专利名称：黄色多晶型的5－氨基－2,4,6－三碘－n,n'－双(2,3－二羟基丙基)间苯二甲酰胺的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺(以下称为“化合物A”)，特别涉及黄色多晶型的化合物A及其制备方法和用途。
化合物A是制备非离子型X-射线造影剂(例如碘酞六醇、碘酞五醇、碘克沙醇、碘佛醇和碘美普尔)的关键中间体。
市场上销售的化合物A是一种白色晶形(例如从富士化学工业有限公司)。
白色晶形的化合物A的制备方法例如已经在WO95/35122(Mallinckrodt)(例如第6页)中公开了。其它文献例如Haavaldsen等人在Acta Pharm.Suec.20219-232中描述了制备化合物A的方法，其生产的化合物A是白色晶形。
然而现在发现化合物A存在两种多晶型一种白色晶形和一种黄色晶形。
同质多晶现象是一种与固体结构相关的固态现象。同一化合物的不同多晶型似乎与固体内部分子的不同堆积有关。
我们现在发现，大规模生产化合物A时，在结晶、过滤和干燥步骤的效率方面，黄色多晶型要胜过白色多晶型。在多步合成反应大规模生产化学药物时，任何合成步骤效率的提高都反映在数个过程效率的提高上。
白色和黄色多晶型的化合物A具有不同的红外光谱和特征不同的粉末X-射线衍射图，它们的DSC和颜色鉴定也可能不同。因此具体地来说，白色多晶型的DSC在大约193-196℃下有一个熔化温度峰值，而黄色多晶型在大约247-252℃的范围有一个熔化温度峰值。而且，与黄色多晶型相比，白色多晶型在999cm-1的红外谱图上有一个尖的特征峰。
因此，本发明的一个方面是提供一种黄色多晶型的5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺。
本发明的另一个方面是提供一种其差示扫描量热谱(DSC)在大约247-252℃的范围有一个熔化温度峰值的5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺晶形。
本发明的另外一个方面是提供一种5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺晶形，其特征在于其漫反射红外光谱有下列主峰3330、3244、2929、1641、1564、1402、1277、1228、1115、1032、957、690、631和440cm-1。而且，该红外光谱在999cm-1处或者没有峰，或者有一个肩峰，或者有一个弱的峰，而白色多晶型的同样的红外光谱则在999cm-1处有特征的高而尖的峰。通过把样品与KBr一起研磨可以测定漫反射红外光谱。
本发明还有一个方面是提供具有下列X-射线粉末衍射图特征的5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺晶形d() Id() I d() I15.66 w4.27 s 2.82 w13.79 w4.24 m 2.78 m12.90 s4.16 m 2.72 w8.59 vw 4.11 m 2.69 w8.25 m4.00 m 2.62 vw7.93 w3.87 m 2.58 w7.18 w3.83 w 2.56 w7.05 vw 3.58 m 2.52 vw6.42 s3.51 w 2.50 vw6.30 vwd 3.44 wd 2.45 vwd6.17 w3.35 vwd2.41 vw5.84 vw 3.30 vwd2.39 vw5.71 vwd 3.23 vwd2.35 w5.53 vw 3.20 w 2.30 wd5.25 vwd 3.18 w 2.23 w5.01 w3.04 vw4.89 w3.01 w4.62 m2.93 vwd4.54 vw 2.92 w4.45 vwd 2.85 w(其中w＝弱，m＝中等，s＝强，v＝很强，而d＝漫反射)。
最好是黄色多晶型化合物A的平均结晶粒度(通过测定颗粒大小而得到)在150-500μm，优选在200-400μm范围内。
黄色多晶型的化合物A可以通过以小于7℃/小时的速率(例如按照GB-A-1548594第8页和Haavaldsen等人(supra)的第225页的结晶步骤中所述的速率)冷却化合物A的水溶液而生产。似乎是这一缓慢的冷却速率导致形成了黄色多晶型而不形成白色多晶型。
因此，本发明的又一个方面是提供一种制备黄色多晶型5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺的方法，该方法包括冷却5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺的溶液，优选其水溶液(例如其中溶剂是水或者水与一种可混溶的共溶剂如异丙醇的混合物)，其特征在于在5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺沉淀过程中，以小于7℃/小时(优选小于6℃/小时，更优选小于5℃/小时)的速率冷却。
