嘌呤衍生物及其制备方法

专利名称：嘌呤衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及2-氨基-6-苯氨基-嘌呤衍生物、其制备方法和新的中间体，含有这些衍生物的药物制剂以及这些衍生物作为药物的用途。
本发明涉及式I的2-氨基-6-苯氨基-嘌呤衍生物及其盐，
其中q是1-5，R1是卤素、低级烷基、羟基或低级链烷酰氧基；未取代或被羟基、低级烷氧基或羧基取代的低级烷氧基；结构式为-O(-CH2-CH2-O)t-R6的基团，其中t是2-5并且R6是氢或低级烷基；羧基、低级烷氧羰基、哌嗪-1-基-羰基或氨基甲酰基；未取代或在低级烷基部分被羟基或氨基取代的N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、硝基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、氨基磺酰基或三氟甲基，其中，如果分子中存在一个以上的基团R，则它们可以彼此相同或不同，R2是氢、氨基甲酰基或N-低级烷基-氨基甲酰基，m和n分别是0或1，其中，如果n是1则m是0，如果n是0则m是1，R3是低级烷基或苯基，所述低级烷基或苯基可以是未取代的或被羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或N，N-二低级烷基氨基取代，并且a)R4是氢、氨基、苯氨基、低级烷基氨基、羟基、苯氧基、低级烷氧基、含有1-30个碳原子的酰基、含有不超过29个碳原子的取代脂族烃基、含有不超过29个碳原子的碳环基团或含有不超过20个碳原子和不超过9个杂原子的杂环基团，R5是氨基、苯氨基、低级烷基氨基、羟基、苯氧基、低级烷氧基、含有2-30个碳原子的酰基、含有不超过29个碳原子的取代脂族烃基、含有不超过29个碳原子的碳环基团或含有不超过20个碳原子和不超过9个杂原子的杂环基团，或者b)R4和R5一起表示含有不超过15个碳原子的取代或未取代的亚烷基或亚链烯基，其中的1-3个碳原子可被氧、硫或氮代替。
式I包括从相应的互变异构嘌呤衍生物得到的式Ia和Ib，其中的符号如上所定义。
除非另有说明，在本文中指定为“低级”的有机基团含有不超过7个，优选不超过4个碳原子。
q优选1-3，通常为1或2，优选1。只有当空间排列允许时，例如当R1是氟时，q还可以是4或5。如果q是1，R1位于，例如4位或3位，优选位于3位。
卤素R1是，例如氟或氯，优选氯。
低级烷氧基R1是，例如甲氧基。
在低级烷基部分被羟基取代的N-低级烷基-氨基甲酰基R1是，例如(3-羟丙基-氨基)-羰基，即N-(3-羟基-丙基)-氨基甲酰基。
R2优选是氢。
优选m是0并且n是1。
R3优选未取代或被羟基取代的低级烷基，例如甲基、异丙基或特别优选的乙基以及2-羟基-乙基。
含有1-30个碳原子的酰基R4或R5来自未修饰的或功能基修饰的羧酸，具体地讲，是结构式Z-C(＝W)-之一，其中W是氧、硫或亚氨基，Z是氢、含有不超过29个碳原子的烃基R°、烃氧基R°-O-或氨基，特别是结构式R7(R8)N-之一。
烃基R°是含有不超过29个碳原子，特别是不超过18个、优选不超过12个碳原子的饱和或不饱和、取代或未取代的非环(脂肪族)、碳环或碳环-非环烃基。在非环和/或环部分，还可以含有代替了一个、两个或多个碳原子的相同或不同的杂原子，例如氧、硫和氮；在后一种情况下，该基团称为杂环基团或杂环-非环基团。
不饱和基团是那些含有一个或多个共轭和/或分离重键(双键和/或三键)的基团。术语环状基团还包括芳香基团，例如其中至少有一个6元碳环或一个5-8元杂环含有最大数量的非累积双键的基团。其中至少有一个环是6元芳环(例如苯环)的碳环基团称为芳基。
具体地讲，非环未取代的烃基是直链或支链的低级烷基、低级链烯基、低级链二烯基或低级炔基。低级烷基是，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、异戊基、正己基、异己基和正庚基。低级链烯基是，例如烯丙基、丙烯基、异丙烯基、2-或3-甲代烯丙基以及2-或3-丁烯基。低级链二烯基是，例如1-戊-2，4-二烯基；低级炔基是，例如炔丙基或丁炔基。在相应的不饱和基团中，双键位于比自由价的α位置更高的位置上。
具体地讲，碳环烃基是单、二或多环环烷基、环烯基或环二烯基或相应的芳基。优选的基团是含有不超过14个，特别是不超过12个环碳原子和3至8元、优选5至7元、特别是6元环的基团，这些基团还可以带有一个或多个，例如两个非环基团(例如所述的非环基团，特别是低级烷基)或其它碳环基团。碳环-非环基团是那些其中的非环基团，特别是含有不超过7个、优选不超过4个碳原子的基团如甲基、乙基和乙烯基，带有一个或多个如上所定义的碳环基团的基团，其中所述碳环基团可以是芳香性的，也可以不是芳香性的。对于在链的末端C原子上带有环的环烷基-低级烷基和芳基-低级烷基、及其在环和/或链中不饱和的类似物将作具体说明。
环烷基含有3至不超过10个(包括10个)碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，以及双环[2.2.2]辛基、2-双环[2.2.1]庚基和金刚烷基，这些基团还可以被1、2或多个例如低级烷基、特别是甲基所取代；环烯基是，例如在1、2或3位带有双键的上述单环环烷基之一。环烷基-低级烷基或环烷基-低级链烯基是，例如被上述环烷基之一取代的甲基、1-或2-乙基、1-或2-乙烯基、1-、2-或3-丙基或烯丙基，优选在直链末端取代的基团。
具体地讲，芳基是苯基、萘基，例如1-或2-萘基、联苯基，例如4-联苯基、蒽基、芴基和薁基，及其带有一个或多个饱和环的芳族类似物。优选的芳基-低级烷基和芳基-低级链烯基是，例如带有末端苯基基团的苯基-低级烷基或苯基-低级链烯基，例如苄基、苯乙基、1-、2-或3-苯丙基、二苯甲基、三苯甲基和肉桂基，以及1-或2-萘甲基。具体地讲，带有非环基团如低级烷基的芳基是在各位置带有甲基的邻、间和对甲苯基以及二甲苯基。
具体地讲，杂环基团、包括杂环-非环基团，是具有芳香性的单环、但也可以是具有芳香特征的二环或多环的氮杂、硫杂、氧杂、硫氮杂、氧氮杂、二氮杂、三氮杂或四环基团，以及这种类型的相应的部分饱和、特别是完全饱和的杂环基团，这些基团可以在适宜的位置带有例如上述的碳环或芳香基团，其它非环、碳环或杂环基团和/或被功能基单、二或多取代。杂环-非环基团中的非环部分如相应的碳环-非环基团中所定义。具体地讲，这些基团是带有一个氮、氧或硫原子的未取代或取代的单环基团如2-吖丙啶基，特别是这种类型的芳香性基团如吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基，例如2-或3-噻吩基，呋喃基，例如2-呋喃基；带有一个氮、氧或硫原子的类似的二环基团是，例如吲哚基，例如2-或3-吲哚基，喹啉基，例如2-或4-喹啉基，异喹啉基，例如3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基，例如2-苯并呋喃基，苯并吡喃基，例如3-苯并吡喃基，或苯并噻吩基，例如2-或3-苯并噻吩基；优选的带有一个以上杂原子的单环或二环基团是，例如咪唑基，例如2-咪唑基，嘧啶基，例如2-或4-嘧啶基，噁唑基，例如2-噁唑基，异噁唑基，例如3-异噁唑基，或噻唑基，例如2-噻唑基，或苯并咪唑基，例如2-苯并咪唑基，苯并噁唑基，例如2-苯并噁唑基，或喹唑啉基，例如2-喹唑啉基。还可以是相应的部分饱和、特别是完全饱和的类似基团，例如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基、2-或3-吡咯烷基、2-、3-或4-哌啶基以及2-或3-吗啉基、2-或3-硫代吗啉基、2-哌嗪基和N，N’-二-低级烷基-2-哌嗪基。这些基团还可以带有一个或多个非环、碳环或杂环基团，特别是上述的那些基团。杂环-非环基团来自含有不超过7个、优选不超过4个碳原子的非环基团，例如上述的那些非环基团，并且可以带有一个、两个或多个例如上述的杂环基团，环还可以通过其氮原子之一与链结合。
如前所述，烃基(包括杂环基团)可以被一个、两个或多个相同或不同的取代基(功能基)所取代；以下取代基特别适宜游离的、醚化或酯化的羟基；巯基或低级烷硫基，以及取代或未取代的苯硫基；卤原子，例如氯和氟，但也包括溴和碘；甲酰基(例如醛基)和酮基、以及相应的缩醛或缩酮形式的氧代基团；叠氮基和硝基；伯、仲和叔氨基(优选叔氨基)、用常规保护基保护的伯或仲氨基、酰氨基和二酰氨基、未修饰的或功能基修饰的磺基，例如氨磺酰基或以盐的形式存在的磺基。所有这些功能基均不能位于带有自由价的碳原子上，并优选它们与该碳原子相隔2个甚至多个碳原子。烃基还可以带有游离的或功能基修饰的羧基，例如以盐的形式存在的羧基或酯化的羧基、氨基甲酰基、选择性带有一或两个烃基的脲基或胍基、以及氰基。
以取代基的形式存在于烃基中的醚化的羟基是，例如，低级烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基，这些基团也可以被取代。因此，这些低级烷氧基可以被卤原子取代例如一次、两次或多次，特别是在2位上，例如2，2，2-三氯乙氧基-、2-氯乙氧基或2-碘乙氧基；或被羟基或低级烷氧基取代，在每种情况下均优选取代一次，特别是在2位上，例如2-甲氧基乙氧基。一个特别优选的醚化的羟基实例存在于氧杂烷基中，其中，烷基、优选直链烷基中的一个或多个碳原子被氧原子代替，所述氧原子优选彼此之间相隔一个以上(特别是2个)碳原子，从而形成基团(-O-CH2-CH2)n-，该基团可以选择性地重复一次以上，其中n是1-14。这些醚化的羟基还可以是取代或未取代的苯氧基和苯基-低级烷氧基如苄氧基、二苯甲氧基和三苯甲氧基，以及杂环氧基如2-四氢吡喃氧基。一个特殊的醚化的羟基是亚甲二氧基或亚乙二氧基，前者通常桥连2个相邻碳原子，特别是芳基中的2个相邻碳原子，后者连接在同一个碳原子上，通常可以看作是氧代的保护基。
本文中，醚化的羟基还应理解为是指硅烷基化的羟基，例如，存在于例如三-低级烷基硅烷氧基如三甲基硅烷氧基和二甲基-叔丁基硅烷氧基，或苯基二-低级烷基硅烷氧基或低级烷基-二苯基硅烷氧基中的硅烷基化的羟基。
以取代基的形式存在于烃基中的酯化的羟基是，例如低级链烷酰氧基。
以取代基的形式存在于烃基中的酯化的羧基是，其中的氢原子被以上所定义的烃基之一所代替的羧基，所述烃基优选低级烷基或苯基-低级烷基；酯化的羧基的例子是，例如低级烷氧羰基或在苯基部分取代或未取代的苯基-低级烷氧羰基，特别是甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和苄氧羰基，以及内酯化的羧基。
作为烃基取代基的伯氨基-NH2也可以以保护的形式存在。仲氨基带有一个烃基代替了氨基的两个氢原子之一，所述烃基优选是未取代的，例如以上所述的烃基、特别是低级烷基，仲氨基也可以以保护的形式存在。
以取代基的形式存在于烃基中的叔氨基带有两个不同或，优选相同的烃基(包括杂环基团)，例如以上所定义的未取代的烃基、特别是低级烷基。
在结构式R7(R8)N-的基团中R7和R8彼此独立地是氢、低级烷基、低级烷基磺酰基、未取代或被例如氨基、胍基、苯基、羟基苯基、羧基、氨基甲酰基、咪唑基、巯基或甲硫基取代的非环C1-C7烃基(例如C1-C4烷基或C2-C4链烯基)；或含有不超过10个碳原子的未取代或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素和/或硝基取代的单环芳基、芳烷基或芳基链烯基，含碳基团R7和R8可以通过碳-碳键或通过氧原子、硫原子或氮原子彼此连接，所述杂原子可以是未取代的或被烃基取代。在这种情况下，它们与氨基的氮原子一起形成含氮杂环。式R7(R8)N-的基团中特别优选的例子是氨基、低级烷基氨基如甲氨基、或ω-氨基-低级烷氨基，例如2-氨基-乙氨基或3-氨基-丙氨基；二-低级烷基氨基，例如二甲氨基或二乙氨基；吡咯烷子基、2-羟甲基-吡咯烷基、哌啶子基、4-(2-氨基-乙基)-哌啶基、吗啉代或硫代吗啉代；哌嗪子基、4-甲基-哌嗪基、4-(2-氨基-乙基)-哌嗪基；或未取代或在苯基部分带有取代基的苯氨基、二苯氨基或二苄氨基，所述取代基是例如低级烷基、低级烷氧基、卤素和/或硝基；以及保护的基团，特别是低级烷氧羰基氨基如叔丁氧羰基氨基，苯基-低级烷氧羰基氨基，例如4-甲氧基苄氧羰基氨基，和9-芴基-甲氧羰基氨基。在其中Z是式R7(R8)N-的基团的式Z-C(＝W)-基团中，优选的基团是氨基甲酰基、N-甲基-氨基甲酰基、N-(ω-氨基-低级烷基)-氨基甲酰基、N-(α-氨基-酰基)-氨基甲酰基、N-苯基-氨基甲酰基、N-甲磺酰基-氨基甲酰基，以及其中W不是氧而是硫或亚氨基的基团，例如脒基、N-甲基-脒基[CH3-NH-C(＝NH)-]、N-甲基-硫代氨基甲酰基[CH3-NH-C(＝S)-]或N-(ω-氨基-低级烷基)-硫代氨基甲酰基。例如，其中R4是氢、R5是脒基的式-N(R4)-R5基团是胍基[H2N-C(＝NH)-NH-]。
除非另有说明，文中所述的芳香性碳环和杂环烃基可以被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基和其它的羧基、C1-C4烷氧羰基、亚甲二氧基和/或氰基取代一次或多次，例如两次或三次。
优选的本发明式I化合物是，例如其中的烃基R°具有如下优选的非环烃基的意义C1-C20烷基、C2-C20羟基烷基，其中的羟基位于除1位以外的任何位置上，优选2位；氰基-[C1-C20]-烷基，其中的氰基优选位于1位或ω位；或羧基-[C1-C20]-烷基，其中的羧基优选位于1位或ω位，可以以游离的形式或盐的形式存在；或C1-C4烷基酯(C1-C4烷氧羰基)或苄酯(苄氧羰基)以及C3-C20链烯基，其中的自由价不在双键碳原子上，上述的所有基团，除具有C3-C5烷基碱结构的基团外，均含有直链烷基链；以及含有4-20个链原子的直链(单-、二-至六)-氧烷基，其中直链C4-C20烷基的一个或多个碳原子(从C-3开始)被氧原子代替，所述氧原子彼此间隔至少两个碳原子，优选位于3、6、9、12、15和18位。
优选的本发明式I化合物还包括，其中的烃基R°具有如下优选的碳环或杂环以及碳环-非环或杂环-非环意义双环或更优选的单环芳基、特别是苯基，以及萘基，这些基团可带有一个或多个以下取代基卤原子，特别是氟、氯和溴；C1-C4烷基，特别是甲基；C1-C4烷氧基，特别是甲氧基、亚甲二氧基；硝基和/或羧基，所述羧基可以是游离的或以盐或C1-C4烷基酯、特别是甲氧羰基或乙氧羰基的形式存在。所述芳基优选带有两个以上的取代基，特别是相同类型的取代基，或仅带有一个取代基；特别是，它们是未取代的。优选的杂环烃基(杂环基团)是，例如与上述优选的芳基类似并且其中有1或2个碳原子被杂原子、特别是氮代替了的基团，例如吡啶基或喹啉基或喹唑啉基，其中的自由价位于碳原子上，并且也可以被相应地取代。优选的碳环-非环和杂环-非环烃基是，带有两个或三个、但优选仅有一个以上定义的环状基团(优选为取代的基团)的C1-C3烷基，优选所带基团均在同一碳原子上，优选末端碳原子；最优选未取代的苄基。
特别优选的式I化合物是，其中R°是C1-C7烷基，特别是C1-C4烷基、羟基-C2-C18烷基，特别是羟基-C2-C14烷基、氰基-C1-C7烷基，特别是氰基-C1-C4烷基、羧基-C1-C7烷基，特别是羧基-C1-C4烷基、C1-C7烷氧基-羰基-C1-C7烷基，特别是C1-C4烷氧基-羰基-C1-C4烷基、苄氧羰基-C1-C7烷基，特别是苄氧羰基-C1-C4烷基、C3-C7链烯基、苯基、萘基、哌啶基、喹啉基、喹唑啉基或苯基-C1-C7烷基，特别是苯基-C1-C3烷基，其中的芳香基团还可以进一步被C1-C7烷基，特别是C1-C4烷基、C1-C7烷氧基，特别是C1-C4烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基、羧基、C1-C4烷氧基-羰基、亚甲二氧基和/或氰基取代，相应的取代烷基中的羟基位于2位，相应的取代烷基中的氰基、羧基、烷氧羰基、苄氧羰基或苯基位于1或ω位。
特别优选的式I化合物是，其中R°是C1-C4烷基，例如甲基或乙基；羟基-C2-C14烷基，例如2-羟基-丙基、-己基、-癸基、或-十四烷基；氰基-C1-C4烷基，例如2-氰基-乙基；羧基-C1-C4烷基，例如羧甲基；C1-C4烷氧基-羰基-C1-C4烷基，例如甲氧羰基-甲基或-乙基；C3-C7链烯基，例如烯丙基；或苯基，相应的取代烷基中的羟基优选位于2位，氰基、羧基、烷氧羰基、苄氧羰基位于1或ω位。
含有不超过29个碳原子的取代脂族烃基R4或R5是含有不超过29个碳原子的取代烷基、单或多不饱和的链烯基或炔基，即取代的C1-C29烷基、C2-C29链烯基或C2-C29炔基。通常，这些基团，包括它们的取代基，含有不超过19个、特别是不超过12个、尤其是不超过10个碳原子。适宜的取代基也可是环状基团，从而R4和R5可以是含有不超过29个碳原子的碳环-非环基团或杂环-非环基团。这些取代的脂族烃基，例如乙基或正丙基，可以带有一个或多个相同或不同的基团。依据取代基的性质，它们可以通过单键或重键或以螺环的形式连接。优选的取代基是卤素，例如氯、氟、溴或碘，氨基、低级烷基氨基、ω-氨基-低级烷基、低级链烷酰基氨基、芳酰氨基如苯甲酰氨基、羟基氨基、羟基亚氨基、低级烷氧基-氨基、芳氧基氨基如苯氧基氨基、氨基-环己基-氨基-、氨基-苯基-氨基-、氨基甲酰基-氨基(脲基，-NH-C(＝O)-NH2)、(N-低级烷基-氨基甲酰基)-氨基(-NH-C(＝O)-NH-低级烷基)、(N-[ω-氨基-低级烷基]-氨基甲酰基)-氨基(-NH-C(＝O)-NH-低级烷基-NH2)、(N-苯基-氨基甲酰基)-氨基(-NH-C(＝O)-NH-苯基)、硫、低级烷硫基如甲硫基、硫代氨基甲酰基(-C(＝S)-NH2)、硫脲基(-NH-C(＝S)-NH2)、N-低级烷基-硫脲基(-NH-C(＝S)-NH-低级烷基)、N-苯基-硫脲基(-NH-C(＝S)-NH-苯基)、胍基、N-低级烷基-胍基、羧基、低级烷氧羰基、芳氧羰基如苯氧羰基、苄氧羰基、羟基氨基羰基、氨基酰氨基、氨基甲酰基、脒基(-C[＝NH]-NH2)、氰基、羟基、低级烷氧基、芳氧基如苯氧基、氨基羰基-氧基(-O-C[＝O]-NH2)、氧代、氨基磺酰基和低级烷基磺酰基-氨基。
作为脂族烃基R4或R5的取代基的上述氨基酰基-氨基一部分的氨基酰基是，氨基酸的C-末端残基，所述氨基酸是例如α-氨基酸，例如天然的α-氨基酸，特别是蛋白质中常见的20种氨基酸之一的氨基酸，即甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、色氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、天冬氨酸和天冬酰胺氨酸以及苯基甘氨酸。氨基酰基优选为氨基-低级链烷酰基，该基团可以是未取代的或被氨基、苯基、羟基苯基、羟基、巯基、甲硫基、吲哚-3-基、氨基甲酰基、羧基、胍基或咪唑基取代。
优选的不带环状取代基的取代脂族烃基R4或R5是，例如2-氨基甲酰基-1-羧基-乙-1-基、3-氨基-2-羟基-丙-1-基、3-氨基-丙-1-基、3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-基、3-氨基-2-氧代-丙-1基、3-氨基-1-羧基-丙-1-基、3-氨基-3-羧基-丙-1-基、1，1-二氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲酰基-乙-1-基、3-氨基-1，3-二羟基亚氨基-丙-1-基、2-氨基甲酰基-1-羟基亚氨基-乙-1-基、1-羟基亚氨基-2-硫代氨基甲酰基-乙-1-基、3-氨基-3-羟基亚氨基-1-硫代-丙-1-基、3-氨基-戊-1-基、1-氨基-戊-3-基、1-脒基-1-氨基甲酰基-甲基、4-氨基-1，1，1，3，5，5，5，-七氟-戊-2-基、3-氨基-1，3-二羧基-丙-1-基、2-氨基甲酰基-1-乙氧羰基-乙-1-基、2-氨基-1，2-二硫代-乙-1-基、2-氨基-1，2-二氧代-乙-1-基、2-氨基-2-甲基-丙-1-基、1-氨基-2-甲基-丙-2-基、2-氨基-丙-1-基、1-氨基-丙-2-基、2-氨基-乙-1-基、2-氨基-2-羧基-乙-1-基、2-氨基-1-羧基-乙-1-基、氨基甲酰基-甲基、1-氨基甲酰基-3-甲基-丁-1-基、2-氨基-1，2-二羧基-乙-1-基、1-氨基甲酰基-3-甲硫基-丙-1-基、1-氨基甲酰基-2-甲基-丙-1-基、1-氨基甲酰基-乙-1-基、1-氨基甲酰基-1-氰基-甲基、1-氨基甲酰基-3-羧基-3-氟-丙-1-基、1-氨基甲酰基-2-羧基-乙-1-基、2-氨基-4-羧基-丁-1-基、1-氨基-4-羧基-丁-2-基、1-氨基甲酰基-4-胍基-丁-1-基、1-氨基甲酰基-5-氨基-戊-1-基、1-氨基甲酰基-2-羟基-丙-1-基、1-氨基甲酰基-2-甲基-丁-1-基、1-氨基甲酰基-2-羟基-乙-1-基、1，3-二氨基甲酰基-丙-1-基、2-氨基-丁-1-基、1-氨基-丁-2-基、1-氨基甲酰基-戊-1-基、1-氨基甲酰基-丁-1-基、2-羟基-乙基、3-羟基-丙-1-基、2-羟基-丙-1-基、2-羟甲基-丙-2-基、1-羟基-丁-2-基、1，3-二羟基-丙-2-基、2-氰基-乙基、2-巯基-乙基、3-氨基-2-羟基-丙-1-基、2-(N-甲基-氨基)-乙基、2-(2-氨基-乙基-氨基)-乙基、2-胍基-乙基和2-乙酰氨基-乙基。
可以在碳环或脂族部分取代的碳环-脂族基团R4或R5是，例如环脂族-脂族基团，例如环烷基-低级烷基或环烷基-低级链烯基，例如被文中所定义的环烷基之一所取代的甲基、1-或2-乙基、1-或2-乙烯基、1-、2-或3-丙基或烯丙基，优选取代位于直链的末端；或是芳族-脂族基团。优选的碳环-脂族基团R4或R5是，例如苄基、2-苯基-乙基、2-氨基-苄基、3-氨甲基-苄基、(1-羟基-环己-1-基)-甲基、(2-氨基-3，5，5-三甲基-环戊基)-甲基、1-[N-(1-羧基-2-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-2-氨基甲酰基-乙-1-基、1-氨基甲酰基-1-苯基-甲基、1-氨基甲酰基-2-(4-羟基-苯基)-乙-1-基、1-氨基甲酰基-2-苯基-乙-1-基、2-氨基-1，2-二苯基-乙-1-基、2-苄氧羰基-1-氨基甲酰基-乙-1-基、3-苄氧羰基-1-氨基甲酰基-丙-1-基、1-金刚烷基-2-氨基-丙-1-基和1-金刚烷基-1-氨基-丙-2-基。
杂环-脂族基团R4或R5可以在杂环和脂族部分进行取代。优选的，杂环-脂族基团R4或R5是，例如(2-呋喃基)-甲基、(2-四氢呋喃基)-甲基、2-吡啶-2-基-乙基、2-哌啶基-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、2-(3-吲哚基)-乙基、2-(4-咪唑基)-乙基、1-氨基甲酰基-2-(β-吲哚基)-乙-1-基、1-氨基甲酰基-2-咪唑-4-基-乙-1-基、1-氨基甲酰基-2-吲哚-3-基-乙-1-基、3-氨甲基-氧杂环丁烷-3-基-甲基和1-(乙酰氧基-亚氨基)-1-(4-氨基-2-氧杂-1，3-二唑-5-基)-甲基。
含有不超过29个碳原子的碳环基团R4或R5是未取代或取代的烃基，即环状脂肪族或芳香族基团。具体地讲，碳环烃基是单、二或多环环烷基、环烯基或环二烯基，或相应的芳基。优选含有不超过14个、特别是不超过12个环碳原子和3至8元、优选5至7元、特别是6元环的基团，这些基团还可以带有一个或多个，例如两个非环基团(例如上述的非环基团，特别是低级烷基)或其它碳环基团。
基团R4或R5所表示的环烷基含有3至不超过10个(包括10个)碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，以及双环[2.2.2]辛基、2-双环[2.2.1]庚基和金刚烷基，这些基团还可以被1、2或多个例如低级烷基、特别是甲基所取代；环烯基是，例如在1、2或3位带有双键的上述单环环烷基之一。
具体地讲，基团R4或R5所表示的芳基是苯基、萘基，例如1-或2-萘基、联苯基，例如4-联苯基、以及蒽基、芴基和薁基，及其带有一个或多个饱和环的芳族类似物。优选的芳基-低级烷基和芳基-低级链烯基是，例如带有末端苯基的苯基-低级烷基或苯基-低级链烯基，例如苄基、苯乙基、1-、2-或3-苯丙基、二苯甲基、三苯甲基和肉桂基，以及1-或2-萘甲基。具体地讲，带有非环基团如低级烷基的芳基是在各位置带有甲基的邻、间和对甲苯基以及二甲苯基。
优选的碳环基团R4或R5是，例如氨基-苯基，例如2-氨基-苯基、3-氨基-苯基和4-氨基-苯基；环己基、4-甲基-环己基、氨基-环己基，例如2-氨基-环己-1-基、3-氨基-环己-1-基和4-氨基-环己-1-基；羟基-环己基，例如2-羟基-环己基和4-羟基-环己基；1-(羟甲基)-环戊-1-基、2-氨甲基-3，3，5-三甲基-环戊-1-基、金刚烷-1-基、3-氨基-金刚烷-1-基、2-氨基甲酰基-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-基、2-氨基甲酰基-环己-1-基和9-氨基-螺[4.4]壬-1-基。
