专利名称：N－[(1－正丁基－4－哌啶基)甲基]－3,4－二氢－2H－[1,3]噁嗪并[3,2－α]吲哚－10 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药理学活性化合物的一种新的合成方法。
WO93/18036(SmithKline Beecham plc)描述了具有5-HT4受体拮抗剂活性的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐
其中X为O、S、SO、SO2、CH2、CH或NR，其中R为氢或C1-6烷基；A为具有2-4个碳原子的饱和或不饱和的聚亚甲基链；R1和R2为氢或C1-6烷基；R3为氢、卤素、C1-6烷基、氨基、硝基或C1-6烷基；R4为氢、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y为O或NH；Z为亚式(a)、(b)或(c)
其中n1为1、2、3或4；n2为0、1、2、3或4；n3为2、3、4或5；q为0、1、2或3；p为0、1或2；m为0、1或2；R5为氢、C1-12烷基、芳烷基或R5为(CH2)z-R10，其中z为2或3和R10选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、COC6H5、-CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12为氢或C1-6烷基；及R6、R7和R8独立为氢或C1-6烷基；和R9为氢或C1-10烷基；或具有5-HT4受体拮抗剂活性的式(Ⅰ)化合物，其中CO-Y键被杂环生物等电子排位体置换。
在这里描述的烷基或含烷基的基团的实例包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11或C12支链、直链或环烷基(适合时)。C1-4烷基包括甲基、乙基、正或异丙基、正、异、仲和叔-丁基。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
式(Ⅰ)化合物的药学上可接受的盐包括与普通酸的酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硼酸盐、磷酸盐、硫酸盐和药学上可接受的有机酸盐例如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、甲磺酸盐、α-酮基戊二酸盐、α-甘油磷酸盐和葡糖-1-磷酸盐。
药学上可接受的盐的实例包括式(Ⅰ)化合物的季铵盐衍生物例如通过用化合物Rx-T季铵化形成的化合物，其中Rx为C1-6烷基、苯基-C1-6烷基或C5-7环烷基，T为相应酸的阴离子的酸根。Rx合适的实例包括甲基、乙基、正和异丙基，苄基以及苯乙基。T合适的实例包括卤离子如氯离子、溴离子和碘离子。
药学上可接受的盐的实例也包括内盐例如N-氧化物。
式(Ⅰ)的化合物，它们的药学上可接受的盐(包括季铵盐衍生物和N-氧化物)也可以形成药学上可接受的溶剂化物，例如水合物，它们都包括在涉及的式(Ⅰ)化合物或其盐中。
实施例3描述式(Ⅰ)化合物的盐酸盐A为-CH2-(CH2)r-CH2-，其中r为1；R1和R2为氢；R3为氢；R4为氢；Y为NH；和Z和亚式(a)并具有结构(i)
这个化合物是N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氢-2H-[1,3]噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酰胺SB 207266(所述盐酸盐是SB 207266-A)，它是SmithKline Beccham plc作为治疗过敏性大肠综合征的药物中的活性成份开发的。
WO93/18036的实施例3描述SB 207266-A的制备方法是用N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]吲哚-3-甲酰胺(也就是相应于SB 207266的化合物而没有噁嗪并的部分)通过与N-氯代琥珀酰亚胺和3-溴-1-丙醇反应，然后用碳酸钠处理得到。
N-[(1-正丁基-4-哌啶基)甲基]吲哚-3-甲酰胺是通过N-(1-正丁基-4-哌啶基)甲胺与吲哚-3-羧酸偶合反应制备。
已经发现制备SB 207266-A的其它方法，它包括在反应最后阶段使用N-(1-正丁基-4-哌啶基)甲胺中间体，引起相对于该中间体的使用量的SB 207266-A的产率提高，用该方法制备是比较昂贵的。
因此，本发明提供制备SB 207266或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括N-(1-正丁基-4-哌啶基)甲胺与式(A)化合物的反应
其中R为烷基，例如甲基或乙基。
