当溴化或碘化时，式II化合物在一适当的溶剂以及常是在如氮那样的惰性气体下同稍微过量的溶于己烷的正丁基锂反应，接着，逐滴加入稍微过量的溶于适当溶剂中的所要求的溴化或碘化剂。优选的碘化剂是碘，优选的溴化剂包括溴和N-溴代琥珀酰亚胺。
适宜的溶剂包括惰性溶剂或溶剂的混合物，诸如二乙醚，二噁烷或THF。THF是优选的，无水THF是特别优选的。
本反应任选在温度约为-75℃-85℃范围内进行。
然后，将上述反应的产物，式V的卤代芳烃，同通式VI的芳基硼酸化合物偶合，得到通式I的化合物。此偶合反应的优选反应条件如同在上面方案1的路线A中涉及的式III和式IV的偶合反应所讨论的一样。
在方案I所示的方法和本文所讨论的方法可以在分开的步骤中进行，这时，每步反应产物要进行提纯和表征，或者在路线A和在路线B中所示的方法就地进行。这样，本发明的方法优选在单一容器中进行。
由于示于本发明的式III和V的化合物当R1是-OH或-OR3时都是新的；并用作制备药学活性的式VII化合物的中间体，因此下文中概括地称为式IX的化合物
IX式中R1′是-OH或-OR3时，其中R3是羟基保护基；Z是溴、碘、三氟甲磺酸酯基或-B(OH)2。
在本发明的另一方面是制备式VII化合物的方法，此制备方法包含方案I路线A和路线B中所示的各步，还包含c)用如下式VIII化合物酰化式I化合物
VIII式中R1是-H、-OH，或OR3，其中R3是羟基保护基；R2是-H、-OH，或OR4，其中R4是羟基保护基；R5是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基，或1-六亚甲基亚氨基；R6是溴、氯、碘，或活化的酯基；以及n是2或3；d)任选除去R3和/或R4羟基保护基；以及e)任选生成所说式VII化合物的可药用的盐。
c)、d)和e)步骤的方法在本领域内单独或共同都是熟知的，并在U.S.4,358,593，4,418,068，4,133,814和4,380,635中讨论过，在本文中用作参考。
虽然游离碱形式的式VII化合物可以用于上述的医学治疗，但优选是制备和使用可药用的盐的形式。因此，式VII化合物主要同许多有机和无机酸形成可药用的酸加成盐，并包括常用在药物化学上的生理上可接受的盐。这些盐也是本发明的一部分。用来形成这些盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、次磷酸等。由有机酸，如脂族单和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳族酸、脂族和芳族磺酸等制得的盐也可应用。因此，这些可药用的盐包括醋酸盐、苯基醋酸盐、三氟醋酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对-溴代苯基磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。盐酸盐是优选盐。
下面的实施例用于进一步说明本发明化合物的制备。不能由于任何下列实施例而使本发明范围受到限制。
除非另有说明，下列实施例的NMR数据用GE 300MHz NMR仪器测定，无水d-6 DMSO用作溶剂。
实施例16-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-基硼酸
在-60℃下，将正丁基锂(76.2毫升，0.122摩尔，在己烷中的1.6摩尔的溶液)通过注射器逐滴加到6-甲氧基苯并〔b〕噻吩(18.13克，111摩尔)溶于150毫升的无水四氢呋喃(THF)的溶液中。搅拌30分钟后，通过注射器加入硼酸三异丙酯(28.2毫升，122摩尔)。将得到的混合物逐步升温到0℃。然后，在1当量的盐酸和醋酸乙酯(各为300毫升)之间分配。将各层分开后，用硫酸钠干燥有机层。在真空下浓缩，得到白色固体，由乙醚己烷研制，过滤得到16.4克(71％)6-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-基硼酸的白色固体，熔点200℃(分解)，1H NMR(DMSO-d6)d 7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.82(s，3H)。FD ms208。
苯并〔b〕噻吩-2-基硼酸(已知化合物)用相似的方法制得。
实施例2〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并〔b〕噻吩
在6-甲氧基苯并〔b〕噻吩-2-基硼酸(1.00克，4.81毫摩尔)溶于甲苯(20毫升)的溶液中，加入4-碘代苯甲醚(1.24克，5.29毫摩尔)，然后加入四重三苯膦钯(0.17克，0.15毫摩尔)。在此溶液中，加入5.0毫升的2当量的碳酸钠溶液。将得到的混合物加热回流2小时。冷却后，生成白色沉淀(〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并〔b〕噻吩)。过滤收集此固体并用醋酸乙酯洗。滤液在醋酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液之间进行分配。分离各层，用硫酸钠干燥有机层。在真空下浓缩，得到白色固体(附加的〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并〔b〕噻吩)，过滤收集此产物。总的收率是1.25克，(96％)。熔点190-194℃。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.717.63(m，3H)，7 61(s，1H)，7 53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(d，J＝9.0Hz，2H)，6.99(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)。对C16H14O2S的分析计算值C，71.08，H，5.22。实验值C，71.24，H，5.26。
