专利名称：[1,2,4]三唑并[1,5－c]嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明是关于显示腺苷A2A受体拮抗作用、可用于治疗和预防因腺苷A2A受体的机能亢进而引起的各种疾病(例如，帕金森氏病、老年性痴呆症和抑郁症)的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物。
背景技术：
通过腺苷A2A受体显示出神经递质的作用减弱效果(“EuropeanJournal of Pharmacology”，168卷，258页、1989年)，这已为人们所公知。因此，腺苷A2A受体拮抗药预计可用来作为帕金森氏病治疗药、抗痴呆药或抑郁症治疗药等由腺苷A2A受体的机能亢进而引起的各种疾病的治疗药或预防药。另外，该拮抗药预计对于阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、AIDS脑病、传播性海绵状脑病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿舞蹈病、多系统萎缩症、脑局部缺血、注意力分散多动症、睡眠障碍、缺血性心脏病、间歇性跛行症、糖尿病等具有治疗效果和症状改善效果。
另外，上述[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物，在特开昭60-13792中被公开作为具有利尿作用的化合物，在特开昭60-56983中被公开作为具有抗喘息作用的化合物，在特开昭59-167592中被公开作为具有支气管扩张作用的化合物。
但是，[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物的腺苷受体拮抗作用及其对于中枢神经系统的作用尚不为人们所知。
发明概述本发明的目的是，提供具有腺苷A2A受体拮抗作用、可用于治疗和预防因腺苷A2A受体的机能亢进而引起的各种疾病(例如，帕金森氏病、痴呆症和抑郁症)的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可以药用的盐。
本发明是关于由(I)式表示的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐。 式中，R1表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳香族杂环基，R2表示氢原子、卤素、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳香族杂环基，na和nb是相同的或不同的，表示0-4的整数，Q表示氢原子或3，4-二甲氧基苄基，R6表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、卤原子或羟基，R3表示①羟基，②羟基低级烷基，③取代或未取代的低级烷氧基，或④选自取代或未取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并-2，1，3-噻二唑基、异噁唑基和3-氧代-3，4-二氢-2 H-苯并[1，4]噁嗪基中的基团，R3表示羟基、羟基低级烷基或者取代或未取代的低级烷氧基时，R4和R5是相同的或不同的，表示取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的芳基，或者R4和R5与邻接的碳原子一起形成取代或未取代的饱和碳环，R3表示选自取代或未取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并-2，1，3-噻二唑基、异噁唑基和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基中的基团时，R4和R5相同或不同，表示氢原子，取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的芳基，或者R4和R5与邻接的碳原子一起形成取代或未取代的饱和碳环。
本发明还涉及含有由(I)式表示的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可以药用的盐作为有效成分的药物。
另外，本发明还涉及含有由(I)式表示的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可以药用的盐作为有效成分的腺苷A2A受体拮抗剂或者因腺苷A2A受体的机能亢进而引起的疾病的治疗或预防药剂。
此外，本发明还涉及由(I)式表示的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐在制造因腺苷A2A受体的机能亢进而引起的疾病的治疗或预防药物中的用途。
再有，本发明还涉及因腺苷A2A受体的机能亢进而引起的疾病的治疗或预防方法，该方法包括将有效量的由(I)式表示的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐给药。
在(I)式的各基团的定义中，所述低级烷基、低级烷氧基和羟基低级烷基中的烷基部分，可以举出直链或支链的1-6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。所述的卤原子包括氟、氯、溴、碘的原子。所述的芳基包括苯基、萘基、茚基、蒽基等，所述的芳香族杂环基包括呋喃基、噻嗯基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、三嗪基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基等。所述的饱和碳环包括3-8个碳原子的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
取代的低级烷基、取代的低级烷氧基和取代的饱和碳环中的取代基是相同或不同的，取代数1-3的的取代基，例如羟基、羧基、饱和碳环基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、芳基、芳氧基、芳烷氧基、芳香族杂环基、低级烷基取代的芳香族杂环基、羟基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷酰基、芳基取代的低级烷酰基、芳酰基、甲酰基、卤原子、三氟甲基、乙烯基、苯乙烯基、苯基乙炔基等。饱和碳环基表示从上述饱和碳环中除去1个氢原子的基团。低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基取代的芳香族杂环基、羟基取代的低级烷氧基、低级烷氧基取代的低级烷氧基、低级烷酰基、芳基取代的低级烷酰基中的低级烷基部分与上述低级烷基的含义相同。芳基和芳氧基、芳烷氧基、芳基取代的低级烷酰基、芳酰基中的芳基部分与上述芳基的含义相同，芳香族杂环基和低级烷基取代的芳香族杂环基中的芳香族杂环基部分与上述芳香族杂环基的含义相同。芳烷氧基中的亚烷基部分表示从上述低级烷基中除去1个氢原子的基团。卤原子与上述卤原子的含义相同。
取代的芳基、取代的芳香族杂环基、以及选自取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并-2，1，3-噻二唑基、异噁唑基和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基的基团的取代基，可以是相同的或不同的，取代数1-3的取代基，例如低级烷基、羟基、羟基取代低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、芳香族杂环基、卤代芳氧基、卤代芳烷氧基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、低级烷酰基、芳酰基、卤原子、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、三氯甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基等。低级烷基以及羟基取代低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、低级烷酰基中的低级烷基部分，与上面所述的低级烷基的含义相同。芳基和芳氧基、卤代芳氧基、芳酰基中的芳基部分，与上面所述的芳基的含义相同。芳烷基和芳烷氧基、卤代芳烷氧基中的芳基部分与上面所述的芳基的含义相同，芳烷基和芳烷氧基、卤代芳烷氧基中的亚烷基部分表示从上述低级烷基中除去1个氢原子的基团。卤素和卤代低级烷基、卤代芳氧基、卤代芳烷氧基中的卤素部分，与上述卤素的含义相同。芳香族杂环基也与上面所述相同。
下文中，将由(I)式表示的化合物称为化合物(I)。由其它化学式编号表示的化合物也是同样。在化合物(I)中Q是3，4-二甲氧基苄基的化合物，不仅具有良好的腺苷A2A受体拮抗作用，而且还可以用来作为化合物(I)中Q是氢原子的化合物的合成中间体，下文中将其称为化合物(IQ)。(I)式中Q是氢原子的化合物有时称为化合物(IH)。
本发明中优选的化合物的例子可以举出在(I)式中Q是氢原子的化合物(IH)。下面举出化合物(IH)的例子。优选的例子可以举出式R2是氢原子的化合物，更优选的例子可以举出R2是氢原子并且R1是取代或未取代的芳香族杂环基的化合物，其中，最好是nb为1的化合物。另外，作为优选的的化合物还可以举出R1是呋喃基、R2是氢原子的化合物；R1是呋喃基、R2和R6是氢原子、na和nb是1、R3是羟基并且R4和R5是取代或未取代的低级烷基(最好是甲基)的化合物；R1是呋喃基、R2、R4、R5和R6是氢原子、na是0、nb是1并且R3是选自取代或未取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并-2，1，3-噻二唑基、异噁唑基和3-氧代-3，4-二氢-2 H-苯并[1，4]噁嗪基中的基团(其中优选的是5-甲基异噁唑-3-基)的化合物。