起始溶液中化合物A的浓度优选为18-30％w/v，特别优选为22-26％w/v。一般来说，对浓度的基本要求是初始浓度应当高于冷却过程结束时的饱和浓度，该冷却过程一般在0-30℃的范围，优选在室温下例如18-25℃下进行。溶液的起始温度一般取决于使碘卤化物(例如NaICl2)与2，4，6-未取代的前体反应制备化合物A的三碘代过程结束时的温度。该温度一般为70-95℃。尽管这样，黄色多晶型还是可以通过从更低的起始温度例如40-70℃起冷却化合物A的溶液而制得。
在本发明的方法中，可以给沉淀介质接种黄色多晶型化合物A的晶种。
在黄色多晶型化合物A沉淀后，在储存或进一步使用前，优选通过过滤把它分离出来，洗涤(例如用醇类(如C1-4烷醇)或水或其混合物洗涤)并干燥(例如在20-90℃下干燥)。
黄色多晶型产物的进一步用途一般涉及N-酰化、N-烷基化或二聚，例如用于用本领域已知的方法制备含有2，4，6-三碘代苯环的X-射线造影剂。
本发明的另一个方面是提供黄色多晶型的5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺在生产碘代的X-射线造影剂即含有2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺结构并在5-位含有取代的氮原子的造影剂中的用途，这样的造影剂的例子为碘酞六醇、碘酞五醇、碘克沙醇、碘佛醇或碘美普尔。
本发明的这种用途可以只涉及使用黄色多晶型产物，其合成方法在以前是为了要使用5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺或其白色多晶型产物，例如WO95/35122(Mallinckrodt)中所描述的用于制备碘佛醇的方法、Haavaldsen等人(supra)用于制备碘酞六醇的方法、或者WO96/09285(Nycomed)中所描述的用于制备二聚体的方法。
用于这种进一步用途时，化合物可以全部是或基本上全部是黄色多晶型的，然而也包含一些白色多晶型和其它多晶型(例如至少包含50％的化合物A，优选至少80％，更优选至少90％，最优选至少95％重量是黄色多晶型化合物)也是可以接受的。用于这种进一步用途的化合物A纯度最好是至少97％重量。
现在将参考下列非限定性的实施例和附图对本发明作进一步描述，其中
图1和图2分别是黄色多晶型和白色多晶型化合物A的红外光谱，图3和4分别是黄色多晶型和白色多晶型化合物A的粉末X-射线衍射图，图5和6分别是黄色多晶型和白色多晶型化合物A的DSC曲线。
实施例1黄色多晶型化合物A的制备用90g 5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺盐酸盐(按照Haavaldsen等人在Acta.Pharm.Suec.20219-232(1983)中所述的方法制备)制备5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺(A)的粗溶液。分3步向反应混合物中加入相当于间苯二甲酰胺数量的3.45当量的氯化碘并保持在60-85℃的温度。在反应的整个合成过程中pH保持在3-0.5。为了结束反应，在70-80℃下向(A)的粗溶液中加入4-6.5g焦亚硫酸钠，用50％的苛性碱溶液把混合物碱化到pH3-5。然后加入2-3.5g的连二亚硫酸钠，整批溶液在78-82℃下接种0.9g晶种，在80℃下保持2-3小时进行结晶。以3℃/小时的速率把溶液冷却到15-30℃，然后进一步冷却并过滤。
滤饼用50ml水洗涤，然后与10ml洗涤液合并，过滤，用50ml水洗涤4次，用异丙醇洗涤2次。
真空干燥产物，得到157g产物(A)，最终产物中的盐浓度为0.02％w/w。
实施例2红外光谱黄色多晶型和白色多晶型化合物A的红外光谱(测定漫反射)特征峰如图1和图2所示。
黄色多晶型3330，3244，2929，1641，1564，1402，1277，1228，1115，1032，957，690，631，440cm-1。
白色多晶型3411，3323，3300，2939，1620，1601，1433，1387，1309，1119，1076，999，，727，631，482cm-1。
实施例3粉末X-射线衍射使用SIEMENS D5000衍射仪，用单色CuKα射线以2θ＝3-60℃的角度范围照射黄色多晶型和白色多晶型化合物A的样品。