含有不超过20个碳原子和不超过9个杂原子的杂环基团R4或R5优选通过其环碳原子之一连接，具体地讲，这些基团是具有芳香性的单环、但也可以是二环或多环的氮杂、硫杂、氧杂、硫氮杂、氧氮杂、二氮杂、三氮杂或四环基团，以及这种类型的相应的部分饱和、特别是完全饱和的杂环基团，这些基团可以在适宜的位置带有例如上述的碳环或芳香基团，其它非环、碳环或杂环基团和/或被功能基单、二或多取代。具体地讲，这些基团是带有一个氮、氧或硫原子的未取代或取代的单环基团如2-吖啶丙基，特别是这种类型的芳香性基团如吡咯基，例如2-吡咯基或3-吡咯基，吡啶基，例如2-、3-或4-吡啶基，以及噻吩基，例如2-或3-噻吩基，呋喃基，例如2-呋喃基；带有一个氮、氧或硫原子的类似的二环基团是，例如吲哚基，例如2-或3-吲哚基，喹啉基，例如2-或4-喹啉基，异喹啉基，例如3-或5-异喹啉基，苯并呋喃基，例如2-苯并呋喃基，苯并吡喃基，例如3-苯并吡喃基，或苯并噻吩基，例如2-或3-苯并噻吩基；优选的带有一个以上杂原子的单环或二环基团是，例如咪唑基，例如2-咪唑基，嘧啶基，例如2-或4-嘧啶基，噁唑基，例如2-噁唑基，异噁唑基，例如3-异噁唑基，或噻唑基，例如2-噻唑基，或苯并咪唑基，例如2-苯并咪唑基，苯并噁唑基，例如2-苯并噁唑基，或喹唑啉基，例如2-喹唑啉基。还可以是相应的部分饱和、特别是完全饱和的类似基团，例如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基、2-或3-吡咯烷基、2-、3-或4-哌啶基以及2-或3-吗啉基、2-或3-硫代吗啉基、2-哌嗪基和N，N’-二-低级烷基-2-哌嗪基。这些基团还可以带有一个或多个非环、碳环或杂环基团，特别是上述的那些基团。
杂环基团R4或R5可以被一个、两个或多个相同或不同的取代基(功能基)所取代；以下取代基特别适宜游离的、醚化或酯化的羟基；巯基或低级烷硫基，以及取代或未取代的苯硫基；卤原子，例如氯和氟，但也包括溴和碘；甲酰基(例如醛基)和酮基、以及相应的缩醛或缩酮形式的氧代基团；叠氮基和硝基；伯、仲和叔氨基(优选叔氨基)、用常规保护基保护的伯或仲氨基、酰氨基和二酰氨基、未修饰的或功能基修饰的磺基，例如氨磺酰基或以盐的形式存在的磺基。所有这些功能基均不能位于带有自由价的碳原子上，并优选它们与该碳原子相隔2个甚至多个碳原子。烃基还可以带有游离的或功能基修饰的羧基，例如以盐的形式存在的羧基或酯化的羧基、氨基甲酰基、选择性带有一或两个烃基的脲基或胍基、以及氰基。
优选的杂环基团R4或R5是，例如5-氨基-2-氧杂-1，3-二唑-4-基、4-氨基-噻吩-3-基、3-氨基甲酰基-5-(3-[2，4-二氯-苯基]-1-氧代-丙-2-烯-1-基)-1，2-噻唑-4-基、3-氨基甲酰基-5-(3-[4-三氟-苯基]-1-氧代-丙-2-烯-1-基)-1，2-噻唑-4-基、4-氨基-2-(4-羧基-丁基)-四氢噻吩-3-基、3-氨基-2-(4-羧基-丁基)-四氢噻吩-4-基、[1，2，5]噁二唑并[3，4-b](6-氨基-吡嗪-5-基)、2，5’-二乙酰基-3-氨基-噻吩并[2，3-b]噻吩-4’-基和3-氨基-2，5’-二新戊酰基-噻吩并[2，3-b]噻吩-4’-基。R4和R5还可以一起表示含有不超过15个碳原子的取代或未取代的亚烷基或亚链烯基，其中的1-3个碳原子可被氧、硫或氮代替，所述亚烷基或亚链烯基是支链或直链的并优选含有不超过10个碳原子(不包括任何取代基中的碳原子)。所述取代基是，例如以上关于取代的脂族烃基R5所述的取代基。所述取代基可以位于碳原子上，也可位于氧、硫、特别是氮原子上。优选的基团是，例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、3-(3-氨基-丙酰基)-3-氮杂-戊烷-1，5-二基、2-氨基-丁烷-1，4-二基、1-氨甲基-丁烷-1，4-二基、1-羟甲基-丁烷-1，4-二基、3-羟基-戊烷-1，5-二基、1-羟基-己烷-1，5-二基、3-(2-氨基-乙基)-戊烷-1，5-二基、3-氮杂-戊烷-1，5-二基(-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-)、3-氮杂-2，4-二甲基-戊烷-1，5-二基(-CH2-CH[CH3]-NH-CH[CH3]-CH2-)、3-氨基-3-氮杂-戊烷-1，5-二基(-CH2-CH2-N[NH2]-CH2-CH2-)、1-氮杂-戊烷-1，5-二基、1-氮杂-1-甲苯甲酰基氨基羰基-戊烷-1，5-二基、1-氮杂-1-(甲氨基-硫代羰基)-戊烷-1，5-二基、1-氮杂-1-(叔丁基氨基-羰基)-戊烷-1，5-二基、1-氮杂-1-(环己基氨基-羰基)-戊烷-1，5-二基、3-氮杂-1-羟基-庚烷-3，7-二基、3-氮杂-1-氰基-庚烷-3，7-二基、1-氨基-3-氮杂-庚烷-3，7-二基、3-(2-氨基-乙基)-3-氮杂-戊烷-1，5-二基(-CH2-CH2-N[-CH2-CH2-NH2]-CH2-CH2-)、1-氨基甲酰基-丁烷-1，4-二基、2-甲酰氨基-戊烷-1，4-二基、2-氮杂-丁二烯-1，4-二基(-CH＝CH-NH＝CH-)、2-氮杂-3-羟甲基-丁二烯-1，4-二基(-CH＝C[CH2OH]-NH＝CH-)、2-氮杂-1-羟基-1-(4-甲氧基-苯基-氨基)-庚烷-2，7-二基{-(CH2)4-N[-CH(OH)-NH-C6H4-OCH3]-}或下式的基团，
其中，亚烷基链的两个末端键是自由价。
具体地讲，式I化合物的盐是与有机酸或无机酸形成的酸加成盐，特别是可药用的无毒盐。适宜的无机酸是，例如碳酸(优选碳酸盐或碳酸氢盐的形式)；氢卤酸，例如盐酸；硫酸或磷酸。适宜的有机酸是，例如甲酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二酸、乙醇酸、乳酸、2-羟基丁酸、葡糖酸、葡糖单羧酸、富马酸、琥珀酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、戊二酸、半乳糖二酸；氨基酸、例如谷氨酸、天冬氨酸、N-甲基甘氨酸、乙酰氨基乙酸、N-乙酰基天冬酰胺或N-乙酰基半胱氨酸、丙酮酸、乙酰乙酸、磷酸丝氨酸、2-或3-甘油磷酸、葡糖-6-磷酸、葡糖-1-磷酸、果糖-1，6-二磷酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、1-或3-羟基萘基-2-羧酸、3，4，5-三甲氧基苯甲酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、烟酸、异烟酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、甲磺酸或以磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘烷二磺酸、2-、3-或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基-氨基磺酸、N-甲基、N-乙基或N-丙基氨基磺酸，或其它的有机质子酸，例如抗坏血酸。
带有至少一个游离羧基的式I化合物可形成内盐或金属盐或铵盐，例如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或适宜的有机胺如叔单胺如三乙胺或三(2-羟乙基)-胺，或杂环碱如N-乙基-哌啶或N，N’-二甲基-哌嗪形成的铵盐。
也可将药物学上不适宜的盐如苦味酸盐或高氯酸盐用于分离或纯化。只有可药用(适宜的剂量)的无毒盐可用于治疗，因而是优选的。
由于游离形式的新化合物与其盐形式(包括例如在新化合物纯化过程中用作中间体或用于新化合物鉴定的那些盐)之间的密切关系，因此应当理解，在适当情况下，本文中的游离化合物也指相应的盐。
式I化合物具有有价值的药理学特性。特别是，它们有特异性的抑制作用，这正是药理学所需的。
式I化合物及其可药用盐可以抑制酶p34cdc2/细胞周期蛋白Bcdc13激酶。除其它cdc2相关的激酶外，该激酶在细胞分裂中控制特定的时期，特别是从G1期向S期的过渡，以及从G2期向M期的过渡。
从时间上讲，真核细胞循环包括分裂间期和M期。分裂间期伴随有细胞的增大。从时间上讲，它又包括G1期、S期和G2期。在G1期(G＝“缺口”，即间隙)，生物合成在细胞内进行。在S期(合成期)，DNA复制。然后细胞进入G2期，该期以有丝分裂的开始而告终。
从时间上讲，M期又包括细胞核分裂(有丝分裂)和细胞质分裂(胞质分裂)。
用下列实验可证实上述的酶p34cdc2/细胞周期蛋白Bcdc13激酶抑制作用用10μM1-甲基-腺嘌呤诱导海星卵母细胞进入M期，在液氮中冷冻并于-80℃贮存。根据需要，按D.Arion等，细胞，55，371-378(1988)和V.Rialet und L.Meijer，抗癌研究，11，1581-1590(1991)所述将卵母细胞匀浆并离心。为了纯化p34cdc2/细胞周期蛋白Bcdc13激酶，按L.Azzi等，欧洲生物化学杂志，203，353-360(1992)所述，将卵母细胞的上清液倒在由重组人蛋白质p9CKShs生产的p9CKShsSepharose颗粒上。4℃下恒速旋转30分钟后，彻底洗涤颗粒，用游离蛋白质p9CKShs(3mg/ml)洗脱活性p34cdc2/细胞周期蛋白Bcdc13激酶。按L.Meijer等，EMBOJ.8，2275-2282(1989)和EMBO J.10 1545-1554(1991)所述，用组蛋白H1作为底物，检测洗脱的激酶。在该试验中，式I化合物及其可药用盐的抑制浓度IC50[μmol/升]为0.0005-4，通常为0.001-3。
在此发现的基础上，可以预期可将式I化合物及其可药用盐用于治疗过度增殖性疾病，例如肿瘤和牛皮癣。
正如基于上述对p34cdc2/细胞周期蛋白Bcdc13激酶的抑制作用所预期的，式I化合物及其可药用盐具有抗增殖特性，该特性可用下述另一试验直接说明在此，确定式I化合物对人T24膀胱癌细胞生长的抑制作用。在37℃、含5％体积CO2的湿润保温箱中，将这些细胞在“Eagle’s基础培养基”中培养，向所述培养基中加入5％(v/v)胎牛血清。将癌细胞(1000-1500个)接种在96孔微滴定板中，在上述条件下保温过夜。在第一天，加入系列稀释的试验物质。在上述条件下，将平板保温5天。在该期间内，对照培养物至少经过了4次细胞分裂。培养后，将细胞用3.3％(w/v)戊二醛水溶液固定，用水洗涤，然后用0.05％(w/v)亚甲蓝水溶液染色。洗涤后，用3％(w/v)盐酸溶液洗脱染料。此后，用光度计(Titertek multiskan)在665nm测量直接与细胞计数成正比的各孔的光密度(OD)。用下式通过计算机系统计算IC50值
将IC50定义为在培养结束时，每孔的细胞数仅为对照培养物细胞计数50％的活性化合物浓度。用该方法确定的式I化合物及其可药用盐的IC50值为约0.1-30μmol/升。
也在体内确定了式I化合物的抗肿瘤作用为了确定抗肿瘤作用，使用经皮下移植了人膀胱肿瘤T24的雌性Balb/c裸鼠。在第0天，将约25mg的实体瘤植入经口Forene麻醉的动物左侧皮肤下，然后用伤口夹闭合小切口。移植后6天，将小鼠随机分成6只动物的组并开始治疗。治疗进行15天，每天经口或腹膜内施用不同剂量的式I化合物的二甲亚砜/吐温80/氯化钠溶液。一周两次，用固体测量仪测量肿瘤并计算体积。在该试验中，与未治疗的对照动物相比，经口或腹膜内施用式I化合物或其可药用盐可使平均肿瘤体积显著减小。
优选的式I化合物或其盐是，其中q是1-5，R1是卤素、低级烷基、羟基或低级链烷酰氧基；未取代或被羟基、低级烷氧基或羧基取代的低级烷氧基；结构式为-O(-CH2-CH2-O)t-R6的基团，其中t是2-5并且R6是氢或低级烷基；羧基、低级烷氧羰基、哌嗪-1-基-羰基或氨基甲酰基；未取代的或在低级烷基部分被羟基或氨基取代的N-低级烷基-氨基甲酰基；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、硝基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、氨基磺酰基或三氟甲基，其中，如果分子中存在一个以上的基团R，则它们可以彼此相同或不同，R2是氢、氨基甲酰基或N-低级烷基-氨基甲酰基，m和n分别是0或1，其中，如果n是1则m是0，如果n是0则m是1，R3是低级烷基或苯基，所述低级烷基或苯基可以是未取代的或被羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或N，N-二低级烷基氨基取代，并且a)R4是氢、氨基、苯氨基、低级烷基氨基、羟基、苯氧基、低级烷氧基；结构式为Z-C(＝W)-的酰基，其中W是氧、硫或亚氨基，Z是氢、烃基R°、烃氧基R°-O-或结构式为R7(R8)N-的氨基，其中各R°分别为C1-C4烷基、羟基-C2-C14烷基、氰基-C1-C4烷基、羧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基、C3-C7链烯基或苯基，R7和R8彼此独立地是氢、低级烷基、ω-氨基-低级烷基、烷基磺酰基或苯基；含有不超过29个碳原子的脂族烃基，该基团被卤素、氨基、低级烷基氨基、ω-氨基-低级烷氨基、低级链烷酰基氨基、苯甲酰氨基、羟基氨基、羟基亚氨基、低级烷氧基-氨基、苯氧基氨基、氨基-环己基-氨基-、氨基-苯基-氨基-、氨基甲酰基-氨基、(N-低级烷基-氨基甲酰基)-氨基、(N-[ω-氨基-低级烷基]-氨基甲酰基)-氨基、(N-苯基-氨基甲酰基)-氨基、硫、低级烷硫基、硫代氨基甲酰基、硫脲基、N-低级烷基-硫脲基、N-苯基-硫脲基、胍基、N-低级烷基-胍基、羧基、低级烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、羟基氨基羰基、氨基甲酰基、脒基、氰基、羟基、低级烷氧基、苯氧基、氨基羰基-氧基、氧代、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基-氨基、甘氨酰氨基、丙氨酰氨基、苯丙氨酰氨基、脯氨酰氨基、缬氨酰氨基、亮氨酰氨基、异亮氨酰氨基、丝氨酰氨基、苏氨酰氨基、半胱氨酰氨基、甲硫氨酰氨基、酪氨酰氨基、色氨酰氨基、精氨酰氨基、组氨酰氨基、赖氨酰氨基、谷氨酰氨基、谷氨酰胺酰氨基、天冬酰胺氨酰氨基、天冬酰胺氨酰氨基或苯基甘氨酰氨基；苄基、2-苯基-乙基、3-氨甲基-苄基、(1-羟基-环己-1-基)-甲基、(2-氨基-3，5，5-三甲基-环戊基)-甲基、1-[N-(1-羧基-2-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-2-氨基甲酰基-乙-1-基、1-氨基甲酰基-1-苯基-甲基、1-氨基甲酰基-2-(4-羟基-苯基)-乙-1-基、1-氨基甲酰基-2-苯基-乙-1-基、2-氨基-1，2-二苯基-乙-1-基、2-苄氧羰基-1-氨基甲酰基-乙-1-基、3-苄氧羰基-1-氨基甲酰基-丙-1-基、1-金刚烷基-2-氨基-丙-1-基、1-金刚烷基-1-氨基-丙-2-基，(2-呋喃基)-甲基、(2-四氢呋喃基)-甲基、2-吡啶-2-基-乙基、2-哌啶基-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、2-(3-吲哚基)-乙基、2-(4-咪唑基)-乙基、1-氨基甲酰基-2-(β-吲哚基)-乙-1-基、1-氨基甲酰基-2-咪唑-4-基-乙-1-基、1-氨基甲酰基-2-吲哚-3-基-乙-1-基、3-氨基-甲基-氧杂环丁烷-3-基-甲基、1-(乙酰氧基-亚氨基)-1-(4-氨基-2-噁-1，3-二唑-5-基)-甲基、2-氨基-环己-1-基、3-氨基-环己-1-基、2-氨甲基-3，3，5-三甲基-环戊-1-基、3-氨基-金刚烷-1-基、2-氨基甲酰基-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-基、2-氨基甲酰基-环己-1-基、9-氨基-螺[4.4]壬-1-基，5-氨基-2-氧杂-1，3-二唑-4-基、4-氨基-噻吩-3-基、3-氨基甲酰基-5-(3-[2，4-二氯-苯基]-1-氧代-丙-2-烯-1-基)-1，2-噻唑-4-基、3-氨基甲酰基-5-(3-[4-三氟-苯基]-1-氧代-丙-2-烯-1-基)-1，2-噻唑-4-基、4-氨基-2-(4-羧基-丁基)-四氢噻吩-3-基、3-氨基-2-(4-羧基-丁基)-四氢噻吩-4-基、[1，2，5]噁二唑并[3，4-b](6-氨基-吡嗪-5-基)、2，5’-二乙酰基-3-氨基-噻吩并[2，3-b]噻吩-4’-基或3-氨基-2，5’-二新戊酰基-噻吩并[2，3-b]噻吩-4’-基，并且R5和R4可以相同或不同并且如上R4所定义，但不能是氢，或者b)R4和R5一起表示1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、3-(3-氨基-丙酰基)-3-氮杂-戊烷-1，5-二基、1-氨甲基-丁烷-1，4-二基、1-羟基-丁烷-1，4-二基、3-(2-氨基-乙基)-戊烷-1，5-二基或3-(2-氨基-乙基)-3-氮杂-戊烷-1，5-二基。
还优选如下的式I化合物及其盐，其中q是1-3并且R4是氢。
还优选如下的式I化合物及其盐，其中其中q是1，R1是位于3位的氯，R2是氢，m是0并且n是1，R3是乙基，并且a)R4是氢，R5是氨基、苯氨基、低级烷基氨基、羟基、苯氧基或低级烷氧基；结构式为Z-C(＝W)-的酰基，其中W是氧、硫或亚氨基，Z是氢、烃基R°、烃氧基R°-O-或结构式为R7(R8)N-的氨基，其中各R°分别为C1-C4烷基、羟基-C2-C14烷基、氰基-C1-C4烷基、羧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基、C3-C7链烯基或苯基，R7和R8彼此独立地是氢、低级烷基、ω-氨基-低级烷基、低级烷基磺酰基或苯基；2-氨基甲酰基-1-羧基-乙-1-基、3-氨基-2-羟基-丙-1-基、3-氨基-丙-1-基、3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-基、3-氨基-2-氧代-丙-1-基、3-氨基-1-羧基-丙-1-基、3-氨基-3-羧基-丙-1-基、1，1-二氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲酰基-乙-1-基、3-氨基-1，3-二羟基亚氨基-丙-1-基、2-氨基甲酰基-1-羟基亚氨基-乙-1-基、1-羟基亚氨基-2-硫代氨基甲酰基-乙-1-基、3-氨基-3-羟基亚氨基-1-硫代-丙-1-基、3-氨基-戊-1-基、1-氨基-戊-3-基、1-脒基-1-氨基甲酰基-甲基、4-氨基-1，1，1，3，5，5，5，-七氟-戊-2-基、3-氨基-1，3-二羧基-丙-1-基、2-氨基甲酰基-1-乙氧羰基-乙-1-基、2-氨基-1，2-二硫代-乙-1-基、2-氨基-1，2-二氧代-乙-1-基、2-氨基-2-甲基-丙-1-基、1-氨基-2-甲基-丙-2-基、2-氨基-丙-1-基、1-氨基-丙-2-基、2-氨基-乙-1-基、2-氨基-2-羧基-乙-1-基、2-氨基-1-羧基-乙-1-基、氨基甲酰基-甲基、1-氨基甲酰基-3-甲基-丁-1-基、2-氨基-1，2-二羧基-乙-1-基、1-氨基甲酰基-3-甲硫基-丙-1-基、1-氨基甲酰基-2-甲基-丙-1-基、1-氨基甲酰基-乙-1-基、1-氨基甲酰基-1-氰基-甲基、1-氨基甲酰基-3-羧基-3-氟-丙-1-基、1-氨基甲酰基-2-羧基-乙-1-基、2-氨基-4-羧基-丁-1-基、1-氨基-4-羧基-丁-2-基、1-氨基甲酰基-4-胍基-丁-1-基、1-氨基甲酰基-5-氨基-戊-1-基、1-氨基甲酰基-2-羟基-丙-1-基、1-氨基甲酰基-2-甲基-丁-1-基、1-氨基甲酰基-2-羟基-乙-1-基、1，3-二氨基甲酰基-丙-1-基、2-氨基-丁-1-基、1-氨基-丁-2-基、1-氨基甲酰基-戊-1-基、1-氨基甲酰基-丁-1-基、苄基、2-苯基-乙基、3-氨甲基-苄基、(1-羟基-环己-1-基)-甲基、(2-氨基-3，5，5-三甲基-环戊基)-甲基、1-[N-(1-羧基-2-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-2-氨基甲酰基-乙-1-基、1-氨基甲酰基-1-苯基-甲基、1-氨基甲酰基-2-(4-羟基-苯基)-乙-1-基、1-氨基甲酰基-2-苯基-乙-1-基、2-氨基-1，2-二苯基-乙-1-基、2-苄氧羰基-1-氨基甲酰基-乙-1-基、3-苄氧羰基-1-氨基甲酰基-丙-1-基、1-金刚烷基-2-氨基-丙-1-基、1-金刚烷基-1-氨基-丙-2-基，(2-呋喃基)-甲基、(2-四氢呋喃基)-甲基、2-吡啶-2-基-乙基、2-哌啶基-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、2-(3-吲哚基)-乙基、2-(4-咪唑基)-乙基、1-氨基甲酰基-2-(β-吲哚基)-乙-1-基、1-氨基甲酰基-2-咪唑-4-基-乙-1-基、1-氨基甲酰基-2-吲哚-3-基-乙-1-基、3-氨甲基-氧杂环丁烷-3-基-甲基、1-(乙酰氧基-亚氨基)-1-(4-氨基-2-氧杂-1，3-二唑-5-基)-甲基、2-氨基-环己-1-基、3-氨基-环己-1-基、2-氨甲基-3，3，5-三甲基-环戊-1-基、3-氨基-金刚烷-1-基、2-氨基甲酰基-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-基、2-氨基甲酰基-环己-1-基、9-氨基-螺[4.4]壬-1-基，5-氨基-2-氧杂-1，3-二唑-4-基、4-氨基-噻吩-3-基、3-氨基甲酰基-5-(3-[2，4-二氯-苯基]-1-氧代-丙-2-烯-1-基)-1，2-噻唑-4-基、3-氨基甲酰基-5-(3-[4-三氟-苯基]-1-氧代-丙-2-烯-1-基)-1，2-噻唑-4-基、4-氨基-2-(4-羧基-丁基)-四氢噻吩-3-基、3-氨基-2-(4-羧基-丁基)-四氢噻吩-4-基、[1，2，5]噁二唑并[3，4-b](6-氨基-吡嗪-5-基)、2，5’-二乙酰基-3-氨基-噻吩并[2，3-b]噻吩-4’-基或3-氨基-2，5’-二新戊酰基-噻吩并[2，3-b]噻吩-4’-基，或者b)R4和R5一起表示1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、3-(3-氨基-丙酰基)-3-氮杂-戊烷-1，5-二基、1-氨甲基-丁烷-1，4-二基、1-羟基-丁烷-1，4-二基、3-(2-氨基-乙基)-戊烷-1，5-二基，3-氮杂-戊烷-1，5-二基或3-(2-氨基-乙基)-3-氮杂-戊烷-1，5-二基。
特别优选的式I化合物及其盐是，其中q是1-3，R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、三氟乙酰基-氨基或苄氧羰基氨基；未取代或在苯基部分被氯取代的苯甲酰氨基；N-低级烷基-氨基甲酰基，其在低级烷基部分是未取代的或被羟基取代；或三氟甲基，其中，如果分子中存在一个以上的基团R，则它们可以彼此相同或不同，R2是氢，m和n分别是0或1，其中，如果n是1则m是0，如果n是0则m是1，R3是未取代的或被羟基取代的低级烷基，并且a)R4是氢、低级烷基或羟基-低级烷基，R5是环己基、低级烷基-环己基、羟基-环己基、氨基-环己基、氨基-苯基、羟甲基-环戊基、金刚烷基或氨基；或被氨基、低级链烷酰氨基、低级烷基氨基、ω-氨基-低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、苯基、氨基-苯基、氨甲基-苯基、2-呋喃基、2-四氢呋喃基、2-吡啶基、哌啶基、吗啉-4-基、3-吲哚基、巯基、1-羟基-环己-1-基、氰基、氨基甲酰基、或4-咪唑基取代的低级烷基；或b)R4和R5一起表示亚烷基或亚链烯基，其中亚烷基或亚链烯基部分的碳原子不超过10个，并且所述亚烷基或亚链烯基是未取代的或被氰基、羟基、环己基氨基羰基、甲苯基氨基羰基、1-羟基-1-(甲氧基苯氨基)-甲基、低级烷基氨基-羰基、低级烷基氨基-硫代羰基、氨基甲酰基、低级链烷酰氨基或氨基取代，其中的1C原子可被氮原子或下式的基团代替，
其中，亚烷基的两个末端键是自由价。
极优选的式I化合物及其盐是，其中q是1-3，R1是卤素、低级烷基或低级烷氧基；N-低级烷基-氨基甲酰基，其在低级烷基部分是未取代的或被羟基取代；或三氟甲基，其中，如果分子中存在一个以上的基团R，则它们可以彼此相同或不同，R2是氢，m和n分别是0或1，其中，如果n是1则m是0，如果n是0则m是1，R3是未取代的或被羟基取代的低级烷基，并且a)R4是氢或羟基-低级烷基，并且R5是2-氨基-环己基；或被氨基、低级烷基氨基、ω-氨基-低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、苯基、3-氨甲基-苯基、2-呋喃基、2-四氢呋喃基、2-吡啶基、哌啶子基、吗啉-4-基、3-吲哚基、巯基、1-羟基-环己-1-基或4-咪唑基取代的低级烷基；或b)R4和R5一起表示含有不超过10个碳原子的未取代或被羟基或氨基取代的亚烷基，其中的1C原子可被氮原子代替。
最为优选的是实施例中所述的式I化合物及其可药用盐。
式I化合物及其可药用盐可通过已知的方法进行制备，例如a)将式II化合物
其中Y是适宜的离去基团，其它的取代基和符号如式I化合物中所定义，如需要，可将该化合物中存在的游离功能基用易于脱除的保护基进行保护，与式III的胺反应
其中的取代基如式I化合物中所定义，如需要，该化合物中存在的游离功能基可用易于脱除的保护基进行保护，或是根据潜在功能基的原理以能够转变成该功能基的形式存在，然后脱除保护基，如需要，将功能基转变成式I中的最终形式，或b)将式V化合物
其中的取代基和符号如式I化合物中所定义，如需要，可将该化合物中存在的游离功能基用易于脱除的保护基进行保护，与式VI的化合物反应，R3-Y(VI)其中Y是适宜的离去基团，R3如式I化合物中所定义，如需要，R3中存在的游离功能基可用易于脱除的保护基保护，然后脱除所存在的保护基，在完成了步骤a)或b)后，如需制备盐，将得到的游离式I化合物转变成盐，或者，如需制备游离化合物，将得到的式I化合物的盐转变成游离化合物。
以下将对上述方法进行详细描述方法a)式II原料中的适宜离去基Y优选为卤素，例如溴、碘、特别是氯。