化合物(I)的可以药用的盐包括，药理学上允许的金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐和酸加成盐等。化合物(I)的药理学上允许的金属盐可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐，铝盐、锌盐等；药理学上允许的铵盐可以举出铵、四甲基铵等的盐；药理学上允许的有机胺加成盐可以举出吗啉、哌啶等的加成盐；药理学上允许的氨基酸加成盐可以举出赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸等的加成盐；药理学上允许的酸加成盐可以举出盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等有机酸盐。
下面说明化合物(I)的制造方法。
制造方法1化合物(IH)可以按照经由化合物(IQ)的下述反应过程制造。 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、na和nb分别与上面所述的含义相同。
工序1原料化合物(II)是购得的市售品(アルドリツチ公司制造)，或者可以采用公知的方法(“Journal of Chemical Society”、383页、1943年)或参照该公知的方法合成。另外，化合物(III)可以作为市售品(アルドリツチ公司制造)购得，也可以按公知的方法[新实验化学讲座14有机化合物的合成与反应(II)、1221页(1977年)、丸善]或者参照该公知的方法合成。
在对于反应呈隋性的溶剂中，在l-3当量、最好是2当量的适当的碱存在的条件下，使化合物(II)与1-5当量、最好是1-2当量的化合物(III)在室温-200℃、最好是在室温下反应10分钟-48小时，可以得到化合物(IV)。所述的对于反应呈隋性的溶剂，可以单独或者混合使用四氢呋喃(以下简称THF)、二噁烷、二甘醇、N，N-二甲基甲酰胺(以下简称DMF)、二甲基乙酰胺、二甲亚砜(以下简称DMSO)、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、吡啶、四氯化萘、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇等，优先选用THF或DMF。所述的适当的碱可以举出三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二氮二环[5.4.0]-7-十一碳烯(以下简称DBU)、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠、氢化钙等，优先选用DBU。
工序2原料化合物(V)可以作为市售品获得，或者按公知的方法[“J.Org.Chem.”、8卷、338页、1943年，特开平11-106375等]或者参照该公知的方法合成。
在0.1-3当量、最好是1.2当量适当碱存在的条件下，在无溶剂的情况下或者在对反应呈隋性的溶剂中，在室温-200℃、最好是100-150℃下，使化合物(IV)与1当量～大量过剩的化合物(V)反应10分钟-48小时，可以得到化合物(VI)。所述的对于反应呈隋性的溶剂，可以单独或者混合使用THF、二噁烷、二甘醇、DMF、二甲基乙酰胺、DMSO、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、吡啶、四氢化萘、二氯甲烷、氯仿等，优先选用DMF或THF。所述的适当的碱可以使用三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠、氢化钾等，优先选用DBU或碳酸钾。 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、na和nb分别与上面所述的含义相同。
工序3在无溶剂的情况下或者在对反应呈隋性的溶剂中，用2-10当量的多磷酸、多磷酸乙酯或多磷酸三甲基甲硅烷基酯等脱水缩合剂，在10-200℃、最好是130-150℃下处理化合物(VI)1-24小时、最好是4-7小时，可以得到化合物(VII-a)或化合物(VII-b)。本工序中的化合物(VII-a)的生成反应作为Dimroth重排反应是已知的[例如参见“Journal of Medicinal Chemistry”、33卷、1231页、1990年]。对于反应呈隋性的溶剂可以单独或混合使用苯、甲苯、二甲苯、四氢化萘、苯基醚、二氯甲烷、氯仿等，优先选用二甲苯。
工序4在无溶剂的情况下或者在对反应呈隋性的溶剂中，在10-200℃、最好是130-150℃下，使化合物(VII-a)或化合物(VII-b)与1-6当量、最好是3当量的3，4-二甲氧基苄基胺(VIII)反应10分钟-24小时，可以得到化合物(IQ)。本工序还伴随有工序3中所述的Dimroth重排反应。所述的对于反应呈隋性的溶剂，可以单独或者混合使用THF、二噁烷、二甘醇、DMF、二甲基乙酰胺、DMSO、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、吡啶、四氢化萘、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，优先选用DMSO。 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、na和nb分别与上面所述的含义相同。
工序5在盐酸、乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等酸性溶剂中，最好是在三氟乙酸或三氟乙酸与三氟甲磺酸的混合溶剂中，通常在10-100℃下处理化合物(IQ)10分钟-24小时，或者在盐酸、乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸等酸性溶剂中，最好是在三氟乙酸中，在1-10当量、最好是4当量的茴香醚、二甲氧基苯或三甲氧基苯、最好是茴香醚存在的条件下，使用1-10当量、最好是5当量的三氟甲磺酸或硫酸，在-20～80℃、最好是10-40℃下处理化合物(IQ)10分钟-18小时，可以得到化合物(IH)。
制造方法2作为另一种方法，化合物(IH)也可以按下列工艺过程制造。 式中，R1和R2分别与上面所述的含义相同。
工序6在无溶剂的情况下或者在对反应呈隋性的溶剂中，使用2当量～大过剩量的多磷酸、多磷酸乙酯、多磷酸三甲基甲硅烷基酯等脱水缩合剂，在10-200℃、最好是130-160℃下处理化合物(IV)1-12小时、最好是3-6小时，可以得到化合物(IX-a)或化合物(IX-b)。本工序中还伴随有工序3中所述的Dimroth重排反应。所述的对于反应呈隋性的溶剂，可以单独或者混合使用甲苯、二甲苯、四氯化萘、苯基醚、二氯甲烷、氯仿、己烷等，优先选用二甲苯。
工序7在对于反应呈隋性的溶剂中及存在0.5-3当量、最好是1当量适当的碱的条件下，在0-100℃、最好是10-40℃下处理化合物(IX-a)和化合物(IX-b)的混合物或化合物(IX-b)5分钟-10小时，经过工序3中所述的Dimroth重排反应，可以只得到化合物(IX-a)。对于反应呈隋性的溶剂，可以单独或者混合使用THF、二噁烷、二甘醇、DMF、二甲基乙酰胺、DMSO、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、吡啶、四氢化萘、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、丙醇或丁醇，优先选用DMF或THF。适当的碱可以使用三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠、氢化钾等，优先选用DBU。
工序8在无溶剂的情况下或者在对反应呈隋性的溶剂中，使化合物(IX-a)与1-6当量、最好是3当量的3，4-二甲氧基苄基胺(VIII)在0-200℃、最好是40-60℃下反应10分钟-24小时，可以得到化合物(X)。对于反应呈隋性的溶剂，可以单独或者混合使用THF、二噁烷、二甘醇、DMF、二甲基乙酰胺、DMSO、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、吡啶、四氢化萘等，优先选用THF。 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、na和nb分别与上面所述的含义相同。
工序9在盐酸、乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等酸性溶剂中，最好是在三氟乙酸或三氟乙酸与三氟甲磺酸的混合溶剂中，处理化合物(X)10分钟-24小时，或者在盐酸、乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸等酸性溶剂中，最好是在三氟乙酸中，通常0～100℃，最好10～40℃，在1当量～大过剩量、最好是3-5当量的茴香醚、二甲氧基苯或三甲氧基苯、最好是茴香醚存在的条件下，使用1-10当量、最好是2.5当量的三氟甲磺酸，在-20～100℃、最好是10-40℃下处理化合物(X)10分钟-18小时，可以得到化合物(XI)。