式(A)化合物(其中R为甲基)是3,4-二氢-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酸甲酯。
这个反应的条件和试剂类似于在文献中描述的条件和试剂。所述胺和酯在合适溶剂(如甲苯)中的混合物在室温下用在甲苯或己烷中的三甲基铝溶液处理。然后将生成的溶液加热，优选回流(112℃)约4小时直到反应完成。将反应冷却到约70℃，然后通过小心加入氢氧化钠水溶液终止反应。分离出水层后再用苛性碱洗涤混合物一次，用水洗涤二次，始终保持大约70℃温度。按照在附属实施例中描述的方法将产物分离。
可选的催化剂包括NaH2Et2Al，它与AlMe3使用的方式类似。
BuLi也是合适的但应在低温下使用，并且需要两当量的碱和两当量的胺。
所述反应的机理和铝或锂碱性催化剂的作用在下面列举的文献中讨论AlMe3的应用Anwer Basha,Michael Lipton和Steven M.Weinreb,Tetrahedron Letters,48,4171,1977。NaH2Et2Al的应用Tae Bo Sim和Nung Min Yoon,Synlett.,1994,827。BuLi的应用Kim-Wenn Yang,Joseph,G.Cannon和John G.Rose,Tetrahedron Letters,21,1791,1970。
式(A)噁嗪并吲哚化合物是使相应的吲哚通过与N-氯代琥珀酰亚胺和3-卤代-丙醇例如3-氯丙醇或3-溴丙醇反应，然后在合适溶剂中用碱处理使中间体(B)发生环合反应制备。
用于环合反应的合适溶剂包括丙酮和甲苯，合适的碱包括碳酸钾、氢氧化钠水溶液。
应用氢氧化钠水溶液，甚至在80℃也不会引起作任何明显的酯的水解作用。
在甲苯/氢氧化钠水溶液的情况下，可以加入相转移催化剂(如四丁基溴化铵)，从而加速反应并且允许反应在较低温度下进行。
中间体(B)既可以作为粗油状物使用又可以作为白色结晶固体分离，然后在合适的与胺偶合的溶剂(如甲苯)中以一定的产率环合得到(A)溶液。
式(A)和(B)化合物是新的并且形成本发明的一个方面。
以下实施例说明本发明。下面的描述说明式(A)中间体的制备。实施例ⅰ)N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氢-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酰胺[SB-207266]的制备方法A 将甲苯(85L)在充有氩气净化的反应器中共沸干燥，冷却到10℃并加入三甲基铝在甲苯(18.57kg,16.7％w/w,43mol)中的溶液。在20至24℃，用43分钟向该溶液加入1-正丁基-4-哌啶基甲胺(7.39kg,99.4％纯度，42.7mol)在甲苯(22L)中的溶液。将3,4-二氢-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酸甲酯(9.65kg,98.9％纯度，41.3mol)一次性加入，然后将反应混合物加热到112℃回流4小时10分钟，此后根据HPLC分析判断反应完成。在大约60至大约70℃，用16分钟时间小心地加入10％氢氧化钠溶液(52.2L)[用32％w/w氢氧化钠(24L)和水(80L)制得]。将生成的混合物加热到70至80℃然后分离出水层。甲苯层用10％的氢氧化钠(52.2L)洗涤，随后用水(29L/次)洗涤两次。将甲苯层冷却，然后用己烷(133L)稀释以结晶出产物。冷却到大约2℃放置过夜之后，将产物过滤收集，用己烷(21L)洗涤滤器并于40℃在真空中干燥过夜得到SB-207266(批号(batch)207266-HP8)(12.26kg,94.5％纯度，75.9％)。方法B 在10℃下，将1.6M丁基锂的己烷(1.4ml)溶液加入到甲苯(2ml)中。加入1-正丁基-4-哌啶基甲胺(0.38g)在甲苯(3ml)中的溶液，然后将混合物搅拌5分钟。加入3,4-二氢-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酸甲酯(0.23g)在热的甲苯(5ml)中的溶液，然后将混合物于-10℃搅拌5分钟。将混合物用乙腈水稀释到1000ml，然后用溶液相对分析方法表明含有343mg(93％收率)SB-207266。方法C 将2-(3-氯丙氧基)-吲哚-3-甲酸甲酯(100g,0.37mol)、氢氧化钠水溶液(38ml,10.8M,0.41mol)、水(38ml)和四丁基溴化铵(6.0g,0.019mol)在甲苯(1000ml)中所成的混合物于50-60℃搅拌大约1小时。加入水(120ml)然后分离出水层。用水(120ml)洗涤有机层，然后通过甲苯(250ml)共沸蒸馏干燥得到3,4-二氢-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酸甲酯在甲苯中的无水溶液。将该溶液冷却到室温，然后先用1-丁基-4-哌啶基甲胺(66.8g,0.39mol)在甲苯(200ml)中的溶液处理，接着用三甲基铝的甲苯(196ml,2.0M,0.39mol)溶液处理。