式I的终产物中可以含有可在制备其它式I终产物的原料中用作保护基的取代基。因此，除非从上下文中可以明显看出，本文中的“保护基”仅指易于脱除的基团，该基团并非所需式I产物的组成部分。
保护基、保护基的引入及脱除记载于，例如“有机化学中的保护基”，Plenum Press，London，New York 1973，“Methoden derorganischen Chemie”[有机化学方法]，Houben-Weyl，第4版，Vol.15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart 1974和T.W.Greene，“有机合成中的保护基”，John Wiley & Sons，New York 1981。保护基的特征是易于脱除，即可以通过例如溶剂解、还原、光解或在生理条件下脱除而不会发生不利的副反应。
通常并不需要对式II原料中的游离功能基进行保护。如需要，可以对基团R1中的羧基或氨基或基团R3中的游离氨基进行保护。
如需要，式III原料中的，例如，游离氨基(参与反应的氨基除外)或游离羧基可以是保护了的形式。某些功能基的保护，例如式III的胺中的仲氨基如乙二胺中的仲氨基的保护，可以通过使用大大过量的式III的胺来避免。然而，根据潜在功能基的原理，功能基、特别是离去基如卤素或甲苯磺酸酯，也可以以能够转变成式I的功能基之一的形式存在。因此，可以首先通过脱除氨基保护基使保护的氨基游离，然后可以通过已知的方法将游离的氨基通过叠氮化物转变成甲苯磺酸酯。
保护的氨基可以是，例如易于裂解的酰氨基、芳基甲氨基、醚化的巯基氨基或2-酰基-低级链-1-烯-基-氨基。
在相应的酰氨基中，酰基是，例如含有不超过18个碳原子的有机羧酸的酰基，特别是未取代或被例如卤素或芳基取代的烷基羧酸，或未取代或被例如卤素、低级烷氧基或硝基取代的苯甲酸，或碳酸的半酯。所述酰基，例如低级链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基或丙酰基；卤代低级链烷酰基，例如2-卤代乙酰基，特别是2-氯-、2-溴-、2-碘-、2，2，2-三氟-或2，2，2-三氯乙酰基；未取代的或被例如卤素、低级烷氧基或硝基取代的苯甲酰基，例如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基；在低级烷基的1位有支链或在1或2位有适宜取代的低级烷氧羰基，特别是叔-低级烷氧羰基，例如叔丁氧羰基；带有一或两个芳基基团的芳甲氧羰基，所述芳基优选未取代的或单或多取代的苯基，所述取代基是例如低级烷基，特别是叔-低级烷基如叔丁基、低级烷氧基如甲氧基、羟基、卤素如氯和/或硝基，例如未取代或取代的苄氧羰基，例如4-硝基-苄氧羰基；或未取代或取代的二苯基甲氧羰基，例如二苯基甲氧羰基或二-(4-甲氧苯基)-甲氧羰基；芳酰基甲氧羰基，其中的芳酰基优选未取代或被例如卤素(例如溴)取代的苯甲酰基，例如苯甲酰甲氧羰基；2-卤代低级烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基、2-溴乙氧羰基或2-碘乙氧羰基；或2-(三取代的硅烷基)-乙氧羰基，其中所述的取代基彼此独立的是含有不超过15个碳原子的脂族、芳脂族、环脂族或芳香烃基，这些基团可以是未取代的，或被例如低级烷基、低级烷氧基、芳基、卤素或硝基取代，例如相应的未取代或取代的低级烷基、苯基-低级烷基、环烷基或苯基，例如2-三-低级烷基硅烷基，乙氧羰基，例如2-三甲基硅烷基-乙氧羰基或2-(二-正丁基-甲基-硅烷基)乙氧羰基，或2-三芳基硅烷基乙氧羰基，例如2-三苯基硅烷基乙氧羰基。
在芳基甲氨基，即单-、二-、特别是三芳基甲氨基中，芳基是取代或未取代的苯基。这些基团是，例如苄基-、二苯甲基、和三苯甲基氨基。
在用醚化的巯基保护的氨基中，醚化的巯基是芳硫基或芳基-低级烷硫基，其中，所述芳基是未取代或取代的苯基，所述取代基是，例如低级烷基如甲基或叔丁基、低级烷氧基如甲氧基、卤素如氯和/或硝基。相应的氨基-保护基是，例如4-硝基苯硫基。
在用作氨基保护基的2-酰基-低级链-1-烯-1-基-中，酰基是，例如低级链烷酸的相应基团；未取代或取代苯甲酸的相应基团，所述取代基是，例如低级烷基如甲基或叔丁基、低级烷氧基如甲氧基、卤素如氯，和/或硝基；或是碳酸半酯如碳酸低级烷基半酯的相应基团。具体地讲，相应的保护基是，1-低级链烷酰基-丙-1-烯-2-基，例如1-乙酰基-丙-1-烯-2-基，或1-低级烷氧羰基-丙-1-烯-2-基，例如1-乙氧羰基-丙-1-烯-2-基。
优选的氨基保护基是碳酸半酯的酰基，特别是叔丁氧羰基、未取代或取代的苄氧羰基如4-硝基-苄氧羰基、二苯基甲氧羰基，或2-卤代低级烷氧羰基，例如2，2，2-三氯乙氧羰基以及三苯甲基或甲酰基。
优选的保护的羧基是，例如，叔丁氧羰基、未取代或取代的苄氧羰基或二苯基甲氧羰基，或2-三甲基硅烷基-乙氧羰基。
式II衍生物和式III的胺衍生物之间的反应可以在适宜的惰性溶剂中进行。但是，依据式III胺的物理性质，如果可能的话，该反应优选在不含外来溶剂的条件下进行，并使用大大过量的式III的胺，例如当量的100倍，此时，式III的胺同时作为试剂和溶剂。
依据具体反应试剂的性质，例如，离去基Y的确切性质以及具体的式III胺的反应活性，反应可以在20℃至200℃之间进行，优选在50℃至180℃之间进行，例如在回流下进行。如果Y是氯并且式III的胺是脂肪族胺如乙二胺，则该反应优选在80℃至150℃之间进行，例如在150℃的油浴温度下进行。
如果保护基不是所需式I终产物的组成部分，可将其通过已知的方法脱除，例如溶剂解的方法，特别是水解、醇解或酸解，或通过还原，特别是氢解或化学还原，如需要，可分阶段进行或同时进行。
可以通过已知的方法将保护的氨基游离出来，根据保护基的性质，可采用不同的方式，优选通过溶剂解或还原的方法。裂解2-卤代-低级烷氧羰基氨基(如需要，可在将2-溴-低级烷氧羰基氨基转变为2-碘-低级烷氧羰基氨基之后进行)、芳酰基甲氧羰基氨基或4-硝基苄氧羰基氨基可以通过，例如用适宜的化学还原剂处理来完成，例如用锌在适宜的羧酸如含水乙酸的存在下进行处理。芳酰基甲氧羰基氨基的裂解还可以通过用亲核试剂处理来完成，所述亲核试剂优选可形成盐的试剂如苯硫酚钠；4-硝基苄氧羰基氨基的裂解还可以通过用连二亚硫酸碱金属盐如连二亚硫酸钠处理来完成。取代或未取代的二苯甲氧羰基氨基、叔-低级烷氧羰基氨基或2-三取代的硅烷基乙氧羰基氨基的裂解可通过用式的酸如甲酸或三氟乙酸处理来完成；取代或未取代的苄氧羰基氨基的裂解可通过例如氢解的方法来完成，即在适宜的氢化催化剂如钯催化剂的存在下用氢气处理；三芳基甲氨基或甲酰氨基的裂解可通过例如用酸处理来完成，所述酸是无机酸如盐酸，或有机酸，例如甲酸、乙酸或三氟乙酸，如需要，所述处理可在水的存在下进行；用有机硅烷基保护的氨基可通过例如水解或醇解游离出来。对于用2-卤乙酰基如2-氯乙酰基保护的氨基，氨基的游离可通过用硫脲在碱的存在下处理或用脲的硫醇盐如碱金属硫醇盐处理，然后将形成的缩合产物溶剂解，例如醇解或水解来完成。对于2-取代的硅烷基乙氧羰基保护的氨基，其向游离氨基的转变还可以通过用能够提供氟阴离子的氢氟酸盐处理来完成。
Y是氯的式II原料通过以下两个步骤得到在第一步中，将2，6-二氯-嘌呤(该物质可购买到，例如来自Lancaster，Aldrich或Fluka，并且是互变异构体2，6-二氯-9H-嘌呤和2，6-二氯-7H-嘌呤的混合物的形式)与式IV的胺反应，
其中q、R1和R2如上所定义，生成式VII的化合物，
其中Y是氯，其它取代基和符号如式I所定义。该反应在惰性有机溶剂如醇(例如戊醇)中进行，优选在室温至150℃之间的温度如100℃的油浴温度下进行，优选使用过量的式IV的胺，例如3-4倍当量。
在第二步中，将式VII化合物与式VI化合物类似于方法b)进行反应，生成其中Y是氯的式II化合物。
其中Y是其它离去基(即，不是氯)的式II原料可以通过类似的方法得到。方法b)在式V或VI的原料中，如需要，可以对游离的氨基进行保护。
式VI原料中的适宜离去基Y优选为卤素，例如氯、溴、特别是碘。
式V衍生物和式VI衍生物之间的反应在适宜的惰性溶剂中进行，所述溶剂优选为二甲基甲酰胺或二甲基甲酰胺和水的混合物，二甲基甲酰胺和水的比例优选为9∶1；反应优选在碳酸钾或碳酸铯的存在下进行，例如，碳酸铯的摩尔量优选为式V化合物用量的2倍；反应温度优选为0℃至150℃，例如室温。在此，优选使用过量的式VI衍生物，例如5倍摩尔量。
式V的原料类似于方法a)从式VII化合物和式III的胺得到。一般方法对于可通过以上方法得到的并且具有成盐性质的式I游离化合物，可通过已知的方法将其转变成盐，例如将其用酸或酸的适宜衍生物进行处理，例如将所述的酸加入到溶于适宜溶剂的式I化合物中，所述溶剂是例如醚如环醚，特别是二氧六环、四氢呋喃。对于带有酸基团如游离羧基的式I化合物，可将其用例如适宜的碱如氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢钠处理进行成盐。
可通过已知的方法将根据本发明得到的异构体混合物拆分成单独的异构体，例如，外消旋体的分离可通过与光学纯的成盐试剂形成盐并制备由此得到的非对映异构体混合物(例如通过分级结晶)来完成。
上述反应可以在已知的反应条件下进行，反应可以不用溶剂或稀释剂，但通常是在溶剂或稀释剂中进行，优选对所用反应试剂惰性并能溶解反应试剂的溶剂或稀释剂；反应可在含或不含催化剂、缩合剂(例如五氧化磷)或中和剂的条件下进行，例如碱，特别是含氮的碱如三乙胺盐酸盐；依据反应和/或反应试剂的性质，反应可以在降低，正常或升高的温度下进行，例如在约-80℃至约200℃、优选约-20℃至约150℃的温度范围内进行，例如所用溶剂的沸点；反应可在常压下进行或在密封的反应器中进行，如需要，可在压力和/或惰性气体氛围下，例如氮气氛下进行。
优选在各种情况下特殊说明的反应条件。
溶剂和稀释剂是，例如水；醇，例如低级烷基醇如甲醇、乙醇、丙醇或丁醇；二醇，例如乙二醇；三醇，例如甘油；或芳基醇，例如苯酚；酰胺，例如羧酸的酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)；羧酸，例如甲酸或乙酸；无机酸的酰胺，例如六甲基磷酸三酰胺；醚，例如环醚如四氢呋喃或二氧六环，或无环醚如乙醚或乙二醇二甲醚；卤代烃，例如卤代低级烷烃如二氯甲烷或氯仿；酮，例如丙酮；腈，例如乙腈；酸酐，例如乙酸酐；酯，例如乙酸乙酯；二烷基亚砜，例如二甲亚砜；含氮杂环化合物，例如吡啶；烃，例如低级烷烃如庚烷，或芳香烃如苯、甲苯或二甲苯；或这些溶剂的混合物，对于上述的每一反应均可以选择适宜的溶剂。
可用常规方法对所得的式I化合物或其盐进行后处理，例如溶剂分解过量的反应试剂；重结晶；色谱，例如分配、离子或凝胶色谱；在无机和有机溶剂相之间进行分配；一次或多次萃取，特别是在酸化或增加碱性或盐的含量后；用吸湿性的盐干燥；浸提；过滤；洗涤；溶解；蒸发(如需要，可真空蒸发或高真空蒸发)；蒸馏；结晶，例如将得到的油状或母液形式的化合物进行结晶，还可加入终产物的结晶作为晶种；或将上述的两种或多种后处理步骤结合，也可以将上述步骤重复进行。
原料和中间体可以以纯净的形式(例如经过上述后处理过程的)或部分纯的形式使用，或直接以粗产物的形式使用。
由于游离形式的式I化合物与其盐之间的密切关系，因此应当理解，如果化合物中含有成盐基团时，本文中的游离化合物及其盐也指相应的盐或游离化合物。
所述化合物及其盐还可以以水合物的形式得到，或其晶体中可以含有例如结晶所用的溶剂。
在本发明的方法中，优选使用能够生成特别有价值的上述式I新化合物的原料物质。
本发明还涉及如下方法的实施方案形式方法中使用可在任何方法阶段以中间体得到的化合物作为原料并进行省略的步骤；或方法中的原料是在反应条件下形成的，或是以衍生物例如盐的形式使用。
本发明还涉及式II化合物
其中Y是适宜的离去基团，其它的取代基和符号如以上式I化合物所定义，如需要，该化合物中存在的游离功能基可用易于脱除的保护基保护，该化合物可用作制备式I化合物的原料。
本发明还涉及式V化合物
其中的取代基和符号如以上式I化合物所定义，如需要，该化合物中存在的游离功能基可用易于脱除的保护基保护，该化合物可用作制备式I化合物的原料。
本发明还涉及含有式I化合物之一作为活性成分的药物组合物，该组合物可用于治疗上述疾病。特别优选的组合物用于经肠、鼻、颊、直肠或特别是口以及胃肠外如静脉内、肌肉内或皮下施用于恒温动物，特别是人的组合物。所述组合物含有活性成分本身，或(优选)同时含有可药用载体。活性成分的剂量取决于待治疗的疾病和物种、年龄、体重及其个体状态、待治疗疾病的各个药物动力学情况以及给药方式。
本发明还涉及用于人或动物体治疗方法的药物组合物，该组合物(特别是用于肿瘤治疗的组合物)的制备方法以及治疗肿瘤，特别是上述那些肿瘤的方法。
适于施用给患病温血动物，特别是人的药物组合物含有抑制所述蛋白质激酶有效量的式I化合物或其盐(如果存在成盐的基团)，以及至少一种可药用载体，所述疾病对抑制蛋白质激酶有反应，例如如牛皮癣和肿瘤。
药物组合物含有约1％至约95％的活性成分，单剂量给药形式优选含有约20％至约90％的活性成分，非单剂量给药形式优选含有约5％至约20％的活性成分。单位剂量形式是，例如包衣片剂、片剂、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。其它给药形式是，例如软膏、乳剂、糊剂、泡沫剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、分散剂等。
实施例是含约0.05g至约1.0g活性成分的胶囊。
可用本身已知的方法，如通过常规的混合、成粒、包衣、溶解或冻干法制备本发明的药物组合物。
优选使用活性成分的溶液以及悬浮液或分散液，特别是等渗的水溶液，分散液或悬浮液，可能的话，可在使用前制备它们，例如在含有活性物质本身或加上载体如甘露糖醇的冻干组合物情况中。可将所述药物组合物灭菌和/或使其含有赋形剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，所述组合物可用本身已知的方法，如通过常规的溶剂或冻干方法制备。所述溶液或悬浮液可含有增加粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
油悬浮液含有作为油性组分的、常规用于注射目的的植物油、合成的或半合成的油。可提及的油特别是液体脂肪酸酯，所述液体脂肪酸酯含有作为酸组分的含8-22、特别是12-22个碳原子的长链脂肪酸，如月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五酸、棕榈酸、十七酸、硬脂酸、花生四烯酸、山嵛酸或相应的不饱和酸，如油酸、反油酸、euricacid、巴西烯酸或亚油酸，如果需要可加入抗氧剂如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二-叔-丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇部分含有不超过6个碳原子，并且是单或多羟基如单、二或三羟基醇，如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇，或其异构体，但特别优选甘醇和甘油。因此脂肪酸酯是，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“LabrafilM2375”(来自Gattefosse，Paris的聚乙二醇三油酸酯)，“Labrafil M 1944 CS”(通过醇解杏仁油而制备的不饱和聚乙二醇化的甘油酯，并由甘油酯和聚乙二醇酯组成；Gattefosse，France)，“Labrasol”(通过醇解TCM而制备的饱和聚乙二醇化甘油酯，并由甘油酯和聚乙二醇酯组成；Gattefosse，France)和/或“Miglyol812”(链长为C8至C12的饱和脂肪酸的三甘油酯，来自Huls AG，德国)，而且特别是植物油如棉籽油、杏仁油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、大豆油，特别是花生油。
注射组合物的制备在灭菌条件下用常规方法进行，例如装瓶，如装在安瓿或小瓶中并密封容器。
例如，用于口服的药物组合物可通过将活性成分与一种或多种固体载体混合制得，如果需要，可将所得混合物成粒，如果需要还可将所得混合物或颗粒加工成片剂或包衣片剂的片芯，如果需要还可加入其它赋形剂。
适宜的载体是填充剂如糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇、纤维素制剂和/或磷酸钙，如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂如淀粉，如玉米、小麦、水稻或马铃薯淀粉、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或如果需要，还可以有崩解剂如上述的淀粉、羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其盐，如藻酸钠。其它赋形剂是流动调节剂和润滑剂如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇或其衍生物。
可对包衣片剂的片芯进行适当的包衣，如需要的话，所述包衣可以是耐胃液的，所用的包衣可以是浓缩的糖溶液，如果需要，其中还可含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛；在适宜有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液；或为了制备耐胃液的包衣，可以使用适宜的纤维素制剂如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。可将染料或颜料与片剂或包衣片剂的包衣混合，以用于鉴定或作为活性成分不同剂量的特征。
可口服的药物组合物也可以是明胶的硬胶囊或明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇的软的、密封的胶囊。硬胶囊可含有颗粒形式，例如与填充剂(如玉米淀粉)、粘合剂和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)混合的活性成分，如果需要的话，还可含有稳定剂。在软胶囊中，优选将活性成分溶解或悬浮于适宜的液体赋形剂，如润滑油、石蜡油、液体聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，还可加入稳定剂和洗涤剂，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
其它口服给药形式是，例如用常规方法制备的糖浆，所述糖浆含有悬浮形式的，浓度为约5％至20％、优选约10％，或相似浓度的活性成分，例如当以5或10ml给药时，所述浓度可以产生适宜的单个剂量。其它形式也可以是，例如用于在例如牛奶中制备振荡剂(shakes)的粉末或液体浓缩物。也可将所述浓缩物以单位剂量包装。
可用于直肠给药的药物组合物是，例如含有活性成分与栓剂基质的栓剂。适宜的栓剂基质是例如天然或合成的甘油三酯、链烷烃、聚乙二醇或高级链烷醇。
适宜于胃肠外给药的组合物是，水溶形式的活性成分如水溶性盐的水溶液，或含水可注射悬浮液，它们含有增加粘度的物质如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖，如果需要，还可含有稳定剂。活性成分也可以冻干物的形式存在，如需要，其中可含有赋形剂，在胃肠外给药前，通过加入适宜的溶剂将其溶解。
用于胃肠外给药的溶液也可用作输注溶液。
优选的防腐剂例如是抗氧剂如抗坏血酸或杀微生物剂如山梨酸或苯甲酸。
软膏是水包油乳液，含有不超过70％，但优选20％至50％的水或含水相。脂相是烃如凡士林、石蜡油或硬石蜡，优选含有适宜的羟基化合物，如脂肪醇或其酯，例如鲸蜡醇或羊毛蜡醇如羊毛蜡，以改善水结合能力。乳化剂是相应的亲脂物质，如脱水山梨糖醇脂肪酸酯(西班牙)，如脱水山梨糖醇油酸酯和/或脱水山梨糖醇异硬脂酸酯。可加到水相中的添加剂是，例如湿润剂如多元醇，如甘油、丙二醇、山梨糖醇和/或聚乙二醇，或如防腐剂和无气味的物质。
脂肪软膏是无水的，并含有烃作为基质，所述烃是例如石蜡、凡士林或石蜡油，此外，还可以是天然或半合成的脂肪，如椰子脂肪酸甘油三酯，或优选氢化油，如氢化的花生油或蓖麻油，并还可以是甘油的脂肪酸部分酯，如甘油单和/或二硬脂酸酯，以及脂肪醇、乳化剂和/或在上述软膏中提到的可提高吸水率的添加剂。
霜剂是含有50％以上水的水包油乳液。所用的油基质是脂肪醇，如月桂醇、鲸蜡醇或十八烷醇；脂肪酸如棕榈酸或硬脂酸；液体至固体蜡，如肉豆蔻酸异丙酯、羊毛蜡或蜂蜡；和/或烃，如凡士林或石蜡油。乳化剂是具有显著亲水特性的表面活性物质，如相应的非离子乳化剂，如多元醇的脂肪酸酯或其乙烯氧基加成物，如多甘油酸脂肪酸酯或聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(吐温类)，以及聚氧乙烯脂肪醇醚或聚氧乙烯脂肪酸酯；或相应的离子乳化剂，如脂肪醇硫酸碱金属盐，如月桂基硫酸钠、鲸蜡基硫酸钠或硬脂基硫酸钠，它们经常在存在脂肪醇如鲸蜡醇或十八烷醇的条件下使用。还可向水相中加入防止霜剂干燥的试剂，例如多元醇，如甘油、山梨糖醇、丙二醇和/或聚乙二醇，以及防腐剂和有气味的物质。
糊剂是含有下列组分的霜剂和软膏分泌-吸收粉末组分，例如金属氧化物如氧化钛或氧化锌，以及可结合存在的水分或分泌物的滑石和/或硅酸铝。
泡沫剂从加压容器中给药，是以气溶胶形式存在的液体水包油乳液，使用卤化烃，如氯氟低级烷烃如二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷，或优选非卤化的气体烃、空气、N2O或二氧化碳作为抛射剂。所用的油相是上述用于软膏和霜剂的那些，也可使用上述的添加剂。
酊剂和溶液剂通常含有水-醇基质，该基质中混入了多元醇，如甘油、甘醇和/或聚乙二醇作为减少蒸发的湿润剂；再上油物质如脂肪酸与低级聚乙二醇形成的酯，即亲水物质，该物质可溶于含水混合物并补充乙醇从皮肤带走的脂肪物质，此外，如需要，还可以含有其它赋形剂和添加剂。
本发明还涉及上述疾病的治疗方法，所述疾病是对抑制p34cdc2/细胞周期蛋白Bcdc13激酶有反应的疾病。可以将式I化合物以化合物本身或药物组合物的形式进行预防性或治疗性给药，优选以抵御上述疾病有效的量，将所用化合物以药物组合物的形式施用于需要所述治疗的恒温动物例如人。对于体重约70公斤的患者，本发明化合物的每日给药剂量为约0.1-约5g，优选约0.5-约2g。
以下实施例仅用来说明本发明，并不限制本发明的范围。
所用的简写和缩写具有如下意义缩写abs. 绝对的(无水的)APCI-MS “常压化学电离”质谱TLC-Rf薄层色谱的Rf值DMF 二甲基甲酰胺DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮DMSO 二甲亚砜EI-MS 电子碰撞电离质谱sat. 饱和的h 小时HPLC 高压液相色谱HV高真空min 分钟FAB-MS“快原子轰击”质谱MPLC 柱色谱MS质谱RT室温RE旋转蒸发仪m.p. 熔点Brine 饱和氯化钠溶液TFA 三氟乙酸THF 四氢呋喃NMR光谱数据的缩写b 宽峰d 两重峰j 偶合常数m 多重峰q 四重峰s 单峰t 三重峰流动相(梯度)HPLC梯度Grad20/1在11分钟内，20％→100％a)在b)中的溶液，然后5分钟在100％b)中。Grad20/2在20分钟内，20％→100％a)在b)中的溶液，然后8分钟在100％b)。Grad20/3在13分钟内，20％→100％a)在b)中的溶液，然后5分钟在100％b)。流动相a)乙腈+0.1％TFA；流动相b)水.柱子(250×4.6mm)用“反相”材料C18-Nucleosil(5μm平均粒径，由十八烷基硅烷共价衍生出的硅胶，Macherey&Nagal，Duren，Germany)填充。通过在254nm的紫外吸收进行检测。保留时间(tret)用分钟表示。流速为1ml/分钟。实施例1将250mg(0.81mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤溶于5.8ml(97mmol)乙二胺并将该溶液加热回流3小时(油浴温度为150℃)。冷却至室温后，将反应混合物加入乙酸乙酯(250ml)中并用水(150ml)萃取。将水相用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤后，将滤液于35℃减压浓缩并将残余物高真空干燥。将粗产物用乙醚重结晶。得到2-(2-氨基-乙基-氨基)-6-(3-氯-苯氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；Rf＝0.22(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝900∶100∶1)；FAB-MS(M+H)+＝322；m.p.79-80℃。