工序10在无溶剂的情况下或者在对反应呈隋性的溶剂中，根据情况在存在1-5当量、最好是1.5当量的适当的碱的条件下，使化合物(XI)与1-10当量，最好是3-5当量的化合物(V)在10-200℃下反应10分-48小时，可以得到化合物(IH)。对于反应呈隋性的溶剂，可以单独或者混合使用THF、二噁烷、二甘醇、乙氧基乙醇、DMF、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉二酮(DMI)、DMSO、苯、甲苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、吡啶、四氢化萘、二氯甲烷、氯仿等，优先选用DMSO。适当的碱可以举出三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、吡啶、N-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氢化钾等，优先选用碳酸钾或碳酸钠。
制造方法3作为另外一种方法，化合物(IH)可以按下面所示的工艺过程制造。 式中，R1、R2、R6和nb分别与上面所述的含义相同。
工序11按照与工序10中所述大致相同的方法，使化合物(XI)与化合物(XII)作用，可以得到化合物(XIII)。
工序12按照与工序10中所述大致相同的方法，使化合物(XI)与化合物(XIV)作用，可以得到化合物化合物(XV)。
工序13在对于反应呈隋性的溶剂中及0-100℃、最好是10-40℃下，使化合物(XV)与1-5当量、最好是1.2当量的氯碳酸乙烯酯(XVI)反应10分钟-24小时，然后，在含有1-4mol/l氯化氢的对于反应呈隋性的溶剂及0-100℃、最好是10-40℃下处理10分钟-24小时，可以得到化合物(XIII)。此时，与氯碳酸乙烯酯(XVI)反应中使用的溶剂可以单独或混合使用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、THF、DMF、二乙醚等，优先选用氯仿。用氯化氢进行处理所使用的溶剂可以单独或混合使用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二噁烷等，优先选用甲醇。另外，也可以通过对化合物(XV)施加通常的接触还原条件而得到化合物(XIII)。 式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、na和nb分别与上面所述的含义相同，na’表示0-2的整数，X表示与上述相同含义的卤素。
工序14原料化合物(XVII)可以按公知的方法[(J.Chem.Soc.，PerkinTrahs.I)、9卷、994页(1976年)]或者参照该公知的方法合成。
在对于反应呈隋性的溶剂中，根据情况在1-3当量适当的碱存在的条件下，使化合物(XIII)与1当量～大过剩量、最好是1-2当量的化合物(XVII)在0-150℃、最好是10-70℃下反应10分钟-48小时，可以得到化合物(IH)。对于反应呈隋性的溶剂，可以单独或者混合使用吡啶、DMF、二甲基乙酰胺、THF、二噁烷、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、己烷、乙腈等，优先选用吡啶或DMF。适当的碱可以举出三乙胺、二异丙基乙胺、DBU、N-甲基吗啉、碳酸钾、氢化钠等，优先选用三乙胺。
工序15原料化合物(XVIII)可以按公知的方法(特开昭61-109791)或者参照该公知的方法合成。
在无溶剂的情况下或者在对反应呈隋性的溶剂中以及1当量～大过剩量、最好是1-3当量适当的还原剂存在的条件下，使化合物(XIII)与1当量～大过剩量、最好是1-10当量的化合物(XVIII)在-78～100℃、最好是0-50℃下反应10分钟-24小时，可以得到化合物(IH)。或者，在无溶剂的情况下或者在对反应呈隋性的溶剂中，使化合物(XIII)与1当量～大过剩量、最好是1-10当量的化合物(XVIII)在-78～100℃、最好是0-50℃下反应10分钟-24小时，然后在1当量～大过剩量、最好是1-3当量适当的还原剂存在下、在-78～100℃、最好是0-50℃下处理10分钟-24小时，可以得到化合物(IH)。对于反应呈隋性的溶剂，可以单独或者混合使用二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、己烷、甲醇、乙醇、水等，优先选用二氯乙烷、二氯甲烷、乙醇。适当的还原剂可以举出硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、或者氰基硼氢化钠等，优先选用三乙酰氧基硼氢化钠。此时，根据情况，可以添加催化量～大过剩量、最好是0.5-5当量的适当的酸。所述适当的酸可以举出甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、盐酸等，优先选用乙酸。
制造方法4化合物(I)中Q是氢原子且R5是羟基的化合物(IH-a)可以按下面的工序、由化合物(I)中Q是氢原子且R5是取代或未取代的低级烷氧基的化合物(IH-b)制造。 式中，R1、R2、R3、R4、R6、na和nb分别与上面所述的含义相同，R5-b是与上述含义相同的取代或未取代的低级烷氧基。
工序16在无溶剂的情况下或者在对反应呈隋性的溶剂中以及催化量～大过剩量、最好是5-15当量的适当的路易斯酸存在下，通常在-78～100℃下，用1当量～大过剩量、最好是大过剩量的适当的硫化物处理化合物(IH-b)10分钟-72小时，可以得到化合物(IH-a)。对于反应呈隋性的溶剂，可以举出二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、己烷、乙腈等，优先选用二氯乙烷，它们可以单独使用也可以混合使用。适当的硫化物可以举出乙硫醇、二甲硫、苯硫醇等。另外，适当的路易斯酸可以举出三氟化硼二乙醚络合物、三氯化铝、四氯化钛、四氯化锡等，优先选用三氟化硼二乙醚络合物。另外，该工序还可以通过在没有硫化物存在的条件下使路易斯酸作用而进行。在没有硫化物存在条件下使用的路易斯酸可以举出三溴化硼、三氯化硼、碘化三甲基硅烷、溴化二甲基硼等，优先选用三溴化硼。所使用的溶剂、反应温度和反应时间可以参照上面的例示。
上述各制造方法中的中间体和目的化合物，可以采用有机合成化学中常用的分离提纯方法(例如过滤、淬取、洗净、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等)离析提纯。另外，中间体也可以不经过特别提纯直接供给后续的反应。
要想得到化合物(I)的盐时，在化合物(I)可以以盐的形式得到的场合，可以不要提纯，另外，在以游离的形式得到的场合，可以将化合物(I)溶解或悬浮与适当的溶剂中，添加酸或碱使之形成盐，然后离析、提纯。另外，化合物(I)及其可药用的盐有时是以与水或各种溶剂的加合物的形式存在，这些加合物也包含在本发明中。
表1中示出按本发明得到的化合物(I)的具体例子。
表1(1)
表1(2)
表1(3) 下面通过实验例说明化合物(I)的药理作用。实验例1腺苷受体接合作用(腺苷A2A受体接合试验)
参照Bruns等人的方法(“Molecular Pharmacology”，29卷、331页、1986年)进行。
在冰冷的50mmol/L三(羟甲基)氨基甲烷·盐酸盐(以下简称Tris HCl)缓冲液(pH 7.7)中，使用Polytron均化器(Kinematica公司制造)将大鼠纹状体悬浮。离心分离该悬浮液(50.000xg，10分钟)，向所得到的沉淀物中添加同样数量的50mmol/L Tris HCl缓冲液使其再悬浮，同样进行离心分离。向所得到的最终沉淀物中加入50mmol/L Tris HCl缓冲液[含有10mmol/L氯化镁、腺苷脱氨酶0.02单位/mg组织(Sigma公司制造)]，使之悬浮达到5mg(湿重量)/mL的组织浓度。
在1mL的上述提纯的细胞悬浮液中，添加用氚标记的GGS21680{3H-2-[对-(2-羧基乙基)苯乙基氨基]-5’-(N-乙基碳酰胺)腺苷40居里/mmol，新英格兰原子能公司制造，(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，251卷、888页、1989年)}50μL(最终浓度4.0nmol/L)和试验化合物50μL.将该混合液在25℃下静置120分钟后，在玻璃纤维滤纸(GF/C，Whatman公司制造)上快速吸滤，然后立即用冰冷的5μL的50mmol/L Tris HCl缓冲液洗涤3次。将玻璃纤维滤纸移到安瓶中，加入闪烁体(EX-H和光纯药工业公司制造)，用液体闪烁计数器(Packard公司制造)测定辐射能。
试验化合物对于A2A受体结合(3H-CGS21680结合)的抑制率按下式计算。
抑制率(％)＝{1-(药物存在下的结合量-非特异的结合量)/(总结合量-非特异的结合量)}×100(注)所述的总结合量是在没有试验化合物存在下的3H-CGS21680结合辐射能。所述的非特异的结合量，是在100mmol/L环戊基腺苷(CPA，Sigma公司制造)存在下的3H-CGS21680结合辐射能。所述的药物存在下的结合量，是在各种浓度的试验化合物存在下的3H-CGS21680结合辐射能。
结果示于表2中。
表2化合物编号腺苷A2A受体抑制率(％)10-6mol/L 10-7mol/L181 42284 -393 -781 -884 -989 -10 87 -11 88 -15 92 -16 88 -17 90 -18 96 -19 95 -21 90 6522 84 -23 75 -24 96 -25 95 -26 94 -27 96 -由表2可以看出，化合物(I)显示出很强的腺苷A2A受体拮抗作用，以化合物(I)作为有效成分的药剂对于因腺苷A2A受体的机能亢进而引起的各种疾病(例如帕金森氏病、老年性痴呆症和抑郁症)是有效的。
试验例2对于由CGS21680引发的僵住症(倔强症)的作用帕金森氏病是基于黑质纹状体多巴胺神经的变性和细胞死亡的运动机能障碍。将CGS21680(腺苷A2A受体激动药)向脑室内给药时，通过腺苷A2A受体抑制直接纹状体的中型棘状神精(medium sizedspiny neuron)的γ-氨酪酸(GABA)激动性抑制性突触传递(“Journl of Neuroscience”，16卷、605页、1996年)。腺苷A2A受体激动药对于从纹状体到苍白球外节的GABA激动性神经的输出具有促进作用，结果，通过CGS21680给药引起僵住症。