将上述混合物加热回流并搅拌3个小时。小心加入氢氧化钠水溶液(460ml,10％w/v)使反应骤停，然后在保持大约70℃温度下用氢氧化钠水溶液(460ml,10％w/v)洗涤一次，再用水(275ml/次)洗涤两次。加入甲苯(200ml)，然后将生成的溶液于约55℃在减压下通过与甲苯(200ml)共沸蒸馏干燥。加入己烷(1400ml)并将产生的淤浆冷却到大约0-5℃约1个小时。通过过滤分离出固体并在真空下干燥得到产物，N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氢-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酰胺(114.7g,83％)，为白色晶状固体。ⅱ)N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氢-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酰胺盐酸盐[SB-207266-A]的制备方法A 将N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氢-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)(12.26kg,94.5％纯度，31.35mol)于41℃溶解在丙酮(70.5L)中。将在丙-2-醇(8.98L,3.86molar,34.7mol)中的无水HCl[将HCl气体(3.1kg)溶解在20L丙-2-醇中制得]用8分钟时间加入到上述溶液中，允许温度升至57℃。将混合物冷却到4℃然后于2至4℃搅拌2小时。过滤出沉淀物，用冷的丙酮(25L)洗涤，然后在常压下于40至50℃干燥17小时得到粗产物为白色固体(12.94kg,96.1％)。将粗产物(12.94kg)溶解在热乙醇(107L)中并通过硅藻土过滤，用另外的热乙醇(18L)洗涤滤垫。将滤液加热到75℃并加入经过滤的热己烷(68L)。将混合物冷却到19℃大约4个小时，然后冷却至4℃并于1℃下搅拌过夜。过滤出白色固体，用冷的乙醇/己烷(27L,1∶1)混合液洗涤然后于50℃在真空中干燥23小时得到SB-207266A(12.36kg，得自SB-207266的96.2％)。将产物在ApexComminuting碾磨机上通过0.125英寸×0.125平方英寸目的筛以中等速度磨碎。分离到12.3kg(得自SB-207266的95.8％)微细、均匀的白色粉末。方法B 将N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氢-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酰胺(SB-207266)(100g,0.27mol)溶解在乙醇(870ml)中，然后将制得的溶液过滤除去微粒。加入无水HCl在乙醇(83ml,3.6M,0.30mol)中的溶液，使产物从溶液中沉淀出来。将浆状物加热重新溶解固体并加入己烷(550ml)。冷却到室温后，将混合物再冷却至0-5℃并在此温度下搅拌大约2小时。通过过滤分离出固体，然后于大约40℃在真空下干燥得到产物，N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-3,4-二氢-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酰胺盐酸盐(102.8g),94％收率。说明3,4-二氢-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酸甲酯的制备方法A 将3-氯丙醇(14.74kg,98.4％纯度，153.4mol)在二氯甲烷(67L)中的溶液冷却至-17℃。将第二个容器中的二氯甲烷(68L)、吲哚-3-甲酸甲酯(13.5kg,99.8％纯度，76.9mol)和1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷(4.75kg，假定100％纯度，42.3mol)冷却到0℃。将N-氯代琥珀酰亚胺(11.3kg,99.5％纯度，84.2mol)加入到第二个容器中并于0℃搅拌10分钟。在此期间将甲磺酸(0.59L,99.7％纯度，6.14mol)加入到第一个容器中。将第二个容器中的溶液于-15至3℃用49分钟时间加入到第一个容器中，然后将得到的混合物于-5至0℃再搅拌31分钟。用14分钟时间加入10％的碳酸钠溶液(147L)[用42.2kg,398mol的碳酸钠和经过处理的水(422L)制得]并搅拌。分离出有机层然后用10％的碳酸钠溶液(147L/次)洗涤两次。将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤并于30℃以下减压浓缩。