原料按照如下方法制得步骤1.1将1.4ml(13mmol)3-氯-苯胺加入到650mg(3.44mmol)2，6-二氯-嘌呤的5ml1-戊醇悬浮液中。将反应混合物于100℃(油浴温度)下搅拌3小时。冷却至室温后，将该混合物用异丙醇稀释并在10℃搅拌90分钟。滤出沉淀并用异丙醇和乙醚冲洗。将该晶体在50ml 2N(2当量)氢氧化钠溶液、100ml水和700ml乙酸乙酯之间进行分配。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液用水洗涤两次、用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物与乙醚一起搅拌，将结晶于50℃高真空干燥。得到2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-嘌呤；Rf＝0.47(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)；API-MS(M+H)+＝280；HPLCtret(grad 20/1)＝10.26分钟。步骤1.2通过温和加热，将676mg(2.413mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-嘌呤溶于10ml无水DMF。在室温下依次加入375mg(2.713mmol)碳酸钾、0.97ml(12.01mmol)碘乙烷。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应混合物倒入冰水(60ml)中并搅拌10分钟。将该非均相混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用水洗涤两次、用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。过滤后，将滤液于35℃减压浓缩，然后在高真空下干燥。将得到的粗产物(结晶状油)用乙醚/己烷重结晶进行纯化。得到2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；Rf＝0.55(乙酸乙酯∶己烷＝3∶1)；API-MS(M+H)+＝308；HPLCtret(grad 20/1)＝12.40分钟；m.p.127-128℃。实施例2类似于实施例1，从250mg(0.81mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.1所述]和10g(95mmol)二乙醇胺制得6-(3-氯-苯氨基)-2-(二-[2-羟基-乙基]-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；Rf＝0.29(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝900∶100∶1)；FAB-MS(M+H)+＝377；m.p.148-149℃。实施例3类似于实施例1，从250mg(0.81mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.1所述]和5ml(43mmol)(d，l)-顺-1，2-二氨基-环己烷制得2-(顺-2-氨基-环己基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；Rf＝0.31(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝900∶100∶1)；FAB-MS(M+H)+＝386；m.p.111-112℃。实施例4将200mg(0.58mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤溶于6ml(90mmol)乙二胺并将该溶液加热回流3小时(油浴温度为150℃)。冷却至室温后，将反应混合物加入250ml乙酸乙酯中并用150ml水萃取。将水相用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机萃取液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤后，将滤液于35℃减压浓缩，然后在高真空下干燥。得到2-(2-氨基-乙基-氨基)-6-(3-氯-苯氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤；Rf＝0.27(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝900∶100∶1)；EI-MS(M+H)+＝346；m.p.55-56℃。
原料按照如下方法制得步骤4.1通过温和加热，将500mg(1.78mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-嘌呤溶于29.5ml DMF/水(85/15)和5ml二氧六环的混合物。在室温下依次加入870mg(2.67mmol)氯化铯、1.78ml(17.8mmol)异丙基碘。将反应混合物在室温下搅拌18小时。为了使反应完全，将反应混合物在45℃再搅拌24小时。反应结束后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水(2次)和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤后，将滤液于35℃减压浓缩，然后在高真空下干燥。将得到的粗产物用乙醚/己烷重结晶进行纯化。得到2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤；Rf＝0.46(乙酸乙酯)；m.p.128-129℃。实施例5类似于实施例1，从250mg(0.81mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和5ml(51mmol)D-脯氨醇(prolinol)[即R(-)-脯氨醇]制得6-(3-氯-苯氨基)-9-乙基-2-[R(-)-2-羟甲基吡咯烷-1-基]-9H-嘌呤。将该产物用异丙醚浸提进行纯化；Rf＝0.52(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；m.p.164-165℃。实施例6类似于实施例1，从308mg(1mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如实施例1步骤1.2所述]和10.04ml(120mmol)1，3-二氨基-丙烷制得2-(3-氨基-丙基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤。将该产物用异丙醚浸提进行纯化；Rf＝0.52(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝900∶100∶1)；FAB-MS(M+H)+＝346；HPLCtret(grad20/2)＝8.07分钟。实施例7类似于实施例1，从308mg(1mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和6.0ml(50mmol)(+/-)-反-1，2-二氨基-环己烷制得2-(反-2-氨基-环己基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤。将该产物用异丙醚浸提进行纯化；Rf＝0.19(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝900∶100∶1)；m.p.99.4-100.5℃。实施例8类似于实施例1，将35mg(0.01mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤和1.0ml乙醇胺于150℃反应8小时得到2-(2-羟基-乙基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.99-102℃；Rf=0.3(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例9类似于实施例1，将172mg(0.5mmol)2-氯-6-(4-氯-苯基-氨基)-7-乙基-7H-嘌呤[还含有2-氯-6-(4-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤]和1.0ml乙醇胺于110℃反应12小时得到2-(2-羟基-乙基-氨基)-6-(4-氯-苯基-氨基)-7-乙基-7H-嘌呤；m.p.99-102℃；Rf＝0.2(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
原料按照如下方法制得步骤9.1将1.0g(5.29mmol)2，6-二氯-嘌呤溶于DMF(20ml)并用152mg(80％，5.3mmol)氢化钠处理，然后将混合物在室温下搅拌0.5小时。加入0.42ml(5.3mmol)碘乙烷，然后将该混合物于70℃搅拌3小时，用乙酸乙酯(100ml)稀释并用浓盐水萃取。将有机相干燥(硫酸钠)并浓缩，将残余物进行色谱分离(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝19∶1)。得到含有2，6-二氯-7-乙基-7H-嘌呤和2，6-二氯-9-乙基-9H-嘌呤的油状混合物。步骤9.2将465mg(2.1mmol)2，6-二氯-7-乙基-7H-嘌呤和2，6-二氯-9-乙基-9H-嘌呤的混合物和1.05g(13mmol)4-氯-苯胺一起在丁醇中于100℃搅拌8小时。用二氯甲烷和乙醚重结晶后，得到白色结晶状2-氯-6-(4-氯-苯基-氨基)-7-乙基-7H-嘌呤和2-氯-6-(4-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤。实施例10类似于实施例1，将154mg(0.5mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤和1.09ml苄胺于140℃反应3.5小时得到2-苄氨基-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.88-90℃，FAB-MS(M+H)+＝379。实施例11类似于实施例1，将189mg(0.613mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤和1.2ml 2-苯基-乙胺于130℃反应16小时得到2-(2-苯基-乙基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.151-152℃，FAB-MS(M+H)+＝393。实施例12类似于实施例1，将182mg(0.591mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤和1.2ml 3-甲氧基-丙胺于120℃反应3小时得到2-(3-甲氧基-丙基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.93-94℃，FAB-MS(M+H)+＝361。实施例13类似于实施例1，将200mg(0.65mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤和1.2ml 2-糠胺(新蒸的)于125℃反应5.5小时得到6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-(2-糠基-氨基)-9H-嘌呤；m.p.82-84℃，FAB-MS(M+H)+＝369。实施例14类似于实施例1，将200mg(0.65mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤和1.2ml 2-哌啶子基-乙胺于125℃反应2小时得到2-(2-哌啶子基-乙基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝400；Rf=0.32(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例15类似于实施例1，将200mg(0.65mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤和1.5g四氢糠胺于100℃反应12小时得到2-(四氢化糠基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.84-86℃，FAB-MS(M+H)+＝373。实施例16类似于实施例1，将200mg(0.65mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤和1.2ml 2-(2-氨基-乙基)-吡啶于125℃反应1.5小时得到2-[2-(2-吡啶基)-乙基-氨基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.152-153℃，FAB-MS(M+H)+＝394。实施例17类似于实施例1，将200mg(0.65mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤和1.5ml 4-(2-氨基-乙基)-吗啉于100℃反应14小时得到6-(3-氯-苯基-氨基)-2-[2-(4-吗啉基)-乙基-氨基]-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝402；Rf＝0.63(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例18类似于实施例1，将200mg(0.65mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤和1.5g 4-(2-氨基-乙基)-哌啶于100℃反应1.5小时得到2-[4-(2-氨基-乙基)-哌啶-1-基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.182-184℃，FAB-MS(M+H)+＝400。实施例19类似于实施例1，将200mg(0.65mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤和1.5g 1-(2-氨基-乙基)-哌嗪于40℃反应20小时得到2-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝401；Rf＝0.48(二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝90∶10∶1)。实施例20类似于实施例1，将200mg(0.65mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤和1.5g色胺于130℃反应1.5小时得到2-[2-(3-吲哚基)-乙基-氨基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.106-108℃，FAB-MS(M+H)+＝432。实施例21类似于实施例1，将200mg(0.65mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤和600mg胱胺在3.0ml正戊醇中于140℃反应20小时得到2-(2-硫代-乙基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.124-127℃，FAB-MS(M+H)+＝349。实施例22类似于实施例1，将200mg(0.2mmol)2-氯-9-乙基-9H-嘌呤和1000mg 1-(氨甲基)-环己-1-醇于120℃反应14小时得到6-(3-氯-苯基-氨基)-2-([1-羟基-环己-1-基]-甲氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.143-145℃，FAB-MS(M+H)+＝401。实施例23类似于实施例1，将308mg(1mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和258mg(3mmol)哌嗪在10ml二甲苯中反应得到6-(3-氯-苯氨基)-9-乙基-2-哌嗪基-9H-嘌呤。将产物用二异丙醚和己烷浸提进行纯化；Rf＝0.44(乙酸乙酯∶甲醇∶浓氨水＝900∶100∶1)；FAB-MS(M+H)+＝358；m.p.181.5-182.5℃。实施例24将200mg(0.58mmol)2-氯-9-乙基-6-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤和2ml 3-氨基-1-丙醇于140℃搅拌2小时，然后将该混合物冷却并用60ml乙酸乙酯稀释。将有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物用乙酸乙酯和乙醚重结晶。得到9-乙基-2-(3-羟基-丙基-氨基)-6-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤；m.p.136-137℃；FAB-MS(M+H)+＝381；Rf=0.7(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)。
原料按照如下方法制得步骤24.1将1.9g(10mmol)2，6-二氯-嘌呤和8.05g(50mmol)3-三氟甲基-苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)溶于60ml正丁醇和3ml DMF并在60℃搅拌6小时。将反应溶液冷却并加入50ml乙酸乙酯，滤出沉淀并在40ml异丙醇中于40℃继续搅拌60分钟。吸滤并干燥后得到2-氯-6-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-嘌呤；m.p.248-250℃；FAB-MS(M+H)+＝314；Rf＝0.45(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。步骤24.2将含有1g(3.2mmol)2-氯-6-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-嘌呤、1.7g(5.1mmol)碳酸铯和2.1ml(25.6mmol)碘乙烷的混合物在7ml二氧六环/水/DMF(8∶2∶2)中于室温下搅拌18小时。然后将其用乙酸乙酯稀释并将有机相用水洗涤。分出有机相并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物用乙酸乙酯和乙醚重结晶。得到2-氯-9-乙基-6-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤；m.p.129-130℃；FAB-MS(M+H)+＝342；Rf＝0.6(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例25类似于实施例24，将140mg(0.4mmol)2-氯-6-(3-乙氧羰基-2-甲基-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤和1.5ml 3-氨基-1-丙醇于110℃反应4小时得到9-乙基-2-(3-羟基-丙基-氨基)-6-[3-[(3-羟基-丙基)-氨基羰基]-2-甲基-苯基-氨基]-9H-嘌呤；m.p.138-142℃；FAB-MS(M+H)+＝428；Rf＝0.7(二氯甲烷∶甲醇＝7∶3)。
原料按照如下方法制得步骤25.1类似于步骤104.1，将1.2g(6.4mmol)2，6-二氯-嘌呤和1.5g(9.1mmol)3-氨基-2-甲基-苯甲酸乙酯(按照Fringue11i等的方法制备，四面体，1969，25，4249)的25ml正丁醇溶液于75℃搅拌48小时得到2-氯-6-(3-乙氧羰基-2-甲基-苯基-氨基)-嘌呤；m.p.235-236℃；FAB-MS＝318(M+H)+；Rf＝0.5(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。步骤25.2类似于步骤24.2，将500mg(1.57mmol)2-氯-6-(3-乙氧羰基-2-甲基-苯基-氨基)-嘌呤、1.01g(3.15mmol)碳酸铯和1.3ml(15mmol)碘乙烷的20mlDMF/水(9∶1)溶液于室温下搅拌6小时得到2-氯-6-(3-乙氧羰基-2-甲基-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.142-144℃；FAB-MS(M+H)+＝346；Rf＝0.5(乙酸乙酯∶丙酮＝12∶1)。实施例26类似于步骤24.2，将100mg(0.32mmol)2-(3-羟基-丙基-氨基)-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-嘌呤、208mg(0.64mmol)碳酸铯和250mg(1.6mmol)碘乙烷的4mlDMF/水(9∶1)溶液于室温下搅拌48小时得到2-(3-羟基-丙基-氨基)-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.130-131℃；FAB-MS(M+H)+＝343；Rf＝0.55(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
原料按照如下方法制得步骤26.1类似于步骤24.1，将1.9g(10mmol)2，6-二氯-嘌呤和1.5g(12mmol)间-甲氧基苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)的正丁醇/DMF(18∶3)溶液于50℃搅拌4小时得到2-氯-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-嘌呤；m.p.245-246℃；FAB-MS(M+H)+＝276；Rf＝0.75(二氯甲烷∶甲醇＝8∶2)。步骤26.2类似于实施例24，将0.96g(3.5mmol)2-氯-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-嘌呤和8ml 3-氨基-1-丙醇在150℃搅拌5小时得到2-(3-羟基-丙基-氨基)-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-嘌呤；m.p.199-200℃；FAB-MS(M+H)+＝315；Rf＝0.15(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例27类似于步骤24.2，将180mg(0.57mmol)2-(3-羟基-丙基-氨基)-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-嘌呤(参见步骤26.2)、372mg(1.14mmol)碳酸铯和0.3ml(0.003mmol)异丙基碘的5mlDMF/水(9∶1)溶液于60℃搅拌16小时得到2-(3-羟基-丙基-氨基)-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤；m.p.128-129℃；FAB-MS(M+H)+＝357；Rf＝0.5(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例28类似于步骤24.2，将180mg(0.57mmol)2-(3-羟基-丙基-氨基)-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-嘌呤(参见步骤26.2)、372mg(1.14mmol)碳酸铯和0.33ml(3mmol)2-碘-乙醇的5mlDMF/水(9∶1)溶液于60℃搅拌16小时得到9-(2-羟基-乙基)-2-(3-羟基-丙基-氨基)-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-9H-嘌呤；m.p.132-133℃；FAB-MS(M+H)+＝359；Rf=0.5(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例29类似于实施例24，将91mg(0.3mmol)2-氯-9-乙基-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-9H-嘌呤和1.1g(10mmol)2-(4-咪唑基)-乙胺(Fluka，Buchs，瑞士)于120℃反应2小时得到9-乙基-2-[2-(4-咪唑基)-乙基-氨基]-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝379；Rf＝0.15(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
原料按照如下方法制得步骤29.1类似于步骤24.2，将1.5g(5.44mmol)2-氯-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-嘌呤(参见步骤26.1)、8.5g(54.4mmol)碘乙烷和2.6g(8.1mmol)碳酸铯的45ml二氧六环/水/DMF(8∶15∶85)溶液于室温下搅拌6小时得到2-氯-9-乙基-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-9H-嘌呤；m.p.158-159℃；FAB-MS(M+H)+＝303；Rf＝0.65(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例30类似于实施例24，将70mg(0.2mmol)2-氯-9-甲基-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基-氨基)-9H-嘌呤和0.23ml(1.5mmol)3-氨基-1-丙醇于150℃反应2小时得到2-(3-羟基-丙基-氨基)-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基-氨基)-9-甲基-9H-嘌呤；m.p.166-167℃；FAB-MS(M+H)+＝389；Rf＝0.35(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