使用1组10只5周龄的雄性ddY小鼠(体重22-25g、日本SLC)进行实验。将CGS21680(RBI公司制造)溶解在生理食盐水(大冢制药公司制造)中，以10μg/20μL的浓度注入到小鼠的脑室内。试验化合物用含有0.5％甲基纤维素(以下简称MC)的蒸馏水(大冢制药公司制造)悬浮后使用。在将CGS21680注入脑室内30分钟前，分别将含有试验化合物的悬浮液或不含试验化合物的溶液(含0.5％MC的蒸馏水对照)经口给药(小鼠，每10g体重0.1ml)。试验化合物给药1小时后，依次将每只小鼠的两个前肢、两个后肢悬挂在高4.5cm、宽1.0cm的垂直站立的丙烯酸酯制成的台子上，测定木僵症状。试验化合物全部10mg/kg经口给药。表3中示出木僵状态评分的判定标准。
表3评分木僵状态的持续时间0 悬挂前肢与悬挂后肢合在一起，悬挂在台子上的姿势的持续时间不到5秒钟。1 (1)前肢悬挂在台子上的待续时间在5秒以上，不足10秒，与悬挂后肢悬挂在台子上的姿势的持续时间不到5秒钟。
(2)前肢悬挂在台子上的姿势不到5秒钟，后肢悬挂持续时间在5秒以上、10秒以下。2 前肢悬挂在台子上的姿势保持10秒以上，后肢悬挂持续时间不到5秒。3 (1)前肢、后肢合在一起悬挂在台子上的姿势的保持时间是5秒以上、10秒以下。或者(2)前肢悬挂在台子上的姿势的保持时间不到5秒且后肢的持持续时间是10秒以上。4 (1)前肢悬挂在台子上的姿势保持10秒以上，后肢持续时间是5秒以上、10秒以下。或者(2)前肢悬挂在台子上的姿势保持5秒以上、10秒以下，后肢持续时间10秒以上。5 前肢、后肢合在一起悬挂在台子上的姿势的持续时间是10秒以上。
效果的判定是将1组10只的木僵状态评分合计进行(满分50分)。合计评分在40分以下时判定为有作用。木僵状态缓解的动物数表示10例中的木僵状态评分为4分以下的例数。木僵状态缓解率是以百分数表示的试验化合物给药组的合计评分相对于对照组的合计评分的减少程度。
结果示于表4中。
表4化合物编号 使用动物数合计缓解反应动物数缓解率(％)0.5％MC10 50 0 0(对照)1 10 010 1005 10 510 906 10 810 847 10 89 841010 11 9 781310 10 8 801410 99 821910 59 902010 59 902110 010 1002210 110 982410 210 962710 49 92试验例3对于由氟哌啶醇引发的木僵状态的作用帕金森氏病是基于黑质纹状体系多巴胺神经的变性和细胞死亡的疾病。用氟哌啶醇(多巴胺D2拮抗药)给药时，通过突触后D2受体遮断而引发木僵状态。这种氟哌啶醇引发的木僵状态作为通过药物给药而再现帕金森氏病的古典的模型是已知的(“European Journalof Pharmacology”、182卷、327页、1990年和US3991207)。
使用1组10只5周龄的雄性ddY小鼠(体重22-25g、日本SLC)进行实验。将氟哌啶醇(Janssen公司制造)悬浮于0.5％MC中，按1.0mg/kg给小鼠腹腔内用药。试验化合物用含有0.5％MC的注射用蒸馏水(大冢制药公司制造)制成悬浮液(10mg/kg)。另外，作为对照药，用含有0.5％MC的注射用蒸馏水(大冢制药公司制造)将L-多巴100mg/kg和苄丝肼25mg/kg制成溶液使用。氟哌啶醇腹腔内给药1小时后，分别将含有试验化合物的悬浮液或含有对照药的溶液经口给药(小鼠每10体重0.1ml)，将试验化合物或对照药给药1小时后，依次将每只小鼠的两个前肢、两个后肢悬挂在高4.5cm、宽1.0cm的台子上，测定木僵症状。木僵状态评分的判定标准如上面表3中所示。
效果的判定是将1组10只的木僵状态评分合计进行(满分50分)。合计评分在40分以下时判定为有作用。木僵状态缓解的动物数表示10例中的木僵状态评分为4分以下的例数。木僵状态缓解率是以百分数表示的试验化合物给药组的合计评分相对于对照组的合计评分的减少程度。
结果示于表5中。
表5化合物编号使用动物数合计缓解反应动物数缓解(％)0.5％MC 10 50 0 0(对照)1 10 010 1002110 010 100试验例4对于由利血平引发的木僵状态的作用通过利血平类抗精神病药的给药而引发的木僵状态是有用的帕金森氏综合症的症候模型(“Journal of Neural Transmission”、8卷、39-71页，1994年)。
使用1组10只5周龄的雄性ddY小鼠(体重22-25g、日本SLC)进行实验。在试验准备期间饲养过程中，在室温23±1℃、温度55±5％的动物室内饲养，使其自由摄取食物和水。将利血平(5mg/kgapoplon，第一制药公司制造，用蒸馏水稀释)皮下给药，18小时后观察引起木僵状态的作用，选出木僵状态评分为5(试验例2表3的判定标准)的小鼠供试验用。试验化合物用含有0.5％MC的注射用蒸馏水(大冢制药公司制造)制成悬浮液使用，分别将含有试验化合物的悬浮液或不含试验化合物的溶液[含有0.5％MC的注射用蒸馏水(大冢制药公司制造)，对照物]经口给药(小鼠每10g体重0.1ml)，试验化合物给药1小时后，依次将每只小鼠的两个前肢、两个后肢悬挂在高4.5cm、宽1.0cm的台子上，测定木僵症状。
效果的判定是将1组10的木僵状态评分合计进行(满分50分)。合计评分在40分以下时判定为有作用。木僵状态缓解的动物数表示10例中的木僵状态评分为4分以下的例数。木僵状态缓解率是以百分数表示的试验化合物给药组的合计评分相对于对照组的合计评分的减少程度。
结果示于表6中。
表6化合物编号使用动物数合计缓解反应动物数缓解率(％)0.5％MC 10 50 00(对照)1 10 14 872510 12 10 76610 11 978710 23 75414 10 12 87619 10 19 76221 10 17 76622 10 13 10 7424 10 14 972试验例5对于帕金森氏病动物模型[用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)处置的戎]的作用帕金森氏病是基于黑质纹状体系多巴胺神经的变性和细胞死亡的疾病。用多巴胺神经毒素1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(以下简称MPTP)处置灵长类动物时，引起选择性的黑质纹状体系多巴胺神精的变性和脱落，显示出运动不能和肌强直。这种用MPTP处置的灵长类作为帕金森氏病的动物模型是已知的(“Proceedingsof the National Academy of Science USA”、80卷、4546页、1983年)。众所周知，戎属于类人猿，与其它类人猿同样，用MPTP处置时显示出帕金森氏病症状(“Neuroscience Letter”、57卷、37页、1985年)。
使用1组4只2-3年龄的雌性和雄性的戎(体重300-375g、日本CLEA)进行实验。将MPTP(RBI公司制造)溶解在注射用生理食盐水(大冢制药公司制造)中，以2.0mg/kg的剂量给戎皮下用药，每日一次，给药5天。将给药6周后显示出慢性帕金森氏病症状的动物用于试验。试验化合物用0.3％Tween80、10％蔗糖的水溶液制成悬浮液后使用。在试验化合物给药1小时前，将被试验动物放入观察用的笼子(带有自发运动量测定装置)中，使之习惯于该环境。对试验化合物给药前的运动无力进行评分，与试验化合物给药后的运动无力评分进行比较。每30分钟通过单方向性观察窗口观察帕金森氏病症状，持续8小时，对运动无力进行评分。每30分钟用计算机控制的自动测定装置测定自发运动量总共测定12小时。对于下面所示的观察项目，按照各自的判断标准评定帕金森氏病症状，以合计的点数作为该个体的评分。
下面的表7中示出观察项目与评分的关系。
表7
通过比较1组4只动物在试验化合物给药前后的帕金森氏病症状评分的平均值来判定试验化合物的效果[显著性检验Wilcoxon等级和检验(Wilcoxon Rank Sum test)]。
结果示于表8中。
表8化合物编号 给药前的平均评分给药后最大改善时的平均评分112.75±0.25 4.75±0.48(p＜0.0256)除了化合物1之外，化合物7、化合物21、化合物22和化合物24也显示出对于戎MPTP处置帕金森氏病模型的有效性。
以上通过试验例2-5显示出试验化合物(I)的抗帕金森氏病作用。
试验例6强制游泳法(不动时间的测定)使用1组10只ddY雄性小鼠(体重21-26g、日本SLC)作为试验动物。预备饲养期间，在室温23±1℃、湿度55±5％的动物室内饲养，使之自由摄取食物和水。从使用的动物中除去预先显示出自发性、肌强直性、视力性等异常反应的个体。试验化合物给药时，将其悬浮于0.3％Tween80水溶液中，试验开始1小时前经口给药。作为阴性对照组，只将0.3％Tween80水溶液(10mL/kg)经口给药。不动时间的测定按Porsolt的方法(“Arch.int Pharmacodyn。”，229卷、327-336页、1977年)进行。即，在透明的丙烯酸酯制成的圆筒形水槽(直径10cm、高度25cm)中装入水温23±1℃的水达到9cm深度，让小鼠在水槽内游泳6分钟。刚向水槽中放入水后，小鼠想从水槽中逃生而游来游去，经过1-2分钟后，其动作逐渐减缓。不动时间的测定，是放置2分钟，以秒为单位测定此后4分钟(240秒)内不显示逃避行动的时间(不动时间行动的绝望)。为了减小日内波动的影响，1组10只动物分成上、下午各5只进行试验。另外，不动时间的测定，是同时观察2只，而且是在观察者对溶剂单独给药、试验化合物的给药量的区别毫无所知的情况下给药。结果的统计分析采用Steel-test法进行溶剂单独给药对照组和各试验化合物给药组的多重比较统计。
结果示于表9中。