将浓缩物于约18℃下溶解在丙酮(101L)中然后加入碳酸钾(14.9kg)。将混合物在18至28℃下搅拌18小时。通过反应分析表明反应完成。滤除无机盐，在减压下低于30℃将滤液浓缩，然后溶解在二氯甲烷(101L)中。将二氯甲烷溶液用5％的碳酸氢钠溶液(85L/次)[用8.3kg碳酸氢钠和167L水制得]洗涤两次，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液在减压下浓缩到基础温度约95℃，然后用甲苯(12L)稀释。将甲苯溶液冷却，使产物结晶，然后继续冷却至约0℃过夜。通过过滤收集产物，用冷(0℃)甲苯(7L)洗涤滤器，然后于30℃在真空中干燥21小时得到标题化合物(9.654kg,98.9％纯度，53.7％)。方法B 将3-氯丙醇(142.47g,1.51mol)在二氯甲烷(1200ml)中的溶液冷却到-20℃。将第二个容器中的二氯甲烷(1300ml)。吲哚-3-甲酸甲酯(240.0g,1.37mol)和1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷(84.52g,0.75mol)冷却到0℃。将N-氯代琥珀酰亚胺(201.22g,1.51mol)加入到第二个容器中并在0℃时搅拌10分钟。在此期间将甲磺酸(10.56ml)加到第一个容器中。在保持温度低于约0℃条件下将第二个容器中的溶液加到第一个容器中，将得到的混合物于-5至0℃搅拌另外2.5小时。加入10％的碳酸钠溶液(2500ml)并搅拌。分离出有机层然后用10％碳酸钠溶液(2500ml/次)洗涤两次。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤然后在减压下浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯(120ml)研磨并将混合物在0℃下搅拌大约1小时。将产生的固体过滤，用少量乙酸乙酯洗涤然后在真空下干燥得到2-(3-氯丙氧基)-吲哚-3-甲酸甲酯(202.5g)，为白色晶状固体，收率55％。
将2-(3-氯丙氧基)-吲哚-3-甲酸甲酯(81.5g,0.304mol)、氢氧化钠水溶液(31ml,10.8M,0.335mol)、水(31ml)和四丁基溴化铵(4.9g,0.015mol)在甲苯(815ml)中的混合物于50-60℃温度下搅拌约45分钟。移出水层，将有机层用水洗涤两次(100ml/次)。将得到的甲苯溶液在减压下(60℃,160mbar)共沸蒸馏溶剂(265ml)进行干燥得到标题化合物在甲苯中的无水溶液。方法C 将3-氯丙醇(142.47g,1.51mol)在二氯甲烷(1200ml)中的溶液冷却到-20℃。将在第二个容器中的二氯甲烷(1300ml)、吲哚-3-甲酸甲酯(240.0g,1.37mol)和1,4-二氮杂二环[2,2,2]辛烷(84.52g,0.75mol)冷却到0℃。将N-氯代琥珀酰亚胺(201.22g,1.51mol)加入到第二个容器中，然后在0℃搅拌10分钟。在此期间将甲磺酸(10.56ml)加入到第一个容器中。保持温度低于大约0℃条件下，将在第二个容器中的溶液加到第一个容器中，然后将得到的混合物于-5至0℃搅拌另外2.5小时。加入10％的碳酸钠溶液(1250ml)，然后将混合物搅拌大约30分钟。分离有机层，用10％碳酸钠溶液(1250ml)洗涤一次以上，然后用水(1250ml)洗涤一次。将有机层用无水碳酸钠干燥、过滤并在减压下浓缩。将浓缩物用甲苯(400ml)研磨，将得到的混合物在0℃温度下搅拌大约1小时。将产生的固体过滤，用甲苯洗涤并在真空中干燥得到2-(3-氯丙氧基)-吲哚-3-甲酸甲酯(245.5g)，为白色晶状固体，收率67％。
权利要求
1．制备SB 207266或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括使N-(1-正丁基-4-哌啶基)甲胺与式(A)化合物反应
其中R为烷基。
2．权利要求1的方法，其中R为甲基或乙基。
3．权利要求1或2的方法，其中所述反应通过铝或锂碱性催化剂催化。
4．权利要求3的方法，其中所述催化剂是三甲基铝。
5．式(A)化合物
其中R为烷基。
6．3,4-二氢-2H-[1,3]-噁嗪并[3,2-a]吲哚-10-甲酸甲酯。
7．式(B)化合物
全文摘要
SB207266或其药学上可接受的盐的制备方法,该方法包括使N－(1－正丁基－4－哌啶基)甲胺与式(A)化合物反应,其中R为烷基。
文档编号C07D209/42GK1233250SQ97198712
公开日1999年10月27日 申请日期1997年8月11日 优先权日1996年8月16日
发明者M·菲多洛夫, G·E·史密斯, D·W·格斯特, J·B·斯特拉钱 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司