原料按照如下方法制得步骤30.1类似于步骤24.1，从1.5g(7.9mmol)2，6-二氯-嘌呤和1.45g(7.9mmol)3，4，5-三甲氧基-苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)制得2-氯-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基-氨基)-嘌呤；m.p.265℃；FAB-MS(M+H)+＝336；Rf＝0.3(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。步骤30.2将168mg(0.5mmol)2-氯-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基-氨基)-嘌呤、103mg(0.75mmol)碳酸钾和0.156ml(2.5mmol)碘甲烷的3ml二甲基甲酰胺溶液于室温下搅拌5小时。向微浊的反应溶液中加入30ml乙酸乙酯并将该混合物用水萃取。将有机相用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物用乙酸乙酯和乙醚重结晶。得到2-氯-6-(3，4，5-三甲氧基-苯基-氨基)-9-甲基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝350；Rf＝0.6(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例31按照与文中所述类似的方法，制得如下的式I化合物a)2-[(3-氨甲基-苯基)-甲基-氨基]-6-(3-氯-苯氨基)-9-乙基-9H-嘌呤，b)2-(2-甲氨基-乙基-氨基)-6-(3-氯-苯氨基)-9-乙基-9H-嘌呤，和c)2-[2-(2-氨基-乙基-氨基)-乙基-氨基]-6-(3-氯-苯氨基)-9-乙基-9H-嘌呤。实施例32硬胶囊按照如下方法制备5000粒胶囊，其中每粒胶囊含有0.25g以上或以下实施例所述的式I化合物中的一种作为活性成分组成活性成分 1250g滑石； 180g麦淀粉 120g硬脂酸镁 80g乳糖 20g制备方法将粉末化的所述物质过筛孔宽度为0.6mm的筛。用胶囊填充机以每份0.33g将混合物加入到明胶胶囊中。实施例33软胶囊按照如下方法制备5000粒软胶囊，其中每粒胶囊含有0.05g 以上或以下实施例所述的式I化合物中的一种作为活性成分组成活性成分 250g丙二醇月桂酸酯(lauroglycol)2升制备方法将粉末化的活性成分悬浮在Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，Gattrfosse S.A.，Saint Priest，France)中并用湿粉磨机研磨至粒度为约1-3μm。用胶囊填充机以每份0.419g将混合物加入到软明胶胶囊中。实施例34软胶囊按照如下方法制备5000粒软胶囊，其中每粒胶囊含有0.05g以上或以下实施例所述的式I化合物中的一种作为活性成分组成活性成分 250gPEG400 1升吐温80 1升制备方法将粉末化的活性成分悬浮在PEG 400(Mr在约380至约420之间的聚乙二醇，Fluka，瑞士)和Tween80(聚氧乙烯山梨糖醇酐一月桂酸酯，Atlas Chem.Ind.，Inc.，USA，由Fluka，瑞士提供)中并用湿粉磨机研磨至粒度为约1-3μm。用胶囊填充机以每份0.43g将混合物加入到软明胶胶囊中。实施例35类似于实施例1，将539mg(1.75mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和3.32ml(28.6mmol)顺-1，2-二氨基-环己烷于150℃反应6小时，制得对映体混合物形式的2-(顺-2-氨基-环己基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤(参见实施例3)，将其通过高压液相色谱用手性固定相(ChiralpakAD，硅胶，20μm，Daicel，Chemical Industry Tokyo，Japan)拆分成两个对映体。得到2-[(2S，1R)-2-氨基-环己基-氨基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤(绝对立体化学的初步排布)；[α]D20＝+8.6°[甲醇，c＝1]和2-[(2R，1S)-2-氨基-环己基-氨基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤(绝对立体化学的初步排布)；[α]D20＝-8.8°[甲醇，c＝1]。其它物理数据与实施例3所给出的相同。实施例36类似于实施例1，将308mg(1.00mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和2.30g(20mmol)外消旋的2-哌啶甲醇于150℃反应7.75小时得到6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-[2-羟基-甲基-哌啶-1-基]-9H-嘌呤；m.p.184℃；FAB-MS(M+H)+＝387；HPLCtret(grad20/2)＝14.17分钟。实施例37类似于实施例1，将539mg(1.75mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和3.26g(28.6mmol)(1R，2R)-(-)-1，2-二氨基-环己烷于150℃反应6小时，然后通过柱色谱和在二异丙醚中浸提进行纯化，制得2-[(2R，1R)-2-氨基-环己基-氨基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.151.9℃；FAB-MS(M+H)+＝386；HPLCtret(grad20/2)＝10.14分钟；[α]D20＝-36.3°[甲醇，c＝1]。实施例38类似于实施例1，将308mg(1.00mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和3.26g(28.6mmol)1，4-二氨基-环己烷(顺/反混合物)于100℃反应25小时，然后通过柱色谱的方法进行纯化，得到2-(反-4-氨基-环己基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝386；HPLCtret(grad20/2)＝8.47分钟，和2-(顺-4-氨基-环己基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝386；HPLCtret(grad20/2)＝9.37分钟。实施例39类似于实施例1，将308mg(1.00mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和3.26g(28.6mmol)1，3-二氨基-环己烷(顺/反混合物)于100℃反应13小时，然后通过柱色谱的方法进行纯化，得到2-(反-3-氨基-环己基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝386；HPLCtret(grad20/2)＝9.32分钟，和2-(顺-3-氨基-环己基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝386；HPLCtret(grad20/2)＝9.19分钟。实施例40类似于实施例1，将250mg(0.81mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和2.5mlL-脯氨醇[即S(-)-脯氨醇]于60℃反应5小时，然后通过柱色谱和在二异丙醚中浸提进行纯化，得到6-(3-氯-苯氨基)-9-乙基-2-[S(-)-2-羟甲基-吡咯烷-1-基]-9H-嘌呤。m.p.169℃；FAB-MS(M+H)+＝373；HPLCtret(grad20/2)＝13.78分钟。实施例41类似于实施例1，将539mg(1.75mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和3.266g(1S，2S)-(+)-1，2-二氨基-环己烷于150℃反应6小时，然后通过柱色谱进行纯化，得到2-(反-2-氨基-环己基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.152.3℃；FAB-MS(M+H)+＝386；HPLCtret(grad20/2)＝10.18分钟。实施例42类似于实施例1，将308mg(1.00mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和324mg 1，3-苯二胺的10ml正丁醇溶液在玻璃压力反应器中于135℃反应72小时，然后通过柱色谱和在二异丙醚中浸提进行纯化，得到2-[3-氨基-苯氨基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.205℃；FAB-MS(M+H)+＝380；HPLCtret(grad20/2)＝10.36分钟。实施例43类似于实施例1，将308mg(1.00mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和2.27g(15mmol)1-氨基-金刚烷的10ml正丁醇溶液于150℃反应72小时，然后再次加入1.14g1-氨基-金刚烷并继续反应24小时，然后通过柱色谱(MPLC)纯化得到2-(金刚烷-1-基氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝423；HPLCtret(grad20/2)＝18.56分钟。实施例44类似于实施例1，将616mg(2.00mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和8.6ml N1甲基-乙二胺于45℃反应18小时，然后通过柱色谱纯化得到6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-([N1-甲基]-2-氨基-乙基-氨基)-9H-嘌呤；m.p.162.2℃；FAB-MS(M+H)+＝346；HPLCtret(grad20/2)＝9.50分钟。实施例45类似于实施例1，将616mg(2.00mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]、456mg(4.0mmol)D-脯氨酰氨[即(R)-(-)-脯氨酰氨]和0.382ml(2.2mmol)1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(1.5-5)(＝DBU)的2.5ml二甲亚砜溶液于65℃反应23小时，得到2-[(R)-(-)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.＞230℃；FAB-MS(M+H)+＝386；HPLCtret(grad20/2)＝11.59分钟；[α]D20＝+4.7°[DMSO，c＝0.51]。实施例46将56mg(1.47mmol)氢化锂铝的2ml无水THF悬浮液加入到150mg 2-[(R)-(-)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤(参见实施例45)的10ml无水THF溶液中，然后将该混合物于80℃搅拌22小时。再次加入56mg氢化锂铝，将混合物继续反应18小时。在冰水冷却下滴加5ml水，然后将反应混合物倒入50ml冰水中。将混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的粗产物(油)通过柱色谱和在二异丙醚中浸提进行纯化。得到2-[(R)-2-氨甲基-吡咯烷-1-基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.126-129℃；FAB-MS(M+H)+＝372；HPLCtret(grad20/2)＝11.09分钟。实施例47类似于实施例1，将308mg(1.00mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和2.44ml 1，2-二氨基-丙烷于60℃反应17小时，随后于120℃反应6小时，然后通过柱色谱纯化得到2-(氨基-丙基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.119-120℃；FAB-MS(M+H)+＝346；HPLCtret(grad20/2)＝8.85分钟。实施例48类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]、190mg(1.1mmol)3-氨基-哌啶二盐酸盐和0.314ml(2.1mmol)1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(1.5-5)(＝DBU)的7.5ml二甲基甲酰胺溶液在玻璃压力反应器中于150℃反应40小时，然后通过柱色谱(MPLC)纯化得到6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-(3-甲酰氨基-哌啶-1-基)-9H-嘌呤；m.p.184.3℃；FAB-MS(M+H)+＝400；HPLCtret(grad20/2)＝12.56分钟。实施例49类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]、137mg(1.1mmol)L-丙氨酰胺盐酸盐[即(S)-(+)-2-氨基-丙酰胺]和0.314ml(2.1mmol)1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(1.5-5)(＝DBU)的3.0ml二甲亚砜溶液在玻璃压力反应器中于140℃反应42小时，然后通过柱色谱(MPLC)和在二异丙醚中浸提进行纯化，得到2-[(S)-1-氨基甲酰基-乙氨基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.117-121℃；FAB-MS(M+H)+＝360；HPLCtret(grad20/2)＝9.88分钟。实施例50类似于实施例1，将462mg(1.5mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和4.45ml 1，2-二氨基-2-甲基-丙烷于120℃反应8小时，随后于60℃反应14小时，然后通过柱色谱纯化得到2-(2-氨基-2-甲基-丙基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤盐酸盐；m.p.196℃；FAB-MS(M+H)+＝360；HPLCtret(grad20/2)＝9.27分钟。实施例51类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和1.95g咪唑在玻璃压力反应器中于140℃反应16小时，然后在二异丙醚中浸提进行纯化；m.p.193.2℃；FAB-MS(M+H)+＝339；HPLCtret(grad20/2)＝11.50分钟。实施例52类似于实施例1，将462mg(1.5mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]、262mg(1.65mmol)3-氨基吡咯烷二盐酸盐和0.417ml(2.1mmol)1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(1.5-5)(＝DBU)的3.0ml二甲亚砜溶液在玻璃压力反应器中于140℃反应24小时，然后通过柱色谱(MPLC)纯化得到2-[3-氨基-吡咯烷-1-基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝358；HPLCtret(grad20/2)＝9.10分钟。实施例53类似于实施例1，将462mg(1.5mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]、121.6mg(1.1mmol)甘氨酰胺盐酸盐和0.314ml(2.1mmol)1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(1.5-5)(＝DBU)的3.0ml二甲亚砜溶液在玻璃压力反应器中于150℃反应18小时，然后通过柱色谱纯化得到2-[氨基甲酰基-甲基-氨基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.＞220℃；FAB-MS(M+H)+＝346；HPLCtret(grad20/2)＝8.99分钟。实施例54类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和3.67mg(28.6mmol)1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷于室温下反应22小时，然后在乙醚中浸提数次进行纯化，得到淡米色结晶状6-(3-氯-苯基-氨基)-2-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.159-161℃；FAB-MS(M+H)+＝415；HPLCtret(grad20/3)＝12.23分钟。实施例55类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和2.58g 1，3-二氨基-2-丙醇于150℃反应6小时，然后在二异丙醚中浸提进行纯化，得到2-[3-氨基-2-羟基-丙-1-基-氨基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝362；HPLCtret(grad20/2)＝7.68分钟。实施例56类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和324mg(3mmol)1，4-苯二胺的10ml正丁醇溶液在玻璃压力反应器中于150℃反应48小时，然后通过柱色谱纯化得到2-[4-氨基-苯基-氨基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝380；HPLCtret(grad20/2)＝8.87分钟。实施例57类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和3.5g 2-氨基-苄胺于140℃反应5小时，然后通过柱色谱(MPLC)和在乙醚/己烷中重结晶进行纯化，得到2-[2-氨基-苄基-氨基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.166.5℃；FAB-MS(M+H)+＝393；HPLCtret(grad20/2)＝11.13分钟。实施例58类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和2.78ml 2-乙酰氨基-1-氨基-乙烷于60℃反应30小时，然后通过柱色谱纯化得到2-(2-乙酰氨基-乙基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝374；HPLCtret(grad20/2)＝10.15分钟。实施例59类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和324mg(3mmol)1，2-苯二胺的10ml正丁醇溶液在玻璃压力反应器中于140℃反应19小时，随后加入486mg(4.5mmol)1，2-苯二胺并于135℃继续反应17小时。经柱色谱纯化后得到2-[2-氨基-苯基-氨基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝380；HPLCtret(grad20/2)＝11.36分钟。实施例60类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和5.43ml二亚乙基三胺于75℃反应14小时，然后通过柱色谱纯化得到2-(2-[2-氨基-乙基-氨基]-乙基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝375；HPLCtret(grad20/2)＝7.40分钟。实施例61类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和6.48ml1，3-二-(氨甲基)苯于75℃反应24小时，然后通过柱色谱纯化得到2-([3-氨甲基]-苄基-氨基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝408；HPLCtret(grad20/2)＝9.70分钟。实施例62类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和358mg(2.5mmol)2-环己基氨基乙醇的2mlDMSO溶液于100℃反应22小时、135℃反应20小时、150℃反应3小时，然后通过在乙醚中浸提数次和柱色谱的方法进行纯化，得到淡黄色固体状6-(3-氯-苯基-氨基)-2-[N-环己基-N-(2-羟基-乙基)-氨基]-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.125-128℃；FAB-MS(M+H)+＝415；HPLCtret(grad20/3)＝12.93分钟。实施例63将150mg(3.95mmol)氢化锂铝加入到400mg(0.79mmol)6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-[2-(4-甲氧基-苯基-氨基-羰基)-六氢哒嗪基]-9H-嘌呤(参见实施例77)的7ml无水乙醚悬浮液中，然后将该混合物在玻璃压力反应器中在氩气下于80℃搅拌15小时。冷却后，滴加0.66ml水和0.16ml 15％氢氧化钠水溶液，然后将反应混合物减压浓缩。将得到的产物混合物进行柱色谱并在二异丙醚中浸提进行纯化。得到6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-[2-{1-羟基-1-(4-甲氧基-苯基-氨基)-甲基}-六氢哒嗪基]-9H-嘌呤；m.p.163-166℃；FAB-MS(M+H)+＝509；HPLCtret(grad20/3)＝9.89分钟。实施例64类似于实施例1，将1.232g(4.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]、913mg(4.0mmol)L-脯氨酰氨[即(S)-(-)-脯氨酰氨]的5ml二甲亚砜溶液于80℃反应5天，然后在二异丙醚中浸提进行纯化，得到2-[(S)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.＞240℃；FAB-MS(M+H)+＝386；HPLCtret(grad20/2)＝11.70分钟；[α]D20＝-8.0°[DMSO，c＝0.5]。实施例65类似于实施例1，将616mg(2.00mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]、607mg(4.0mmol)反-4-氨基-环己醇盐酸盐和1.315ml(8.8mmol)1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(1.5-5)(＝DBU)于100℃反应3天、50℃反应3天，然后通过柱色谱纯化得到6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-(反-4-羟基-环己基-氨基)-9H-嘌呤；m.p.116.5℃；FAB-MS(M+H)+＝387；HPLCtret(grad20/2)＝11.64分钟。实施例66将100mg(0.25mmol)6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-(3-[N-甲酰基]-氨基-哌啶-1-基)-9H-嘌呤(参见实施例48)悬浮在9.3ml氯化氢(0.5mol)甲醇溶液中并将该悬浮液在室温下搅拌1天，然后在60℃搅拌4天。将反应混合物倒入50ml饱和碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并用旋转蒸发仪蒸除溶剂。在少量乙醚中浸提后，得到2-(3-氨基-哌啶-1-基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.165℃；FAB-MS(M+H)+＝372；HPLCtret(grad20/2)＝10.30分钟。