表9试验化合物 不动时间(秒)0.5％MC(阴性对照) 180.3＋15.321 7.6±3.2(p＜0.01)另外，试验化合物1按10mg/kg经口给药，显示出不动时间的显著缩短作用。
通过试验例6显示出试验化合物(I)的抗抑郁症作用。
化合物(I)或其可药用的盐可以直接单独给药，不过通常最好是制成各种医药制剂提供使用。这些医药制剂是用于动物或者人。
本发明中的医药制剂，作为活性成分可以含有化合物(I)或其可药用的盐，可以单独含有该活性成分，或者也可以含有该活性成分与任意的其它用于治疗的有效成分的混合物。这些医药制剂，可以通过将活性成分与药理上允许的一种或多种载体混合、采用制剂学领域中公知的任意方法制造。
给药路线最好是采用治疗时最有效的路线，可以经口给药或者非经口给药(例如口腔内、气道内、直肠内、皮下、肌肉内或静脉内给药。
给药形态有喷雾剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、糖浆剂、乳剂、栓剂、注射剂、软膏、胶带剂。
适合于经口给药的例如乳剂和糖浆剂之类的液体调制物可以使用水、糖类(蔗糖、山梨糖醇、果糖等)、甘醇类(聚乙二醇、丙二醇等)、油类(芝麻油、橄榄油、大豆油等)、防腐剂(对羟基苯甲酸酯类等)、香料(草莓香料、薄荷等)制造。另外，胶囊剂、片剂、散剂和颗粒剂等可以使用赋形剂(乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇等)、崩解剂(淀粉、褐藻酸钠等)、润滑剂(硬脂酸镁、滑石等)、粘结剂(聚乙烯醇、羟丙基纤维素、明胶等)、表面活性剂(脂肪酸酯等)、增塑剂(甘油等)制造。
适合于非经口给药的制剂，最好是由含有与受容者的血液等张的活性化合物的灭菌水性剂构成。例如，对于注射剂可以使用由盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物构成的载体制成注射用的溶液。此时，按常规方法使用适当的助剂制成溶液、悬浮液或分散液。用于肠内给药的制剂，例如可以使用可可油、氢化脂肪或氢化羧酸等载体制备以栓剂的形式提供。另外，喷雾剂可以使用活性化合物本身或活性化合物与对用药者的口腔和气管粘膜没有刺激且容易使活性化合物以微粒子形式分散、便于吸收的载体制造。所述的载体例如可以举出乳糖、丙三醇等。根据活性化合物和所用载体的性质，可以制成气雾剂、干粉等制剂。
另外，在这些非经口给药制剂中还可以添加从上述经口给药制剂中例示的稀释剂、香料类、防腐剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、增塑剂等中选择的一种或一种以上的辅助成分。
化合物(I)或其可以药用的盐的有效量和给药次数依据给药形态、患者的年龄、体重、需要治疗的病症的性质和程度等而有所不同，通常是每日1-50mg/kg，分3-4次给药。不过，这些给药量可以根据上述的各种条件而改变。
发明的最佳实施方式下面说明参考例、实施例和制剂例。在参考例和实施例所使用的质子核磁共振谱(1H-NMR)中，信号的多重性标记使用常用的标记，所述的br表示是表观宽度宽的信号。
参考例1N-(4-氯-2-甲硫基嘧啶-6-基)-N’-(2-呋喃甲酰基)肼(化合物A)将2-呋喃甲酰肼65g(515mmol)和DBU70ml(510mmol)溶解在150mlDMF中，在室温下向其中缓慢滴加4，6-二氯-2-甲硫基嘧啶的DMF溶液[50.0g(256mmol)/100mL](将内温控制在45℃以下)。室温下搅拌反应溶液约2小时，然后倒入冰水中，用2mol/L盐酸水溶液调整为pH6-7，滤取生成的固形物。将所得到的固形物溶解在有机溶剂(氯仿/甲醇＝10/1)中，水冼后用硫酸镁干燥。镏去溶剂，用氯仿研制所得到的残渣(2次)，得到白色棉状结晶的化合物A56.9g(收率78％)。浓缩滤液，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝6/4)提纯所得到的残渣，进一步回收10％左右的化合物A。1H NMR(δppm，DMSO-d6)10.49(brs，1H)，9.78(brs，1H)，7.95(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.28(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.70(dd，J＝1.7，3.3 Hz，1H)，6.30(brs，1H)，2.50(brs，3H)Mass(m/z)284，286(M+)IR(KBr)3750，1654，1560，1478cm-1熔点185℃参考例27-氯-3-(2-呋喃基)-5-甲硫基[1，2，4]三唑并[4，3-c]嘧啶(化合物B)在氩气氛中，使五氧化二磷225g(1.58mol)悬浮于二甲苯320mL中，向其中添加六甲基二硅氧烷340mL(256g，1.58mol)，在90℃下加热约1.5小时。待内容物基本溶解后，添加化合物A90g(316mmol)，在160℃下再加热2小时。反应结束后冷却反应溶液，然后添加冰水，在冷却下(内温5℃以下)添加氨水使之成为碱性，然后用氯仿萃取该混合物。镏去溶剂，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1)提纯所得到的残渣，得到白色固体状化合物B66.1g(收率78％)。1H NMR(δppm，CDCl3)7.75(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.44(s，1H)，6.97(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.66(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，2.63(s，3H)Mass(m/z)266，268(M+)IR(KBr)3040，1592，1512，1464，1301，1081，1009，902，897，755 cm-1熔点122-124℃参考例37-氯-2-(2-呋喃基)-5-甲硫基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物C)将化合物B2.7g(10mmol)溶解在THF8.5mL中，在冰冷下加入DBU1.5mL(10mmol)，室温下搅拌约1小时.这期间从反应溶液中析出结晶。反应结束后用THF洗净析出的固体，得到白色固体状化合物C2.1g(收率81％)。1H NMR(δppm，CDCl3)7.65(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.28(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.60(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，2.78(s，3H)Mass(m/z)266，268(M+)IR(KBr)3745，1596，1508，1452 cm-1熔点230℃参考例47-氯-5-(3，4-二甲氧基苄基氨基)-2-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物D)将化合物B 50.0g(188mmol)溶解在600ml THF中，向其中添加DBU42.0ml(280mmol)，在室温下搅拌约30分钟。这期间从反应溶液中析出结晶。添加3，4-二甲氧基苄基胺94g(563mmol)，在60℃下搅拌约2小时。反应结束后馏去溶剂，用氯仿稀释残渣，然后水冼，用硫酸镁干燥有机层。馏去溶剂，用乙酸乙酯研制所得到的残渣，得到白色固体状的化合物D53.2g(收率74％)。浓缩研制时的溶液部分，用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝7/3)提纯所得到的残渣，进一步回收10％左右的化合物D。1H NMR(δppm，CDCl3)7.60(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.20(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.94-6.98(m，3H)，6.85(d，J＝7.9Hz，1H)，6.61(brt，1H)，6.58(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，4.74(d，J＝5.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)Mass(m/z)385，387(M+)IR(KBr)2359，1630，1616，1585，1515 cm-1熔点193℃参考例55-氨基-7-氯-2-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物E)