另外，通过在二氧化硅上的色谱法可以实现提纯。
实施例36-甲氧基-2-碘代苯并〔b〕噻吩
在-78℃下，在6-甲氧基苯并〔b〕噻吩(5.00克，30.49毫摩尔)溶于200毫升无水THF的溶液中，加入正丁基锂(20毫升，32.01毫摩尔，在己烷中的1.6摩尔溶液)。搅拌15分钟后，用套管逐滴加入I2(8.10克，32.01毫摩尔)溶于25毫升的无水THF中的溶液。使所得到的混合物逐步升温到室温。通过在醋酸乙酯/盐水(各为150毫升)间分配使反应骤停。分离各层，用硫酸钠干燥有机层。在真空中浓缩，得到褐色固体。将产物在己烷中重结晶，得到6.70克(75％)的6-甲氧基-2-碘代苯并〔b〕噻吩，熔点75-77℃。1H NMR(CDCl3)d 7.59(d，J＝8.6Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.22(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，3.86(s，3H)。FD ms290。对C9H7OSI的分析计算值C，37.26，H，2.43。实验值C，37.55，H，2.43。
按照上述的一般方法，使6-甲氧基-2-碘代苯并〔b〕噻吩同4-甲氧基苯基硼酸反应，得到〔6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)〕苯并〔b〕噻吩，产率为80％。
权利要求
1.制备式I化合物的方法
I该方法包括a)生成如下式II化合物的2-基硼酸衍生物；
；和IIb)使a)步反应产物，式III的化合物
III同通式IV的化合物偶合
在上述各式中，R1是-H、-OH，或OR3，其中R3是羟基保护基；R2是-H、-OH，或OR4，其中R4是羟基保护基；以及X是溴、碘或三氟甲磺酸酯基。
2.权利要求1的方法，其中，R1是-OR3和R2是-OR4，R3和R4各是C1-C4烷基。
3.权利要求2的方法，其中，R3和R4各为甲基。
4.权利要求3的方法，其中X是碘。
5.权利要求4的方法，其中步骤a)和b)在同一容器中进行。
6.权利要求1的方法，其中步骤a)和b)在同一容器中进行。
7.制备式I化合物的方法
该方法包括a)选择地溴化、碘化或三氟甲磺酸酯化式II化合物
II得到通式V的化合物
；和Vb)将所说的通式V化合物同通式VI化合物偶合
VI在这些式中，R1是-H、-OH，或OR3，其中R3是羟基保护基；R2是-H、-OH，或OR4，其中R4是羟基保护基；以及X是溴、碘或三氟甲磺酸酯基。
8.权利要求7的方法，其中R1是OR3和R2是OR4，R3和R4各为C1-C4烷基。
9.权利要求8的方法，其中R3和R4各为甲基。
10.权利要求9的方法，其中X是碘。
11.权利要求10的方法，其中步骤a)和b)在同一容器中进行。
12.权利要求7的方法，其中步骤a)和b)在同一容器中进行。
13.制备通式VII化合物的方法
VII该方法包括权利要求1的步骤a)和b)，还包含c)用如下式VIII化合物酰化式I化合物
VIII在这些式中R1是-H、-OH，或OR3，其中R3是羟基保护基；R2是-H、-OH，或OR4，其中R4是羟基保护基；R5是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基，或1-六亚甲基亚氨基；R6是溴、氯、碘，或活化酯基；以及m是2或3；d)任选地除去R3和/或R4羟基保护基；以及e)任选地生成所说的式VII化合物的可药用的盐。
14.权利要求13的方法，其中所说式VII化合物的R1和R2各为-OH。
15.权利要求14的方法，其中，n是2，R5是1-哌啶基。
16.权利要求15的方法，其中，所说的可药用的盐是盐酸盐。
17.权利要求16的方法，其中，R6是溴或氯。
18.制备通式VII化合物的方法
VII该方法包括权利要求7的步骤a)和b)，还包含c)用如下式VIII化合物酰化通式I的化合物
VIII在这些式中R1是-H、-OH，或OR3，其中R3是羟基保护基；R2是-H、-OH，或OR4，其中R4是羟基保护基；R5是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基，或1-六亚甲基亚氨基；R6是溴、氯、碘，或活化酯基；以及n是2或3；d)任选地除去R3和/或R4羟基保护基；以及e)任选地生成所说的式VII化合物的可药用的盐。
19.权利要求18的方法，其中所说的式VII化合物的R1和R2各为-OH。
20.权利要求19的方法，其中n是2，R5是1-哌啶基。
21.权利要求20的方法，其中，所说的可药用的盐是盐酸盐。
22.权利要求21的方法，其中R6是溴或氯。
23.通式IX的化合物
IX式中R1′是-OH或-OR3，其中R3是羟基保护基；以及Z是溴、碘、三氟甲磺酸酯基或-B(OH)2。
24.权利要求23的化合物，其中R1′是-OR3。
25.权利要求24的化合物，其中R3是C1-C4烷基。
26.权利要求25的化合物，其中R3是甲基。
27.权利要求26的化合物，其中Z是溴。
28.权利要求26的化合物，其中Z是碘。
29.权利要求26的化合物，其中Z是-B(OH)2。
30.权利要求23的化合物，其中Z是溴。
31.权利要求23的化合物，其中Z是碘。
32.权利要求23的化合物，其中Z是-B(OH)2。
全文摘要
本发明提供制备式(Ⅰ)的化合物的方法,在式(Ⅰ)中,R
文档编号C07D409/10GK1180353SQ96193031
公开日1998年4月29日 申请日期1996年3月28日 优先权日1995年3月31日
发明者K·L·豪泽尔, A·D·帕尔科维兹, D·J·沙尔, K·J·斯拉谢尔 申请人:伊莱利利公司