实施例67将230mg(6.07mmol)氢化锂铝的5ml无水THF悬浮液滴加到600mg(1.6mmol)6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-[(S)-2-氨基甲酰基-吡咯烷-1-基]-9H-嘌呤(参见实施例64)的15ml无水THF溶液中，然后将该混合物于80℃搅拌24小时。然后，小心滴加10ml冰水并将反应混合物倒入50ml冰水中。将混合物用乙酸乙酯萃取3次(每次100ml)。将合并的有机萃取液用碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的粗产物(油)通过柱色谱(硅胶)、在乙醚/己烷中浸提和RP-MPLC(中压色谱，LichroprepRP-18(不规则硅胶载体材料，Merck，Darmstadt，德国))进行纯化。得到油状2-[(S)-2-氨甲基-吡咯烷-1-基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝372；HPLCtret(grad20/2)＝11.25分钟；[α]D20＝-56.1°[DMSO，c＝0.51]。实施例68类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]、148mg(1.1mmol)4-(羟甲基)-咪唑盐酸盐和0.314ml(2.1mmol)DBU的2.5ml二甲亚砜溶液在玻璃压力反应器中于140℃反应48小时，然后通过MPLC(硅胶)纯化得到6-(3-氯-苯氨基)-9-乙基-[4-羟甲基-(咪唑基)]-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝370；HPLCtret(grad20/2)＝10.96分钟。实施例69类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]、166.8mg(1.1mmol)反-2-氨基-环己醇盐酸盐和0.314ml(2.1mmol)DBU的2ml二甲亚砜溶液于130℃反应24小时，然后通过MPLC(硅胶)纯化得到6-(3-氯-苯基-氨基)-2-(反-2-羟基-环己基氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝387；HPLCtret(grad20/2)＝13.38分钟。实施例70类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和1.47g(12.8mmol)1-氨基-1-羟基-甲基-环戊烷的1ml二甲亚砜溶液在玻璃压力反应器中于130℃反应24小时，然后通过MPLC(硅胶)纯化得到6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-(1-羟甲基-环戊-1-基-氨基)-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝387；HPLCtret(grad20/2)＝13.43分钟。实施例71类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]、282mg(1.1mmol)3-氨基-丙腈富马酸盐和0.314ml(2.1mmol)DBU的2.5ml二甲亚砜溶液在玻璃压力反应器中于150℃反应30小时，然后通过柱色谱(硅胶)、在二异丙醚中浸提和RP-MPLC柱色谱(中压色谱，Lichroprep RP-18)进行纯化得到6-(3-氯-苯基-氨基)-2-(2-氰基-乙氨基)-9-乙基-9H-嘌呤三氟乙酸盐；FAB-MS(M+H)+＝342；HPLCtret(grad20/2)＝12.35分钟。实施例72类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和2.89g(28.6mmol)4-羟基哌啶在玻璃压力反应器中于130℃反应17小时，然后通过在二异丙醚中浸提进行纯化得到6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-(4-羟基-哌啶)-9H-嘌呤；m.p.198.7℃；FAB-MS(M+H)+＝373；HPLCtret(grad20/2)＝12.63分钟。实施例73类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和431mg(4.64mmol)六氢哒嗪在玻璃压力反应器中于65℃反应20小时，然后通过在二异丙醚中浸提进行纯化得到6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-(六氢哒嗪基)-9H-嘌呤；m.p.126℃；FAB-MS(M+H)+＝358；HPLCtret(grad20/2)＝12.03分钟。实施例74类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和3.26g(28.61mmol)2，6-二甲基-哌嗪在玻璃压力反应器中于140℃反应16小时，然后通过在二异丙醚中浸提进行纯化得到无色粉末状6-(3-氯-苯氨基)-2-[(2，6-二甲基)-哌嗪]9-乙基-9H-嘌呤；m.p.183℃；FAB-MS(M+H)+＝386；HPLCtret(grad20/2)＝10.49分钟。实施例75类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]、191mg(1.1mmol)哌嗪-1-基-胺和0.314ml(2.1mmol)DBU的1.0ml二甲亚砜溶液在玻璃压力反应器中于100℃反应20小时，然后通过柱色谱、在二异丙醚中浸提和MPLC(硅胶)纯化得到2-[4-氨基-哌嗪-1-基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝373；HPLCtret(grad20/2)＝9.65分钟。实施例76类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]、177mg(1.1mmol)顺-2-氨基-环己醇盐酸盐和0.314ml(2.1mmol)DBU的2.0ml二甲亚砜溶液在玻璃压力反应器中于100℃反应17小时，随后在150℃反应5小时，然后通过柱色谱纯化得到固体油状6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-(顺-2-羟基-环己-1-基-氨基)-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝387；HPLCtret(grad20/2)＝13.86分钟。实施例77冰水冷却下，将0.126ml对甲苯基异氰酸酯分批滴加到358mg(1mmol)6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-(六氢哒嗪基)-9H-嘌呤(参见实施例73)的2ml二氯甲烷溶液中。将形成的白色悬浮液在室温下搅拌20小时，然后溶于100ml二氯甲烷并将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水萃取，硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的粗产物通过在乙醚中浸提进行纯化。得到无色结晶状6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-[2-(对甲苯基-氨基-羰基)-六氢哒嗪基]-9H-嘌呤；m.p.224℃；FAB-MS(M+H)+＝491；HPLCtret(grad20/2)＝17.67分钟。实施例78冰水冷却下，将73.1mg异硫氰酸甲酯分批加入到358mg(1mmol)6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-(六氢哒嗪基)-9H-嘌呤(参见实施例73)的2ml二氯甲烷溶液中。将形成的白色悬浮液在室温下搅拌20小时，然后溶于100ml二氯甲烷并将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水萃取，硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的粗产物通过在乙醚中浸提进行纯化。得到无色结晶状6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-[2-(N-甲基-硫代氨基甲酰基)-六氢哒嗪基]-9H-嘌呤；m.p.119℃；FAB-MS(M+H)+＝431；HPLCtret(grad20/2)＝16.21分钟。实施例79冰水冷却下，将0.074ml异氰酸叔丁酯分批滴加到230mg(0.64mmol)6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-(六氢哒嗪基)-9H-嘌呤(参见实施例73)的1ml二氯甲烷溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌17小时。再次加入0.034ml异氰酸叔丁酯并将混合物在室温下继续搅拌4小时。然后将反应混合物溶于100ml二氯甲烷并将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水萃取，硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的粗产物在少量己烷/二氯甲烷中浸提进行纯化。得到2-[2-(叔丁基-氨基-羰基)-六氢哒嗪基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝457；HPLCtret(grad20/2)＝17.96分钟。实施例80冰水冷却下，将0.082ml环己基异氰酸酯分批滴加到230mg(0.64mmol)6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-(六氢哒嗪基)-9H-嘌呤(参见实施例73)的1ml二氯甲烷溶液中，并将得到的混合物在室温下搅拌17小时。再次加入0.027ml环己基异氰酸酯并将混合物在室温下继续搅拌2小时。然后将反应混合物溶于100ml二氯甲烷并将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水萃取，硫酸钠干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的粗产物在少量己烷/二氯甲烷中浸提进行纯化。得到6-(3-氯-苯基-氨基)-2-[2-(环己基-氨基-羰基)-六氢哒嗪基]-9-乙基-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝483；HPLCtret(grad20/2)＝18.82分钟。实施例81类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和2.74ml(28.6mmol)2-氨基-2-甲基-1-丙醇在玻璃压力反应器中在氩气下于100℃反应17小时，随后在150℃反应6小时，然后浸提数次进行纯化，得到6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-(3-羟基-2-甲基-丙-2-基-氨基)-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝361；HPLCtret(grad20/2)＝12.23分钟。实施例82类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和2.83ml哌啶在玻璃压力反应器中在氩气下于100℃反应17小时，然后在少量己烷/二氯甲烷中浸提进行纯化，得到6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-哌啶基-9H-嘌呤；m.p.126℃；FAB-MS(M+H)+＝357；HPLCtret(grad20/2)＝18.23分钟。实施例83类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和2.7ml(28.6mmol)S-(+)-2-氨基-1-丁醇在玻璃压力反应器中在氩气下于150℃反应18小时，然后在乙醚中浸提进行纯化，得到无色结晶状6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-[(S)-1-羟基-丁-2-基-氨基]-9H-嘌呤；m.p.203℃；FAB-MS(M+H)+＝361；HPLCtret(grad20/2)＝12.20分钟，[α]D20＝-23.0°[甲醇，c＝1]。实施例84类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和2.7ml(28.6mmol)R-(+)-2-氨基-1-丁醇(R∶S＞90∶10)在玻璃压力反应器中在氩气下于150℃反应18小时，然后在乙醚中浸提进行纯化，得到无色结晶状6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-[(R)-1-羟基-丁-2-基-氨基]-9H-嘌呤；m.p.200℃；FAB-MS(M+H)+＝361；HPLCtret(grad20/2)＝12.22分钟，[α]D20＝+19.2°[甲醇，c＝1]。实施例85类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和3.27ml(28.6mmol)环己胺于100℃反应20小时，然后在二异丙醚中浸提进行纯化，得到无色结晶状6-(3-氯-苯基-氨基)-2-环己氨基-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.143℃；FAB-MS(M+H)+＝371；HPLCtret(grad20/2)＝12.94分钟。实施例86类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和2.6g(28.6mmol)2-氨基-1，3-丙二醇于100℃反应23小时，然后在乙醚中浸提数次进行纯化，得到6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-(1，3-二羟基-丙-2-基-氨基)-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝363；HPLCtret(grad20/3)＝7.06分钟。实施例87类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和3.8ml(28.6mmol)4-甲基-环己基-胺于95℃反应17小时，然后通过MPLC柱色谱进行纯化，得到6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-(4-甲基-环己基-氨基)-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝385；HPLCtret(grad20/3)＝13.85分钟。实施例88类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和2.25g(28.6mmol)R-(-)-1-氨基-2-丙醇于100℃反应18小时，然后在乙醚中浸提进行纯化，得到淡红色结晶状6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-[(R)-2-羟基-丙氨基]-9H-嘌呤；m.p.161℃；FAB-MS(M+H)+＝347；HPLCtret(grad20/3)＝8.93分钟，[α]D20＝-20.8°[甲醇，c＝1]。实施例89类似于实施例1，将308mg(1.0mmol)2-氯-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤[如步骤1.2所述]和2.25g(28.6mmol)S-(+)-1-氨基-2-丙醇于100℃反应18小时，然后在乙醚中浸提进行纯化，得到淡米色结晶状6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-[(S)-2-羟基-丙氨基]-9H-嘌呤；m.p.161℃；FAB-MS(M+H)+＝347；HPLCtret(grad20/3)＝8.40分钟，[α]D20＝+21.7°[甲醇，c＝1]。实施例90将0.2g(0.62mmol)2-氯-9-乙基-6-(3-氟-苯基-氨基)-9H-嘌呤在2.5ml乙二胺中于75℃搅拌3小时，然后将该混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。将有机相用水洗涤，分出有机相并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物溶于二氧六环，用4N氯化氢的二氧六环溶液处理。由此得到2-(2-氨基-乙基-氨基)-9-乙基-6-(3-氟-苯基-氨基)-9H-嘌呤盐酸盐的结晶状沉淀。滤出沉淀并干燥；m.p.＞250℃；FAB-MS(M+H)+＝315；Rf＝0.6(乙酸乙酯∶异丙醇∶水∶22％氨水溶液＝40∶60∶15∶18)。
原料按照如下方法制得步骤90.1将2g(10.58mmol)2，6-二氯-嘌呤和5.9g(52.9mmol)3-氟-苯胺(Fluka，Buchs，瑞士)溶于60ml正丁醇和3ml DMF并在80℃搅拌5小时。将反应混合物冷却并用异丙醇处理，滤出形成的结晶状物质并干燥。得到2-氯-6-(3-氟-苯基-氨基)-嘌呤；m.p.＞250℃；FAB-MS(M+H)+＝264；Rf＝0.3(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。步骤90.2将1g(3.47mmol)2-氯-6-(3-氟-苯基-氨基)-嘌呤、1.8g(5.5mmol)碳酸铯和2.3ml(27.8mmol)碘乙烷在14ml二氧六环/水混合物(4∶3)和12mlDMF中于室温下搅拌16小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机相用水洗涤，硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱(流动相乙酸乙酯/己烷＝4∶1)，分离得到2-氯-9-乙基-6-(3-氟-苯基-氨基)-9H-嘌呤；m.p.136℃；FAB-MS(M+H)+＝292；Rf＝0.7(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例91将0.2g(0.63mmol)2-氯-9-异丙基-6-(3-氟-苯基-氨基)-9H-嘌呤在2.5ml乙二胺中于75℃搅拌5小时。将混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。将有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物溶于二氧六环，用4N氯化氢的二氧六环溶液处理。由此得到2-(2-氨基-乙氨基-6-(3-氟-苯基-氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤的结晶状沉淀；m.p.＞250℃；FAB-MS(M+H)+＝329；Rf＝0.1(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
原料按照如下方法制得步骤91.1类似于步骤90.2，将1g(3.47mmol)2-氯-6-(3-氟-苯基-氨基)-嘌呤(按照步骤90.1制备)、2.3g(6.95mmol)碳酸铯和2.1ml(20.8mmol)异丙基碘在48ml含有比例为2∶3∶5的二氧六环/水/DMF的混合物中于80℃搅拌6小时，得到2-氯-9-异丙基-6-(3-氟-苯基-氨基)-9H-嘌呤；m.p.130℃；FAB-MS(M+H)+＝306；Rf=0.85(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例92将0.2g(0.62mmol)2-氯-9-乙基-6-(3-氟-苯基-氨基)-9H-嘌呤(按照步骤90.2制备)在1ml乙醇胺中于150℃搅拌3小时，然后将混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。将有机相用水洗涤，分出有机相并用硫酸钠干燥。经浓缩得到2-(2-羟基-乙基-氨基)-6-(3-氟-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤的结晶状沉淀。滤出沉淀并干燥；m.p.184℃；FAB-MS(M+H)+＝317；Rf＝0.5(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例93将0.2g(0.63mmol)2-氯-9-异丙基-6-(3-氟-苯基-氨基)-9H-嘌呤(按照步骤91.1制备)在1ml乙醇胺中于150℃搅拌5小时，然后将混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。将有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。经浓缩得到6-(3-氟-苯基-氨基)-2-(2-羟基-乙基-氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤的结晶状物质。滤出该物质并干燥；m.p.142℃；FAB-MS(M+H)+＝330；Rf＝0.6(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例94将0.2g(0.6mmol)2-氯-9-乙基-6-(3-氰基-苯基-氨基)-9H-嘌呤在2.5ml乙二胺中于75℃搅拌3.5小时，然后将该混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。将有机相用水洗涤，分出有机相并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物溶于3ml二氧六环并用4N氯化氢的二氧六环溶液处理。由此得到2-(2-氨基-乙基-氨基)-6-(3-氰基-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤盐酸盐的结晶状沉淀。滤出沉淀并干燥；m.p.200℃；FAB-MS(M+H)+＝323；Rf=0.5(乙酸乙酯∶异丙醇∶水∶22％氨水溶液＝40∶60∶15∶10)。
原料按照如下方法制得步骤94.1将2g(10.6mmol)2，6-二氯-嘌呤和6.3g(52.9mmol)3-氨基-苄腈溶于63mlDMF正丁醇的混合物(1∶30)并在80℃搅拌18小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯处理，析出2-氯-6-(3-氰基-苯基-氨基)-嘌呤沉淀。滤出晶体物质并干燥；m.p.＞250℃；FAB-MS(M+H)+＝271；Rf＝0.45(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。步骤94.2将1.5g(3.95mmol)2-氯-6-(3-氰基-苯基-氨基)-嘌呤、2.1g(6.3mmol)碳酸铯和2.6ml(31.6mmol)碘乙烷在66ml含有比例为1∶2∶3的二氧六环∶水∶DMF的混合物中于室温下搅拌16小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机相用水洗涤。用硫酸钠干燥后，蒸除溶剂并将残余物进行硅胶色谱(流动相乙酸乙酯/己烷＝4∶1)。蒸除溶剂后得到2-氯-9-乙基-6-(3-氰基-苯基-氨基)-9H-嘌呤的结晶状沉淀。滤出沉淀并干燥；m.p.189℃；FAB-MS(M+H)+＝299；Rf＝0.9(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例95将0.19g(0.55mmol)2-氯-9-乙基-6-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤在0.6ml乙二胺中于140℃搅拌2小时，然后将混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。将有机相用水洗涤，分出有机相并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物溶于异丙醇。加入4N氯化氢的二氧六环溶液后析出2-(2-氨基-乙基-氨基)-9-乙基-6-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤的结晶，滤出结晶并干燥；m.p.＞250℃；FAB-MS(M+H)+＝366；Rf＝0.4(二氯甲烷∶甲醇∶水＝70∶30∶5)。