将化合物D50.0g(130mmol)溶解在260ml三氟乙酸中，向其中添加三氟甲磺酸50g(333mmol)、茴香醚42ml(390mmol)，在室温下搅拌约2小时。反应结束后减压馏去三氟乙酸，将残渣注入冰水中，用2mol/L氢氧化钠水溶液调整为碱性。析出的固体用己烷洗净后，重新调制成淤浆，得到白色固体状的化合物E25.6g(收率83％)。1H NMR(δppm，CDCl3)7.64(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.25(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.60(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.30(brs，2H)Mass(m/z)235，237(M+)IR(KBr)3104，3070，1666，1592，1552，933cm-1熔点＞270℃参考例65-氨基-2-(2-呋喃基)-7-哌嗪基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物F)将化合物E10.5g(44.6mmol)和哌嗪19.2g(223mmol)溶解在180ml DMSO中，在150℃下搅拌约2小时。反应结束后减压馏去溶剂，向残渣中添加水，用氯仿萃取，用水、饱和食盐水洗净有机层，然后用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(23％氨水/甲醇/氯仿＝1/10/90)提纯所得到的残渣，然后用乙酸乙酯重结晶，得到白色粉末状的化合物F9.91g(收率78％)。1H NMR(δppm，DMSO-d6)7.86(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.60(brs，2H)，7.06(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.68(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.01(s，1H)，3.49(t，J＝5.0Hz，4H)，3.40(brs，2H)，2.83(t，J＝5.0Hz，4H)Mass(m/z)285(M+)IR(KBr)1656，1650，1614，1555，1514，1234cm-1熔点170-172℃
实施例15-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物1)将化合物E500mg(2.12mmol)溶解在7ml DMSO中，添加DBU0.95ml(6.36mmol)、1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪1.50g(9.50mmol)，在140℃下搅拌约2小时。反应结束后向反应物中添加水、氯仿进行萃取，用水、饱和食盐水洗净有机层，然后用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(3％甲醇-氯仿)提纯所得到的残渣，然后用己烷-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到250mg白色粉末状的化合物1(收率33％)。1H NMR(δppm，CDCl3)7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.71(brs，2H)，3.55(t，J＝5.0Hz，4H)，2.96(brs，1H)，2.73(t，J＝5.0Hz，4H)，2.39(s，2H)，1.21(s，6H)Mass(m/z)357(M+)IR(KBr)3853，1678，1608，1558，1471，1331cm-1熔点235-236℃元素分析C17H23N7O2计算值(％)C＝57.13，H＝6.49，N＝27.43实测值(％)C＝57.28，H＝6.58，N＝27.48参照实施例1的方法，使用相应的哌嗪衍生物进行以下实施例2-实施例14得到化合物2-化合物14。
实施例25-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(2-羟基-2-甲基丁基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物2)收率54％(由甲苯-己烷中重结晶，浅茶色针状晶)1H NMR(δppm，CDCl3)7.59(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.63(brs，2H)，3.55(t，J＝5.0Hz，4H)，2.73(t，J＝5.0Hz，4H)，2.44(d，J＝13.9Hz，1H)，2.34(d，J＝13.9Hz，1H)，1.43-1.58(m，2H)，1.14(s，3H)，0.92(t，J＝7.59 Hz，3H)Mass(m/z)371(M+)IR(KBr)3319，3176，2970，2833，1655，1614，1606，1557，1513，1444，1333，1236cm-1熔点212℃元素分析C18H25N7O20.4甲苯计算值(％)C＝61.19，H＝6.96，N＝24.01实测值(％)C＝61.36，H＝7.06，N＝23.93
实施例35-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(2-羟基-2-苯基丙基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物3)收率34％(由乙醇-甲苯中重结晶，白色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)7.57(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.3Hz，1H)，7.35(t，J＝7.59Hz，1H)，7.25(d，J＝6.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，5.94(s，1H)，5.56(brs，2H)，4.25(s，1H)，3.42(t，J＝5.0Hz，4H)，2.90(d，J＝13.0Hz，1H)，2.68(d，J＝13.0Hz，1H)，2.32-2.52(m，4H)，1.50(s，3H)Mass(m/z)419(M+)IR(KBr)3333，3176，2361，1664，1647，1603，1560，1442，1417，1334，1225，1007.770cm-1熔点267-268℃元素分析C22H25N7O2计算值(％)C＝62.99，H＝6.01，N＝23.37实测值(％)C＝63.04，H＝6.25，N＝23.58
实施例45-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(2-乙基-2-羟基丁基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物4)收率71％(由甲苯-己烷中重结晶，浅茶色针状晶)1H NMR(δppm，CDCl3)7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.68(brs，2H)，3.54(t，J＝5.0Hz，4H)，2.91(brs，1H)，2.71(t，J＝5.0Hz，4H)，1.48(q，J＝7.6 Hz，4H)，0.88(t，J＝7.6Hz，6H)Mass(m/z)385(M+)IR(KBr)3410，3107，2966，2951，2361，1655，1616，1605，1558，1446，1236cm-1熔点212-213℃元素分析C19H27N7O2计算值(％)C＝59.20，H＝7.06，N＝25.44实测值(％)C＝59.52，H＝7.20，N＝25.61实施例55-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(1-羟基环丙基甲基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物5)收率48％(由乙醇-乙酸乙酯中重结晶，白色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)7.59(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝0.7，3.3H2，1H)，6.56(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.70(brs，2H)，3.59(t，J＝5.0Hz，4H)，2.70(t，J＝5.0Hz，4H)，2.55(s，2H)，0.86(t，J＝6.6 Hz，2H)，0.43(t，J＝6.6Hz，2H)Mass(m/z)355(M+)IR(KBr)3139，2833，2632，1666，1614，1556，1514，1443，1416，1331，1243，1209，1124，1016，771cm-1熔点215-217℃元素分析C17H21N7O20.6H2O计算值(％)C＝55.76，H＝6.11，N＝26.77实测值(％)C＝55.86，H＝6.13，N＝26.54实施例65-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物6)收率70％(由乙酸乙酯中重结晶，白色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.78(brs，2H)，3.52(t，J＝5.0Hz，4H)，3.22(s，3H)，2.65(t，J＝5.0Hz，4H)，2.36(s，2H)，1.20(s，6H)Mass(m/z)371(M+)IR(KBr)3417，3167，2958，2833，2360，1666，1608，1560，1512，1470，1444，1416，1381，1333，1242，1132，1076，1012cm-1熔点200-201℃元素分析C18H25N7O20.2H2O计算值(％)C＝57.92，H＝6.80，N＝26.27实测值(％)C＝57.86，H＝6.92，N＝26.24