如图3和4所示，得到了下列以d间距和相对强度(I)表示的特征性间距和强度(s＝强，m＝中等，w＝弱，v＝很强，d＝漫反射)，只列出了d-值＞2.20埃的数据。黄色多晶型d()I d() I d() I15.66w 4.27s 2.82 w13.79w 4.24m 2.78 m12.90s 4.16m 2.72 w8.59 vw4.11m 2.69 w8.25 m 4.00m 2.62 vw7.93 w 3.87m 2.58 w7.18 w 3.83w 2.56 w7.05 vw3.58m 2.52 vw6.42 s 3.51w 2.50 vw6.30 vwd 3.44wd 2.45 vwd6.17 w 3.35vwd2.41 vw5.84 vw3.30vwd2.39 vw5.71 vwd 3.23vwd2.35 w5.53 vw3.20w 2.30 wd5.25 vwd 3.18w 2.23 w5.01 w 3.04vw4.89 w 3.01w4.62 m 2.93vwd4.54 vw2.92w4.45 vwd 2.85w白色多晶型d() I d() Id() I13.79 s 4.36 vwd 3.10 vwd8.58m 4.27 vwd 3.01 wd8.35m 4.16 s2.92 w7.39vwd 4.09 m2.89 w7.07m 4.01 w2.84 w6.84w 3.92 m2.76 w6.21w 3.80 vwd 2.72 w6.04w 3.69 w2.66 w5.73w 3.57 w2.57 w5.52w 3.52 vw 2.53 vw5.25w 3.43 w2.44 w4.90w 3.40 w2.40 vw4.76vwd 3.28 w2.37 w4.57vwd 3.24 w2.29 vw4.45m 3.15 vwd 2.27 vw2.23w实施例4熔化特征根据DSC(Perkin Elmer DSC 7，温度范围45-270℃，加热速率10℃/分钟)，黄色多晶型和白色多晶型具有下列图5和6所示的熔化特征黄色多晶型熔化温度峰值范围247-252℃(在该试验中，峰值在249.7℃)。
白色多晶型熔化温度峰值在大约193-196℃。
实施例5碘酞六醇的生产以与Haavaldsen等人(如上述)所述相似的方法，使用黄色多晶型化合物A生产碘酞六醇。
权利要求
1.黄色多晶型的5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺。
2.一种晶型的5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺，其差示扫描量热谱在大约247-252℃处有一个峰值熔化温度。
3.一种晶型的5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺，其特征在于其漫反射红外光谱有下列主峰3330、3244、2929、1641、1564、1402、1277、1228、1115、1032、957、690、631和440cm-1。
4.具有下列X-射线粉末衍射图特征的一种晶型的5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺d() Id() I d() I15.66 w4.27 s 2.82 w13.79 w4.24 m 2.78 m12.90 s4.16 m 2.72 w8.59 vw 4.11 m 2.69 w8.25 m4.00 m 2.62 vw7.93 w3.87 m 2.58 w7.18 w3.83 w 2.56 w7.05 vw 3.58 m 2.52 vw6.42 s3.51 w 2.50 vw6.30 vwd 3.44 wd 2.45 vwd6.17 w3.35 vwd2.41 vw5.84 vw 3.30 vwd2.39 vw5.71 vwd 3.23 vwd2.35 w5.53 vw 3.20 w 2.30 wd5.25 vwd 3.18 w 2.23 w5.01 w3.04 vw4.89 w3.01 w4.62 m2.93 vwd4.54 vw 2.92 w4.45 vwd 2.85 w(其中w＝弱，m＝中等，s＝强，v＝很强，而d＝漫反射)。
5.权利要求1-4的任何一项所述的5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺，其平均粒度在150-500μm的范围。
6.一种制备黄色多晶型5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺的方法，该方法包括冷却5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺的溶液，其特征在于在5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺沉淀过程中，以小于7℃/小时的速率冷却。
7.黄色多晶型5-氨基-2，4，6-三碘-N，N′-双(2，3-二羟基丙基)间苯二甲酰胺在生产碘代的X-射线造影剂中的用途。
8.权利要求7所述的用于制备选自碘酞六醇、碘酞五醇、碘克沙醇、碘佛醇和碘美普尔造影剂的用途。
全文摘要
本发明描述了黄色多晶型的5－氨基－2,4,6－三碘－N,N′－双(2,3－二羟基丙基)间苯二甲酰胺。
文档编号C07C237/00GK1257479SQ9880532
公开日2000年6月21日 申请日期1998年5月22日 优先权日1997年5月23日
发明者迪克·马尔西－索伦森, 奥邓恩·奥克拉斯特 申请人:耐克麦德英梅金公司