原料按照如下方法制得步骤95.1将1.9g(10mmol)2，6-二氯-嘌呤和8.05g(50mmol)3-氨基-三氟甲苯溶于60ml正丁醇和3mlDMF并在60℃搅拌3小时。冷却后析出2-氯-6-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-嘌呤的结晶。滤出结晶并真空干燥；m.p.248℃；FAB-MS(M+H)+＝314；Rf＝0.45(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。步骤95.2将1g(3.2mmol)2-氨-6-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-嘌呤、1.7g(5.1mmol)碳酸铯和2.1ml(25.6mmol)碘乙烷在7ml含有比例为8∶2∶2的二氧六环、水和DMF的混合物中于室温下搅拌18小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机相用水洗涤。用硫酸钠干燥并蒸除溶剂后，得到2-氯-9-乙基-6-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤的结晶。滤出结晶并干燥；m.p.129℃；FAB-MS(M+H)+＝342；Rf＝0.6(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例96类似于实施例92，将0.2g(0.52mmol)2-氯-9-异丙基-6-(4-氟-苯基-氨基)-9H-嘌呤在1ml乙醇胺中于150℃反应48小时，得到结晶状6-(4-氟-苯基-氨基)-9-乙基-2-(2-羟基-乙基-氨基)-9H-嘌呤；m.p.139℃；FAB-MS(M+H)+＝331；Rf＝0.45(二氯甲烷∶甲醇∶＝9∶1)。
原料按照如下方法制得步骤96.1将2g(10.6mmol)2，6-二氯-嘌呤和5.1ml(52.9mmol)4-氟-苯胺溶于50ml正丁醇并在70℃搅拌10小时。冷却后析出2-氯-6-(4-氟-苯基-氨基)-嘌呤晶体。滤出晶体并真空干燥；m.p.＞250℃；FAB-MS(M+H)+＝264；Rf＝0.5(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。步骤96.2将含有1g(3.3mmol)2-氯-6-(4-氟-苯基-氨基)-嘌呤、2.1g(6.6mmol)碳酸铯和2ml异丙基碘的混合物在32ml含有比例为2∶3∶7的二氧六环、水和DMF的混合物中于100℃搅拌20小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机相用水洗涤。用硫酸钠干燥并蒸除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱(流动相乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。浓缩后得到结晶状2-氯-9-异丙基-6-(4-氟-苯基-氨基)-9H-嘌呤。m.p.154℃；FAB-MS(M+H)+＝306；Rf＝0.2(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。实施例97类似于实施例90，将0.2g(0.52mmol)2-氯-9-异丙基-6-(4-氟-苯基-氨基)-9H-嘌呤在2.5ml乙二胺中于75℃反应48小时，得到2-(2-氨基-乙基-氨基)-6-(4-氟-苯基-氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤盐酸盐；m.p.＞250℃；FAB-MS(M+H)+＝330；Rf＝0.7(乙酸乙酯∶异丙醇∶水∶22％氨水溶液＝40∶60∶15∶10)。实施例98类似于实施例91，将0.24g(0.68mmol)2-氯-9-乙基-6-(4-氟-苯基-氨基)-9H-嘌呤在2.5ml乙二胺中于75℃反应48小时，得到结晶状2-(2-氨基-乙基-氨基)-9-乙基-6-(4-氟-苯基-氨基)-9H-嘌呤盐酸盐；m.p.＞250℃；FAB-MS(M+H)+＝316；Rf＝0.6(乙酸乙酯∶异丙醇∶水∶22％氨水溶液＝40∶60∶15∶10)。步骤98.1类似于步骤96.2，将1g(3.3mmol)2-氯-6-(4-氟-苯基-氨基)-嘌呤(按照步骤96.1制备)、1.7g(5.2mmol)碳酸铯和2.1ml碘乙烷反应并将所得化合物通过硅胶色谱纯化(流动相乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)，由此制得结晶状2-氯-9-乙基-6-(4-氟-苯基-氨基)-9H-嘌呤；m.p.184℃；FAB-MS(M+H)+＝292；Rf＝0.8(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例99类似于实施例92，将0.24g(0.68mmol)2-氯-9-乙基-6-(4-氟-苯基-氨基)-9H-嘌呤(按照步骤98.1制备)和1ml乙醇胺于150℃反应48小时得到9-乙基-6-(4-氟-苯基-氨基)-2-(2-羟基-乙基-氨基)-9H-嘌呤，将其进一步通过硅胶色谱进行纯化后得到结晶状物质；m.p.152℃；FAB-MS(M+H)+＝317；Rf＝0.3(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例100类似于实施例92，将0.2g(0.58mmol)2-氯-9-乙基-6-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤(按照步骤95.2制备)和2ml 3-氨基-1-丙醇于140℃反应2小时得到无色结晶状9-乙基-2-(3-羟基-丙基-氨基)-6-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤；m.p.136℃；FAB-MS(M+H)+＝381；Rf＝0.3(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。实施例101类似于实施例90，将0.2g(0.63mmol)2-氯-9-异丙基-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-9H-嘌呤在4ml乙二胺中于75℃反应16小时，得到结晶状2-(2-氨基-乙基-氨基)-9-异丙基-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-9H-嘌呤；m.p.181℃；FAB-MS(M+H)+＝342；Rf＝0.1(二氯甲烷∶甲醇＝7∶3)。步骤101.1将2g(7.25mmol)2-氯-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-嘌呤(按照步骤26.1制备)、4.7g(14.5mmol)碳酸铯和3.8ml(38.2mmol)异丙基碘在60ml含有比例为9∶1∶1的二氧六环、水和DMF的混合物中于60℃搅拌6小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机相用水洗涤、硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱(流动相二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。浓缩后得到结晶状2-氯-9-异丙基-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-9H-嘌呤沉淀；m.p.101℃；FAB-MS(M+H)+＝318；Rf＝0.8(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例102将0.15g(0.4mmol)2-氯-9-异丙基-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-9H-嘌呤(按照步骤101.1制备)和23mg(0.44mmol)一水合肼在1ml正丁醇/吡啶(4∶1)中于70℃搅拌6小时。将混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。将有机相用水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物溶于二氧六环。滴加4N氯化氢的二氧六环溶液后析出结晶状2-肼基-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤盐酸盐沉淀，滤出沉淀并干燥；m.p.250℃；FAB-MS(M+H)+＝314；Rf＝0.5(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。实施例103类似于实施例91，将0.22g(0.7mmol)2-氯-9-异丙基-6-(4-硝基-苯基-氨基)-9H-嘌呤在3ml乙二胺中于75℃反应2小时，得到结晶状2-(2-氨基-乙基-氨基)-9-乙基-6-(3-硝基-苯基-氨基)-9H-嘌呤盐酸盐；m.p.＞250℃；FAB-MS(M+H)+＝357；Rf＝0.1(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
原料按照如下方法制得步骤103.1将1.9g(10mmol)2，6-二氯-嘌呤和4.1g(30mmol)4-硝基-苯胺在40mlDMF/正丁醇(1∶3)中于130℃搅拌24小时，冷却，滤出形成的晶体物质并真空干燥。得到2-氯-6-(4-硝基-苯基-氨基)-嘌呤；m.p.＞270℃；FAB-MS(M+H)+＝291；Rf＝0.6(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。步骤103.2将含有0.87g(3mmol)2-氯-6-(4-硝基-苯基-氨基)-嘌呤、0.15g(4.5mmol)碳酸铯和1.8ml(18mmol)异丙基碘的混合物在22ml含有比例为2∶1∶4的二氧六环∶水∶DMF的混合物中于100℃搅拌48小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机相用水洗涤、硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱(流动相二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。将浓缩后得到结晶状沉淀过滤并干燥。得到2-氯-9-异丙基-6-(4-硝基-苯基-氨基)-9H-嘌呤。m.p.＞260℃；FAB-MS(M+H)+＝333；Rf＝0.8(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例104将25mg(0.1mmol)2-(2-羟基-乙基-氨基)-6-硫甲基-9-乙基-9H-嘌呤和38μl(0.3mmol)4-氨基-三氟甲苯溶于2ml二氯甲烷，室温下，向该溶液中于1小时的时间内滴加52mg(0.3mmol)3-氯-过苯甲酸的3ml二氯甲烷溶液。将反应混合物于室温下搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，将残余物进行硅胶色谱(流动相二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)。得到结晶状9-乙基-2-(2-羟基-乙基-氨基)-6-(4-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤；m.p.191-192℃；FAB-MS(M+H)+＝367；Rf＝0.5(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
原料按照如下方法制得步骤104.1将3g(15.9mmol)2，6-二氯-嘌呤和2.4g(31.8mmol)甲硫羟酸钠在15ml正丁醇中于100℃搅拌1小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。滴加1N HCl使所需化合物2-氯-6-硫甲基-嘌呤析出结晶状沉淀，将其过滤并干燥；m.p.289℃；FAB-MS(M+H)+＝201；Rf＝0.3(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。步骤104.2将0.6g(3mmol)2-氯-6-硫甲基-嘌呤、1.5g(4.5mmol)碳酸铯和1.5ml(18mmol)碘乙烷在30ml含有比例为2∶1∶4的二氧六环∶水∶DMF的混合物中于室温下搅拌16小时。然后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将有机相用水洗涤。分出有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶色谱(流动相二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)将所需化合物、结晶状的2-氯-9-乙基-6-硫甲基-9H-嘌呤和副产物2-氯-7-乙基-6-硫甲基-7H-嘌呤分离；m.p.119℃；FAB-MS(M+H)+＝229；Rf＝0.8(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。步骤104.3将0.2g(0.9mmol)2-氯-9-乙基-6-硫甲基-9H-嘌呤在1ml乙醇胺中于105℃搅拌18小时。高真空蒸除乙醇胺，将残余物进行硅胶色谱(流动相二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，分离得到结晶固体状所需化合物，2-(2-羟基-乙基-氨基)-6-硫甲基-9-乙基-9H-嘌呤；m.p.115℃；FAB-MS(M+H)+＝254；Rf＝0.5(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
可以副产物的形式分离得到二取代的化合物，2，6-二-(2-羟基-乙基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤。实施例105类似于实施例92，将360mg(0.6mmol)2-氯-9-乙基-6-(3，5-二-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤在2.03ml(32mmol)乙醇胺中于100℃反应21小时得到9-乙基-2-(2-羟基-乙基-氨基)-6-(3，5-二-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤。将其通过硅胶色谱进行纯化(流动相丙酮∶己烷＝1∶1)。该物质为结晶状；m.p.202℃；FAB-MS(M+H)+＝435；Rf＝0.11(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。
原料按照如下方法制得步骤105.1类似于步骤96.1，将1.5g(7.7mmol)2，6-二氯-嘌呤和1.9g(7.78mmol)在45ml正丁醇中于100℃反应13小时得到2-氯-6-(3，5-二-三氟甲基-苯基-氨基)-嘌呤。将其用乙酸乙酯/己烷重结晶进行纯化。得到无色晶体；m.p.265℃；FAB-MS(M+H)+＝382；Rf＝0.26(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。步骤105.2类似于步骤96.2，将1g(2.36mmol)2-氯-6-(3，5-二-三氟甲基-苯基-氨基)-嘌呤、2.4g(7.54mmol)碳酸铯和3ml(37.6mmol)碘乙烷在60mlDMF/水(8∶2)和15ml二氧六环中于室温下搅拌21小时，得到2-氯-9-乙基-6-(3，5-二-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤。通过硅胶色谱(流动相乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)并用叔丁基甲基醚重结晶进行纯化。得到无色晶体；m.p.158℃；FAB-MS(M+H)+＝410；Rf=0.47(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。实施例106类似于实施例92，将340mg(0.68mmol)2-氯-9-乙基-6-(4-氯-3-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤在2.03ml乙醇胺中于65℃反应21小时得到6-(4-氯-3-三氟甲基-苯基-氨基)-9-乙基-2-(2-羟基-乙基-氨基)-9H-嘌呤。将其通过硅胶色谱进行纯化(流动相丙酮∶己烷＝1∶1)；m.p.194℃；FAB-MS(M+H)+＝401；Rf＝0.04(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。
原料按照如下方法制得步骤106.1类似于步骤96.1，将1.5g(7.78mmol)2，6-二氯-嘌呤和1.6g(7.78mmol)5-氨基-2-氯-三氟甲苯在45ml正丁醇中于100℃反应13小时得到2-氯-6-(4-氯-3-三氟甲基-苯基-氨基)-嘌呤。将粗产物在叔丁基甲基醚中研制进行纯化。得到无色晶体；m.p.283℃；FAB-MS(M+H)+＝348；Rf＝0.1(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。步骤106.2类似于步骤96.2，将400mg(1.03mmol)2-氯-6-(4-氯-3-三氟甲基-苯基-氨基)-嘌呤、1.1g(3.3mmol)碳酸铯和1.37ml(16.8mmol)碘乙烷在40mlDMF/水(8∶2)和10ml二氧六环中于室温下搅拌25小时，得到2-氯-9-乙基-6-(4-氯-3-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤。将其用叔丁基甲基醚重结晶进行纯化。得到无色晶体；m.p.167℃；FAB-MS(M+H)+＝376；Rf＝0.2(乙酸乙酯∶己烷＝4∶1)。实施例107类似于实施例92，将1g(2.36mmol)2-氯-9-乙基-6-(4-苄氧羰酰氨基-苯基-氨基)-9H-嘌呤在10ml乙醇胺中于120℃反应2小时得到6-(4-苄氧羰酰氨基-苯基-氨基)-9-乙基-2-(2-羟基-乙基-氨基)-9H-嘌呤。将其通过硅胶色谱进行纯化(流动相二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；m.p.148℃；FAB-MS(M+H)+＝448；Rf＝0.3(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。
原料按照如下方法制得步骤107.1将5.4g(50mmol)1，4-苯二胺溶于100ml乙酸乙酯，室温下，向该溶液中于15分钟内滴加14.3g(50mmol)二碳酸二苄酯(dibenzyl dicarbonate)的20ml二氧六环溶液。将反应化合物于室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释并用4N氢氧化钠洗涤，然后用水洗至中性。用硫酸钠干燥，蒸除部分溶剂。加入乙醚/己烷(1∶4)使所需化合物，4-苄氧羰基氨基-苯胺析出结晶；m.p.85℃；FAB-MS(M+H)+＝243；Rf＝0.3(二氯甲烷∶甲醇＝97∶3)。步骤107.2类似于步骤96.1，将2.7g(14mmol)2，6-二氯-嘌呤和4.4g(18mmol)4-苄氧羰基氨基-苯胺在42ml正丁醇∶DMF(20∶1)中于50℃反应18小时得到所需化合物，2-氯-6-(4-苄氧羰基氨基-苯基-氨基)-嘌呤。该化合物为结晶状。m.p.＞320℃；FAB-MS(M+H)+＝395；Rf＝0.3(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。步骤107.3类似于步骤96.2，将2.5g(6.3mmol)2-氯-6-(4-苄氧羰基氨基-苯基-氨基)-嘌呤、3.1g(9.45mmol)碳酸铯和3.05ml(37.8mmol)碘乙烷在40mlDMF/水/二氧六环(2∶1∶4)中于室温下搅拌16小时，得到2-氯-9-乙基-6-(4-苄氧羰基氨基-苯基-氨基)-9H-嘌呤。将其通过硅胶色谱进行纯化(流动相乙酸乙酯∶已烷＝4∶1)；m.p.202℃；FAB-MS(M+H)+＝423；Rf＝0.6(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例108将0.45g(1mmol)2-(2-羟基-乙基-氨基)-6-(4-苄氧羰基氨基-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤(按照实施例107制备)用0.1g10％Pd/C在8ml甲醇中于室温下氢化5小时。滤除催化剂，用二氧六环/水(95∶5)冲洗滤纸上的残余物，然后真空蒸除溶剂。由此分离得到结晶状所需化合物，6-(4-氨基-苯基-氨基)-9-乙基-2-(2-羟基-乙基-氨基)-9H-嘌呤；m.p.210℃；FAB-MS(M+H)+＝314；Rf=0.15(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例109将63mg(0.2mmol)2-(2-羟基-乙基-氨基)-6-(4-氨基-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤(按照实施例108制备)溶于1ml吡啶并在室温下用139μl(1mmol)三氟乙酸酐处理。将反应混合物于室温下搅拌30分钟。将其用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。浓缩后得到结晶状所需化合物，9-乙基-2-(2-羟基-乙基-氨基)-6-(4-三氟乙酰氨基-苯基-氨基)-9H-嘌呤；m.p.185℃；FAB-MS(M+H)+＝410；Rf＝0.15(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例110将62mg(0.2mmol)6-(4-氨基-苯基-氨基)-9-乙基-2-(2-羟基-乙基-氨基)-9H-嘌呤(按照实施例108制备)、0.18g(0.4mmol)(苯并三唑-1-基氧基)-三-(二甲氨基)-六氟磷酸鏻(BOP)、54mg(0.4mmol)1-羟基苯并三唑(HOBT)和68μ1二异丙基胺在6ml二甲基乙酰胺中于室温下搅拌5分钟，然后用63mg(0.4mmol)3-氯-苯甲酸处理。将反应混合物于室温下搅拌30分钟，然后将其用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将粗产物通过硅胶色谱纯化(固定相二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。得到6-(4-[3-氯-苯甲酰氨基]-苯基-氨基)-9-乙基-2-(2-羟基-乙基-氨基)-9H-嘌呤；FAB-MS(M+H)+＝452；Rf＝0.45(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)。