实施例75-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(3-羟基-3-甲基丁基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物7)收率59％(由甲苯-己烷中重结晶，浅茶色针状晶)1H NMR(δppm，CDCl3)7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.87(brs，2H)，3.54(t，J＝5.0Hz，4H)，2.68(t，J＝5.9Hz，2H)，2.60(t，J＝5.0Hz，4H)，1.67(t，J＝5.9Hz，2H)，1.25(s，6H)Mass(m/z)371(M+)IR(KBr)3389，3107，2966，2937，2837，1670，1660，1639，1622，1597，1549，1439，1225cm-1熔点194-195℃元素分析C18H25N7O2计算值(％)C＝58，21，H＝6.78，N＝26.40实测值(％)C＝58.26，H＝7.00，N＝26.49
实施例85-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(3-羟基-3-甲基戊基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物8)收率69％(由乙酸乙酯-甲苯-己烷中重结晶，茶色粒状晶)1H NMR(δppm，CDCl3)7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.63(brs，2H)，3.56(t，J＝5.0Hz，4H)，2.60-2.71(m，6H)，1.51-1.71(m，4H)，1.18(s，3H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)Mass(m/z)385(M+)IR(KBr)3417，3139，2972，1660，1606，1564，1516，1479，1443，1416，1338，1223，1122，1020，770cm-1熔点196-197℃元素分析C19H27N7O2计算值(％)C＝59.20，H＝7.06，N＝25.44实测值(％)C＝59.29，H＝7.06，N＝25.05
实施例95-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(3-羟基-3-苯基丁基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物9)收率36％(由乙酸乙酯-2-丙醇中重结晶，白色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，2H)，7.36(d，J＝7.6Hz，2H)，7.25(d，J＝6.6Hz，1H)，7.15(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.63(brs，2H)，3.51-3.60(m，4H)，2.60-2.70(m，2H)，2.17-2.46(m，4H)，2.02-2.17(m，1H)，1.83-1.97(m，1H)，1.52(s，3H)Mass(m/z)451(M+)IR(KBr)3444，3167，2972，2833，2362，1652，1616，1564，1513，1421，1238，779cm-1熔点123-124℃元素分析C23H27N7O21.0H2O计算值(％)C＝61.18，H＝6.47，N＝21.71实测值(％)C＝61.20，H＝6.39，N＝21.77
实施例105-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(3-乙基-3-羟基戊基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物10)收率42％(由乙醇-乙酸乙酯中重结晶，浅黄色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.65(brs，2H)，3.55(t，J＝5.0Hz，4H)，2.59-2.65(m，6H)，1.40-1.69(m，6H)，0.87(t，J＝7.6 Hz，6H)Mass(m/z)399(M+)IR(KBr)3278，2968，2833，2808，2361，1659，1651，1605，1441，1417，1336，1236.1201cm-1熔点183℃元素分析C20H29N7O2计算值(％)C＝60.13，H＝7.32，N＝24.54实测值(％)C＝60.17，H＝7.49，N＝24.63
实施例115-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(3-甲氧基-3-甲基丁基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物11)收率53％(由乙酸乙酯中重结晶，白色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.77(brs，2H)，3.56(t，J＝5.0Hz，4H)，3.20(s，3H)，2.54(t，J＝5.0Hz，4H)，2.44(t，J＝8.3Hz，2H)，1.72(t，J＝8.3Hz，2H)，1.18(s，6H)Mass(m/z)385(M+)IR(KBr)2972，2808，2364，1668，1606，1562，1513，1442，1417，1377，1335，1225，1126，1080，1005，773cm-1熔点194-195℃元素分析C19H27N7O2计算值(％)C＝59.20，H＝7.06，N＝25.43实测值(％)C＝59.02，H＝7.06，N＝25.10
实施例125-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物12)收率48％(由甲苯-己烷中重结晶，白色针状晶)1H NMR(δppm，CDCl3)7.59(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.62 (brs，2H)，3.58(brt，4H)，3.42(s，2H)，2.71(brt，4H)，2.36(s，1H)，1.09(s，6H)Mass(m/z)357(M+)IR(KBr)3444，3167，2972，2833，2362，1663，1616，1560，1514，1444，1230，978，771cm-1熔点213-215℃元素分析C17H23N7O20.4H2O 0.3甲苯计算值(％)C＝58.48，H＝6.73，N＝25.00实测值(％)C＝58.31，H＝6.65，N＝25.05
实施例135-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(4-羟基-4-甲基戊基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物13)收率68％(由乙酸乙酯中重结晶，白色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.78(brs，2H)，3.57(t，J＝5.0Hz，4H)，2.59(t，J＝5.0Hz，4H)，2.45(t，J＝5.3Hz，2H)，1.58-1.74(m，4H)，1.22(s，6H)Mass(m/z)＝385(M+)IR(KBr)3417，3153，2958，2819，2364，1647，1610，1560，1514，1444，1417，1381，1335，1236，1126，984，770cm-1熔点178℃元素分析C19H27N7O20.5H2O计算值(％)C＝57.13，H＝6.49，N＝27.43实测值(％)C＝57.28，H＝6.58，N＝27.48
实施例145-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(5-羟基-5-甲基己基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物14)收率49％(由乙酸乙酯中重结晶，白色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.16(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.90(brs，2H)，3.55(t，J＝5.0Hz，4H)，2.51(t，J＝5.0Hz，4H)，2.39(t，J＝7.6Hz，2H)，1.26-1.56(m，6H)，1.22(s，6H)Mass(m/z)399(M+)IR(KBr)3417，3389，3278，3167，2958，2847，2359，1662，1614，1564，1513，1444，1417，1378，1336，1234，773cm-1熔点148℃元素分析C20H29N7O21.2H2O计算值(％)C＝57.04，H＝7.51，N＝23.28实测值(％)C＝57.07，H＝7.55，N＝23.21
实施例155-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物15)将化合物F 500mg(1.75mmol)和咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基氯化物582mg(3.51mmol)溶解在7.5ml DMF中，在冰浴中冷却至0℃后，添加三乙胺1.6ml，在室温下搅拌一夜。反应结束后向反应物中添加水，再添加1.0mol/L氢氧化钠水溶液将溶液调整为碱性。随后，添加氯仿萃取，用水、饱和食盐水洗净有机层，用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(2％甲醇-氯仿)提纯所得到的残渣，然后由乙醇中再结晶，得到374mg白色粉末状的化合物15(收率51％)。1H NMR(δppm，CDCl3)8.07(d，J＝6.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，6.76(dd，J＝6.1，7.4Hz，1H)，6.54(dd，J＝1.7，3.3 Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.65(brs，2H)，3.77(s，2H)，3.59(t，J＝5.0 Hz，4H)，2.67(t，J＝5.0Hz，4H)Mass(m/z)415(M+)IR(KBr)1666，1651，1606，1446，1216，742cm-1熔点220-221℃元素分析C21H21N9O计算值(％)C＝60.71，H＝5.09，N＝30.34实测值(％)C＝60.70，H＝5.15，N＝30.25参照实施例15的方法进行实施例16-实施例18，得到化合物16-化合物18。