实施例111按照与文中所述相似的方法，制得如下化合物a1)2-(顺-2-氨基-环己基-氨基)-9-乙基-6-(3-三氟甲基-苯氨基)-9H-嘌呤a2)9-乙基-2-[(R)-1-羟基-丁-2-基-氨基]-6-(3-三氟甲基-苯氨基)-9H-嘌呤a3)9-乙基-2-(反-4-羟基-环己基-氨基)-6-(3-三氟甲基-苯氨基)-9H-嘌呤a4)2-(反-4-氨基-环己基-氨基)-9-乙基-6-(3-三氟甲基-苯氨基)-9H-嘌呤a5)2-(2-氨基-乙基-氨基)-9-乙基-6-(3-三氟甲基-苯氨基)-9H-嘌呤a6)2-(顺-4-氨基-环己基-氨基)-9-乙基-6-(3-三氟甲基-苯氨基)-9H-嘌呤b1)2-(顺-2-氨基-环己基-氨基)-6-(4-氟-苯氨基)-9-乙基-9H-嘌呤b2)6-(4-氟-苯基-氨基)-9-乙基-2-[(R)-1-羟基-丁-2-基-氨基]-9H-嘌呤b3)6-(4-氟-苯基-氨基)-9-乙基-2-(反-4-羟基-环己基-氨基)-9H-嘌呤b4)2-(反-4-氨基-环己基-氨基)-6-(4-氟-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤b5)2-(2-氨基-乙基-氨基)-6-(4-氟-苯氨基)-9-乙基-9H-嘌呤b6)2-(顺-4-氨基-环己基-氨基)-6-(4-氟-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤c1)2-(顺-2-氨基-环己基-氨基)-9-乙基-6-(4-三氟甲基-苯氨基)-9H-嘌呤c2)9-乙基-2-[(R)-1-羟基-丁-2-基-氨基]-6-(4-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤c3)9-乙基-2-(反-4-羟基-环己基-氨基)-6-(4-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤c4)2-(反-4-氨基-环己基-氨基)-9-乙基-6-(4-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤c5)2-(2-氨基-乙基-氨基)-9-乙基-6-(4-三氟甲基-苯氨基)-9H-嘌呤c6)2-(顺-4-氨基-环己基-氨基)-9-乙基-6-(4-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤d1)2-(顺-2-氨基-环己基-氨基)-6-(3-氟-苯氨基)-9-乙基-9H-嘌呤d2)6-(3-氟-苯基-氨基)-9-乙基-2-[(R)-1-羟基-丁-2-基-氨基]-9H-嘌呤d3)6-(3-氟-苯基-氨基)-9-乙基-2-(反-4-羟基-环己基-氨基)-9H-嘌呤d4)2-(反-4-氨基-环己基-氨基)-6-(3-氟-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤d5)2-(2-氨基-乙基-氨基)-6-(3-氟-苯氨基)-9-乙基-9H-嘌呤d6)2-(顺-4-氨基-环已基-氨基)-6-(3-氟-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤e1)2-(顺-2-氨基-环己基-氨基)-9-乙基-6-(3-甲氧基-苯氨基)-9H-嘌呤e2)9-乙基-2-[(R)-1-羟基-丁-2-基-氨基]-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-9H-嘌呤e3)9-乙基-2-(反-4-羟基-环己基-氨基)-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-9H-嘌呤e4)2-(反-4-氨基-环己基-氨基)-9-乙基-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-9H-嘌呤e5)2-(2-氨基-乙基-氨基)-9-乙基-6-(3-甲氧基-苯氨基)-9H-嘌呤e6)2-(顺-4-氨基-环己基-氨基)-9-乙基-6-(3-甲氧基-苯基-氨基)-9H-嘌呤f1)2-(顺-2-氨基-环己基-氨基)-6-(3-氰基-苯氨基)-9-乙基-9H-嘌呤f2)6-(3-氰基-苯基-氨基)-9-乙基-2-[(R)-1-羟基-丁-2-基-氨基]-9H-嘌呤f3)6-(3-氰基-苯基-氨基)-9-乙基-2-(反-4-羟基-环己基-氨基)-9H-嘌呤f4)2-(反-4-氨基-环己基-氨基)-6-(3-氰基-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤f5)2-(2-氨基-乙基-氨基)-6-(3-氰基-苯氨基)-9-乙基-9H-嘌呤f6)2-(顺-4-氨基-环己基-氨基)-6-(3-氰基-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤g1)2-(顺-2-氨基-环己基-氨基)-6-(4-氨基-苯氨基)-9-乙基-9H-嘌呤g2)6-(4-氨基-苯基-氨基)-9-乙基-2-[(R)-1-羟基-丁-2-基-氨基]-9H-嘌呤g3)6-(4-氨基-苯基-氨基)-9-乙基-2-(反-4-羟基-环己基-氨基)-9H-嘌呤g4)2-(反-4-氨基-环己基-氨基)-6-(4-氨基-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤g5)2-(2-氨基-乙基-氨基)-6-(4-氨基-苯氨基)-9-乙基-9H-嘌呤g6)2-(顺-4-氨基-环己基-氨基)-6-(4-氨基-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤h1)2-(顺-2-氨基-环己基-氨基)-6-(4-氯-3-三氟甲基-苯氨基)-9-乙基-9H-嘌呤h2)6-(4-氯-3-三氟甲基-苯基-氨基)-9-乙基-2-[(R)-1-羟基-丁-2-基-氨基]-9H-嘌呤h3)6-(4-氯-3-三氟甲基-苯基-氨基)-9-乙基-2-(反-4-羟基-环己基-氨基)-9H-嘌呤h4)2-(反-4-氨基-环己基-氨基)-6-(4-氯-3-三氟甲基-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤h5)2-(2-氨基-乙基-氨基)-6-(4-氯-3-三氟甲基-苯氨基)-9-乙基-9H-嘌呤h6)2-(顺-4-氨基-环己基-氨基)-6-(4-氯-3-三氟甲基-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤i1)2-(顺-2-氨基-环己基-氨基)-9-乙基-6-(3，5-二-三氟甲基-苯氨基)-9H-嘌呤i2)9-乙基-2-[(R)-1-羟基-丁-2-基-氨基]-6-(3，5-二-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤i3)9-乙基-2-(反-4-羟基-环己基-氨基)-6-(3，5-二-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤i4)2-(反-4-氨基-环己基-氨基)-9-乙基-6-(3，5-二-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤i5)2-(2-氨基-乙基-氨基)-9-乙基-6-(3，5-二-三氟甲基-苯氨基)-9H-嘌呤i6)2-(顺-4-氨基-环己基-氨基)-9-乙基-6-(3，5-二-三氟甲基-苯基-氨基)-9H-嘌呤k)9-乙基-2-[2-(2-羟乙基-六氢哒嗪基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9H-嘌呤l)9-乙基-2-[2-(2-氰基乙基-六氢哒嗪基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9H-嘌呤m)2-[2-(3-氨基丙基-六氢哒嗪基)-6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-9H-嘌呤n)9-乙基-2-[(R)-1-氨基-丁-2-基-氨基]-6-(3-氯-苯基-氨基)-9H-嘌呤o)6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-[2-胍基-乙氨基]-9H-嘌呤p)6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-胍基-9H-嘌呤，和q)6-(3-氯-苯基-氨基)-9-乙基-2-(顺-2-胍基-环己基-氨基)-9H-嘌呤。
权利要求
1.结构式I的2-氨基-6-苯氨基-嘌呤衍生物或其盐，
其中q是1-5，R1是卤素、低级烷基、羟基或低级链烷酰氧基；未取代或被羟基、低级烷氧基或羧基取代的低级烷氧基；结构式为-O(-CH2-CH2-O)t-R6的基团，其中t是2-5并且R6是氢或低级烷基；羧基、低级烷氧羰基、哌嗪-1-基-羰基或氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基，其在低级烷基部分是未取代的或被羟基或氨基取代；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、硝基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、氨基磺酰基或三氟甲基，其中，如果分子中存在一个以上的基团R，则它们可以彼此相同或不同，R2是氢、氨基甲酰基或N-低级烷基-氨基甲酰基，m和n分别是0或1，其中，如果n是1则m是0，如果n是0则m是1，R3是低级烷基或苯基，所述低级烷基或苯基可以是未取代的或被羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或N，N-二低级烷基氨基取代，并且a)R4是氢、氨基、苯氨基、低级烷基氨基、羟基、苯氧基、低级烷氧基、含有1-30个碳原子的酰基、含有不超过29个碳原子的取代脂族烃基、含有不超过29个碳原子的碳环基团或含有不超过20个碳原子和不超过9个杂原子的杂环基团，R5是氨基、苯氨基、低级烷基氨基、羟基、苯氧基、低级烷氧基、含有2-30个碳原子的酰基、含有不超过29个碳原子的取代脂族烃基、含有不超过29个碳原子的碳环基团或含有不超过20个碳原子和不超过9个杂原子的杂环基团，或者b)R4和R5一起表示含有不超过15个碳原子的取代或未取代的亚烷基或亚链烯基，其中的1-3个碳原子可被氧、硫或氮代替。
2.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中q是1-5，R1是卤素、低级烷基、羟基或低级链烷酰氧基；未取代或被羟基、低级烷氧基或羧基取代的低级烷氧基；结构式为-O(-CH2-CH2-O)t-R6的基团，其中t是2-5并且R6是氢或低级烷基；羧基、低级烷氧羰基、哌嗪-1-基-羰基或氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基，其在低级烷基部分是未取代的或被羟基或氨基取代；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、硝基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、氨基磺酰基或三氟甲基，其中，如果分子中存在一个以上的基团R，则它们可以彼此相同或不同，R2是氢、氨基甲酰基或N-低级烷基-氨基甲酰基，m和n分别是0或1，其中，如果n是1则m是0，如果n是0则m是1，R3是低级烷基或苯基，所述低级烷基或苯基可以是未取代的或被羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或N，N-二低级烷基氨基取代，并且a)R4是氢、氨基、苯氨基、低级烷基氨基、羟基、苯氧基或低级烷氧基；结构式为Z-C(＝W)-的酰基，其中W是氧、硫或亚氨基，Z是氢、烃基R°、烃氧基R°-O-或结构式为R7(R8)N-的氨基，其中各R°分别为C1-C4烷基、羟基-C2-C14烷基、氰基-C1-C4烷基、羧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基、C3-C7链烯基或苯基，R7和R8彼此独立地是氢、低级烷基、ω-氨基-低级烷基、烷基磺酰基或苯基；含有不超过29个碳原子的脂族烃基，该基团被卤素、氨基、低级烷基氨基、ω-氨基-低级烷氨基、低级链烷酰基氨基、苯甲酰氨基、羟基氨基、羟基亚氨基、低级烷氧基-氨基、苯氧基氨基、氨基-环己基-氨基-、氨基-苯基-氨基-、氨基甲酰基-氨基、(N-低级烷基-氨基甲酰基)-氨基、(N-[ω-氨基-低级烷基]-氨基甲酰基)-氨基、(N-苯基-氨基甲酰基)-氨基、硫、低级烷硫基、硫代氨基甲酰基、硫脲基、N-低级烷基-硫脲基、N-苯基-硫脲基、胍基、N-低级烷基-胍基、羧基、低级烷氧羰基、苯氧羰基、苄氧羰基、羟基氨基羰基、氨基甲酰基、脒基、氰基、羟基、低级烷氧基、苯氧基、氨基羰基-氧基、氧代、氨基磺酰基、低级烷基磺酰基-氨基、甘氨酰氨基、丙氨酰氨基、苯丙氨酰氨基、脯氨酰氨基、缬氨酰氨基、亮氨酰氨基、异亮氨酰氨基、丝氨酰氨基、苏氨酰氨基、半胱氨酰氨基、甲硫氨酰氨基、酪氨酰氨基、色氨酰氨基、精氨酰氨基、组氨酰氨基、赖氨酰氨基、谷氨酰氨基、谷氨酰胺酰氨基、天冬酰胺氨酰氨基、天冬酰胺氨酰氨基或苯基甘氨酰氨基；苄基、2-苯基-乙基、3-氨甲基-苄基、(1-羟基-环己-1-基)-甲基、(2-氨基-3，5，5-三甲基-环戊基)-甲基、1-[N-(1-羧基-2-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-2-氨基甲酰基-乙-1-基、1-氨基甲酰基-1-苯基-甲基、1-氨基甲酰基-2-(4-羟基-苯基)-乙-1-基、1-氨基甲酰基-2-苯基-乙-1-基、2-氨基-1，2-二苯基-乙-1-基、2-苄氧羰基-1-氨基甲酰基-乙-1-基、3-苄氧羰基-1-氨基甲酰基-丙-1-基、1-金刚烷基-2-氨基-丙-1-基、1-金刚烷基-1-氨基-丙-2-基，(2-呋喃基)-甲基、(2-四氢呋喃基)-甲基、2-吡啶-2-基-乙基、2-哌啶基-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、2-(3-吲哚基)-乙基、2-(4-咪唑基)-乙基、1-氨基甲酰基-2-(β-吲哚基)-乙-1-基、1-氨基甲酰基-2-咪唑-4-基-乙-1-基、1-氨基甲酰基-2-吲哚-3-基-乙-1-基、3-氨基-甲基-氧杂环丁烷-3-基-甲基、1-(乙酰氧基-亚氨基)-1-(4-氨基-2-氧杂-1，3-二唑-5-基)-甲基、2-氨基-环己-1-基、3-氨基-环己-1-基、2-氨甲基-3，3，5-三甲基-环戊-1-基、3-氨基-金刚烷-1-基、2-氨基甲酰基-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-基、2-氨基甲酰基-环己-1-基、9-氨基-螺[4.4]壬-1-基，5-氨基-2-氧杂-1，3-二唑-4-基、4-氨基-噻吩-3-基、3-氨基甲酰基-5-(3-[2，4-二氯-苯基]-1-氧代-丙-2-烯-1-基)-1，2-噻唑-4-基、3-氨基甲酰基-5-(3-[4-三氟-苯基]-1-氧代-丙-2-烯-1-基)-1，2-噻唑-4-基、4-氨基-2-(4-羧基-丁基)-四氢噻吩-3-基、3-氨基-2-(4-羧基-丁基)-四氢噻吩-4-基、[1，2，5]噁二唑并[3，4-b](6-氨基-吡嗪-5-基)、2，5’-二乙酰基-3-氨基-噻吩并[2，3-b]噻吩-4’-基或3-氨基-2，5’-二新戊酰基-噻吩并[2，3-b]噻吩-4’-基，并且R5和R4可以相同或不同并且如上R4所定义，但不能是氢，或者b)R4和R5一起表示1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、3-(3-氨基-丙酰基)-3-氮杂-戊烷-1，5-二基、1-氨甲基-丁烷-1，4-二基、1-羟基-丁烷-1，4-二基、3-(2-氨基-乙基)-戊烷-1，5-二基或3-(2-氨基-乙基)-3-氮杂-戊烷-1，5-二基。
3.根据权利要求1或2的式I化合物或其盐，其中q是1-3并且R4是氢。
4.根据权利要求1的式I化合物或其盐，其中其中q是1，R1是位于3位的氯，R2是氢，m是0并且n是1，R3是乙基，并且a)R4是氢，R5是氨基、苯氨基、低级烷基氨基、羟基、苯氧基或低级烷氧基；结构式为Z-C(＝W)-的酰基，其中W是氧、硫或亚氨基，Z是氢、烃基R°、烃氧基R°-O-或结构式为R7(R8)N-的氨基，其中各R°分别为C1-C4烷基、羟基-C2-C14烷基、氰基-C1-C4烷基、羧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧羰基-C1-C4烷基、C3-C7链烯基或苯基，R7和R8彼此独立地是氢、低级烷基、ω-氨基-低级烷基、低级烷基磺酰基或苯基；2-氨基甲酰基-1-羧基-乙-1-基、3-氨基-2-羟基-丙-1-基、3-氨基-丙-1-基、3-氨基-2，2-二甲基-丙-1-基、3-氨基-2-氧代-丙-1基、3-氨基-1-羧基-丙-1-基、3-氨基-3-羧基-丙-1-基、1，1-二氨基甲酰基-甲基、2-氨基甲酰基-乙-1-基、3-氨基-1，3-二羟基亚氨基-丙-1-基、2-氨基甲酰基-1-羟基亚氨基-乙-1-基、1-羟基亚氨基-2-硫代氨基甲酰基-乙-1-基、3-氨基-3-羟基亚氨基-1-硫代-丙-1-基、3-氨基-戊-1-基、1-氨基-戊-3-基、1-脒基-1-氨基甲酰基-甲基、4-氨基-1，1，1，3，5，5，5，-七氟-戊-2-基、3-氨基-1，3-二羧基-丙-1-基、2-氨基甲酰基-1-乙氧羰基-乙-1-基、2-氨基-1，2-二硫代-乙-1-基、2-氨基-1，2-二氧代-乙-1-基、2-氨基-2-甲基-丙-1-基、1-氨基-2-甲基-丙-2-基、2-氨基-丙-1-基、1-氨基-丙-2-基、2-氨基-乙-1-基、2-氨基-2-羧基-乙-1-基、2-氨基-1-羧基-乙-1-基、氨基甲酰基-甲基、1-氨基甲酰基-3-甲基-丁-1-基、2-氨基-1，2-二羧基-乙-1-基、1-氨基甲酰基-3-甲硫基-丙-1-基、1-氨基甲酰基-2-甲基-丙-1-基、1-氨基甲酰基-乙-1-基、1-氨基甲酰基-1-氰基-甲基、1-氨基甲酰基-3-羧基-3-氟-丙-1-基、1-氨基甲酰基-2-羧基-乙-1-基、2-氨基-4-羧基-丁-1-基、1-氨基-4-羧基-丁-2-基、1-氨基甲酰基-4-胍基-丁-1-基、1-氨基甲酰基-5-氨基-戊-1-基、1-氨基甲酰基-2-羟基-丙-1-基、1-氨基甲酰基-2-甲基-丁-1-基、1-氨基甲酰基-2-羟基-乙-1-基、1，3-二氨基甲酰基-丙-1-基、2-氨基-丁-1-基、1-氨基-丁-2-基、1-氨基甲酰基-戊-1-基、1-氨基甲酰基-丁-1-基、苄基、2-苯基-乙基、3-氨甲基-苄基、(1-羟基-环己-1-基)-甲基、(2-氨基-3，5，5-三甲基-环戊基)-甲基、1-[N-(1-羧基-2-苯基-乙基)-氨基甲酰基]-2-氨基甲酰基-乙-1-基、1-氨基甲酰基-1-苯基-甲基、1-氨基甲酰基-2-(4-羟基-苯基)-乙-1-基、1-氨基甲酰基-2-苯基-乙-1-基、2-氨基-1，2-二苯基-乙-1-基、2-苄氧羰基-1-氨基甲酰基-乙-1-基、3-苄氧羰基-1-氨基甲酰基-丙-1-基、1-金刚烷基-2-氨基-丙-1-基、1-金刚烷基-1-氨基-丙-2-基，(2-呋喃基)-甲基、(2-四氢呋喃基)-甲基、2-吡啶-2-基-乙基、2-哌啶基-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、2-(3-吲哚基)-乙基、2-(4-咪唑基)-乙基、1-氨基甲酰基-2-(β-吲哚基)-乙-1-基、1-氨基甲酰基-2-咪唑-4-基-乙-1-基、1-氨基甲酰基-2-吲哚-3-基-乙-1-基、3-氨甲基-氧杂环丁烷-3-基-甲基、1-(乙酰氧基-亚氨基)-1-(4-氨基-2-氧杂-1，3-二唑-5-基)-甲基、2-氨基-环己-1-基、3-氨基-环己-1-基、2-氨甲基-3，3，5-三甲基-环戊-1-基、3-氨基-金刚烷-1-基、2-氨基甲酰基-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-基、2-氨基甲酰基-环己-1-基、9-氨基-螺[4.4]壬-1-基，5-氨基-2-氧杂-1，3-二唑-4-基、4-氨基-噻吩-3-基、3-氨基甲酰基-5-(3-[2，4-二氯-苯基]-1-氧代-丙-2-烯-1-基)-1，2-噻唑-4-基、3-氨基甲酰基-5-(3-[4-三氟-苯基]-1-氧代-丙-2-烯-1-基)-1，2-噻唑-4-基、4-氨基-2-(4-羧基-丁基)-四氢噻吩-3-基、3-氨基-2-(4-羧基-丁基)-四氢噻吩-4-基、[1，2，5]噁二唑并[3，4-b](6-氨基-吡嗪-5-基)、2，5’-二乙酰基-3-氨基-噻吩并[2，3-b]噻吩-4’-基或3-氨基-2，5’-二新戊酰基-噻吩并[2，3-b]噻吩-4’-基，或者b)R4和R5一起表示1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、3-(3-氨基-丙酰基)-3-氮杂-戊烷-1，5-二基、1-氨甲基-丁烷-1，4-二基、1-羟基-丁烷-1，4-二基、3-(2-氨基-乙基)-戊烷-1，5-二基，3-氮杂-戊烷-1，5-二基或3-(2-氨基-乙基)-3-氮杂-戊烷-1，5-二基。
5.根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中q是1-3，R1是卤素、低级烷基、低级烷氧基、氰基、硝基、氨基、三氟乙酰基-氨基或苄氧羰基氨基；未取代或在苯基部分被氯取代的苯甲酰氨基；N-低级烷基-氨基甲酰基，其在低级烷基部分是未取代的或被羟基取代；或三氟甲基，其中，如果分子中存在一个以上的基团R，则它们可以彼此相同或不同，R2是氢，m和n分别是0或1，其中，如果n是1则m是0，如果n是0则m是1，R3是未取代的或被羟基取代的低级烷基，并且a)R4是氢、低级烷基或羟基-低级烷基，R5是环己基、低级烷基-环己基、羟基-环己基、氨基-环己基、氨基-苯基、羟甲基-环戊基、金刚烷基或氨基；或被氨基、低级链烷酰氨基、低级烷基氨基、ω-氨基-低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、苯基、氨基-苯基、氨甲基-苯基、2-呋喃基、2-四氢呋喃基、2-吡啶基、哌啶基、吗啉-4-基、3-吲哚基、巯基、1-羟基-环己-1-基、氰基、氨基甲酰基、或4-咪唑基取代的低级烷基；或b)R4和R5一起表示亚烷基或亚链烯基，其中亚烷基或亚链烯基部分的碳原子不超过10个，并且所述亚烷基或亚链烯基是未取代的或被氰基、羟基、环己基氨基羰基、甲苯基氨基羰基、1-羟基-1-(甲氧基苯氨基)-甲基、低级烷基氨基-羰基、低级烷基氨基-硫代羰基、氨基甲酰基、低级链烷酰氨基或氨基取代，其中的1C原子可被氮原子或下式的基团代替，
其中，亚烷基的两个末端键是自由价。
6.根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中q是1-3，R1是卤素、低级烷基或低级烷氧基；N-低级烷基-氨基甲酰基，其在低级烷基部分是未取代的或被羟基取代；或三氟甲基，其中，如果分子中存在一个以上的基团R，则它们可以彼此相同或不同，R2是氢，m和n分别是0或1，其中，如果n是1则m是0，如果n是0则m是1，R3是未取代的或被羟基取代的低级烷基，并且a)R4是氢或羟基-低级烷基，并且R5是2-氨基-环己基；或被氨基、低级烷基氨基、ω-氨基-低级烷基氨基、羟基、低级烷氧基、苯基、3-氨甲基-苯基、2-呋喃基、2-四氢呋喃基、2-吡啶基、哌啶子基、吗啉-4-基、3-吲哚基、巯基、1-羟基-环己-1-基或4-咪唑基取代的低级烷基；或b)R4和R5一起表示含有不超过10个碳原子的未取代或被羟基或氨基取代的亚烷基，其中的1C原子可被氮原子代替。
7.实施例中所提到的根据权利要求1的式I化合物或其可药用盐。
8.根据权利要求1-7中任意一项的式I化合物或其可药用盐用于对人或动物体的治疗。
9.药物组合物，含有根据权利要求1-7中任意一项的式I化合物或其可药用盐及药物载体。
10.用于治疗恒温动物，包括人的肿瘤的药物组合物，所述组合物含有抗肿瘤有效量的根据权利要求1-7中任意一项的式I化合物或其可药用盐及药物载体。
11.根据权利要求1-7中任意一项的式I化合物或其可药用盐在制备用于肿瘤化疗的药物组合物中的用途。
12.根据权利要求1-7中任意一项的式I化合物或其可药用盐在制备用于肿瘤化疗的用途。
13.用于治疗恒温动物，包括人的方法，该方法包括向患有肿瘤疾病的所述恒温动物施用抗肿瘤有效量的根据权利要求1-7中任意一项的式I化合物或其可药用盐。
14.制备式I的2-氨基-6-苯氨基-嘌呤衍生物或其盐的方法，
其中q是1-5，R1是卤素、低级烷基、羟基或低级链烷酰氧基；未取代或被羟基、低级烷氧基或羧基取代的低级烷氧基；结构式为-O(-CH2-CH2-O)t-R6的基团，其中t是2-5并且R6是氢或低级烷基；羧基、低级烷氧羰基、哌嗪-1-基-羰基或氨基甲酰基；N-低级烷基-氨基甲酰基，其在低级烷基部分是未取代的或被羟基或氨基取代；N，N-二低级烷基-氨基甲酰基、氰基、硝基、氨基、低级链烷酰氨基、低级烷基氨基、N，N-二低级烷基氨基、氨基磺酰基或三氟甲基，其中，如果分子中存在多个基团R，则它们可以彼此相同或不同，R2是氢、氨基甲酰基或N-低级烷基-氨基甲酰基，m和n分别是0或1，其中，如果n是1则m是0，如果n是0则m是1，R3是低级烷基或苯基，所述低级烷基或苯基可以是未取代的或被羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或N，N-二低级烷基氨基取代，并且a)R4是氢、氨基、苯氨基、低级烷基氨基、羟基、苯氧基、低级烷氧基、含有1-30个碳原子的酰基、含有不超过29个碳原子的取代脂族烃基、含有不超过29个碳原子的碳环基团或含有不超过20个碳原子和不超过9个杂原子的杂环基团，R5是氨基、苯氨基、低级烷基氨基、羟基、苯氧基、低级烷氧基、含有2-30个碳原子的酰基、含有不超过29个碳原子的取代脂族烃基、含有不超过29个碳原子的碳环基团或含有不超过20个碳原子和不超过9个杂原子的杂环基团，或者b)R4和R5一起表示含有不超过15个碳原子的取代或未取代的亚烷基或亚链烯基，其中的1-3个碳原子可被氧、硫或氮代替，该方法包括a)将式II化合物
其中Y是适宜的离去基团，其它的取代基和符号如式I化合物中所定义，如需要，可将该化合物中存在的游离功能基用易于脱除的保护基进行保护，与式III的胺反应
其中的取代基如式I化合物中所定义，如需要，该化合物中存在的游离功能基可用易于脱除的保护基进行保护，或是根据潜在功能基的原理以能够转变成该功能基的形式存在，然后脱除保护基，如需要，将功能基转变成式I中的最终形式，或b)将式V化合物
其中的取代基和符号如式I化合物中所定义，如需要，可将该化合物中存在的游离功能基用易于脱除的保护基进行保护，与式VI的化合物反应R3-Y(VI)其中Y是适宜的离去基团，R3如式I化合物中所定义，如需要，R3中存在的游离功能基可用易于脱除的保护基保护，然后脱除所存在的保护基，在完成了步骤a)或b)后，如需制备盐，将得到的游离式I化合物转变成盐，或者，如需制备游离化合物，将得到的式I化合物的盐转变成游离化合物。
15.式II化合物或其盐
其中Y是适宜的离去基团，其它的取代基和符号如权利要求1的式I化合物所定义，该化合物中存在的游离功能基可用易于脱除的保护基保护。
16.式V化合物
其中的取代基和符号如权利要求1的式I化合物所定义，该化合物中存在的游离功能基可用易于脱除的保护基保护。
全文摘要
公开了式Ⅰ的2－氨基－6－苯氨基—嘌呤衍生物其中的符号如权利要求1所定义。这些化合物抑制p3文档编号C07D473/40GK1202896SQ96198457
公开日1998年12月23日 申请日期1996年10月22日 优先权日1995年11月1日
发明者J·齐默曼, H－G·凯普拉洛, P·伊姆巴克, P·福里特 申请人:诺瓦提斯公司