实施例165-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基甲基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物16)收率53％(由乙醇中重结晶，白色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)9.06(s，1H)，8.04(dd，J＝1.6，4.6Hz，1H)，7.88(d，J＝4.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.55(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.65(brs，2H)，3.84(s，2H)，3.62(t，J＝5.0Hz，4H)，2.68(t，J＝5.0Hz，4H)Mass(m/z)416(M+)IR(KBr)1666，1606，1234，1213，773cm-1熔点242-244℃元素分析C20H20N10O 1.1H2O计算值(％)C＝55.06，H＝5.13，N＝32.11实测值(％)C＝55.22，H＝5.13，N＝31.91
实施例175-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基甲基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物17)收率16％(由乙醇中重结晶，浅茶色粉末)1H NMR(δppm，DMSO-d6)8.92(dd，J＝2.0，6.6Hz，1H)，8.49(dd，J＝2.2，4.1Hz，1H)，7.86(d，J＝0.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.61(brs，2H)，7.07-7.01(m，2H)，6.66(dd，J＝0.7，2.6Hz，1H)，6.02(s，1H)，3.70(s，2H)，3.54(t，J＝7.0Hz，4H)，2.58(t，J＝7.0Hz，4H)Mass(m/z)416(M+)IR(KBr)1647，1608，1562，1512，1437，1232，773cm-1熔点244-246℃元素分析C20H20N10O 1.2H2O计算值(％)C＝54.84，H＝5.15，N＝31.97实测值(％)C＝54.72，H＝4.87，N＝31.94
实施例185-氨基-7-(4-(苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪基)-2-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物18)收率31％(由乙醇中重结晶，浅茶色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.30-7.23(m，4H)，7.15(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.63(brs，2H)，3.90(s，2H)，3.60(t，J＝5.0Hz，4H)，2.68(t，J＝5.0 Hz，4H)Mass(m/z)415(M+)IR(KBr)1658，1606，1564，1444，1224，999，748cm-1熔点284-286℃元素分析C21H21N9O计算值(％)C＝60.71，H＝5.09，N＝30.34实测值(％)C＝60.52，H＝5.34.N＝30.07
实施例195-氨基-7-(4-(苯并噻唑-2-基甲基)哌嗪基)-2-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物19)参照实施例15的方法，代替氯化物使用相应的溴化物，得到化合物19。
收率19％(由乙醇中重结晶，浅茶色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)8.00(d，J＝7.2Hz，1H)，7.88(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.45(dt，J＝1.3，8.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.3，8.2Hz，1H)，7.16(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝1.7，3.3 Hz，1H)，6.04(s，1H)，5.60(brs，2H)，4.02(s，2H)，3.63(t，J＝5.0Hz，4H)，2.75(t，J＝5.0Hz，4H)Mass(m/z)432(M+)IR(KBr)1652，1612，1560，1440，1236，1203cm-1熔点218-219℃元素分析C21H20N8OS计算值(％)C＝58.32，H＝4.66，N＝25.91实测值(％)C＝58.10，H＝4.99，N＝26.15
实施例205-氨基-7-(4-(苯并-2，1，3-噻二唑-5-基甲基)哌嗪基)-2-(2-呋喃基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物20)参照实施例15的方法，代替氯化物使用相应的甲磺酸酯，得到化合物20。
收率70％(由乙醇中重结晶，白色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)7.99(s，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.64(brs，2H)，3.72(s，2H)，3.58(t，J＝5.0Hz，4H)，2.60(t，J＝5.0Hz，4H)Mass(m/z)433(M+)IR(KBr)1660，1606，1444，1222，758cm-1熔点210-211℃元素分析C20H19N9OS计算值(％)C＝55.41，H＝4.42，N＝29.08实测值(％)C＝55.38，H＝4.47，N＝28.99
实施例215-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(5-甲基异噁唑-3-基甲基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物21)将化合物F1.50g(5.26mmol)和5-甲基异噁唑-3-羧基醛(carboxyaldehyde)934mg(8.42mmol)溶解在15ml的二氯甲烷中，在冰浴中冷却至0℃后，添加醋酸1.5ml、三乙酰氧基硼氢化钠1.78g(8.42mmol，1.6当量)，在室温下搅拌一夜。反应结束后向反应物中添加水，再添加1.0mol/L氢氧化钠水溶液将溶液调整为碱性。随后，添加氯仿萃取，用水、饱和食盐水洗净有机层，然后用无水硫酸镁干燥。馏去溶剂，用硅胶柱色谱(2％甲醇-氯仿)提纯所得到的残渣，然后由乙醇中重结晶，得到222mg白色粉末状的化合物21(收率11％)。1H NMR(δppm，CDCl3)7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.03(s，1H)，6.02(s，1H)，5.60(brs，2H)，3.61(s，2H)，3.56(t，J＝5.0Hz，4H)，2.56(t，J＝5.0Hz，4H)，2.42(s，3H)Mass(m/z)380(M+)IR(KBr)1654，1614，1564，1209cm.1熔点222-224℃元素分析C18H20N8O2计算值(％)C＝56.83，H＝5.30，N＝29.46实测值(％)C＝56.80，H＝5.45.N＝29.12
实施例225-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(3-甲基-4-(5-甲基异噁唑-3-基甲基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物22)参照实施例15的方法操作，得到化合物22。
收率40％(由乙醇中重结晶，白色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，5.99(s，1H)，5.98(s，1H)，5.70(brs，2H)，3.98(s，1H)，3.92(s，1H)，3.89(d，J＝14.2Hz，1H)，3.62(d，J＝14.2Hz，1H)，3.13(dt，J＝3.3，10.6Hz，1H)，2.89-2.82(m，3H)，2.57-2.43(m，1H)，2.41(d，J＝6.5Hz，3H)，1.20(d，J＝6.3Hz，3H)Mass(m/z)394(M+)IR(KBr)1652，1648，1606，1238cm-1熔点183-185℃元素分析C19H22N8O22.0 HCl 2.1 H2O计算值(％)C＝45.17，H＝5.63，N＝22.18实测值(％)C＝45.17，H＝5.47，N＝22.07参照实施例15的方法，代替氯化物使用相应的甲磺酸酯进行实施例23-实施例25的操作，得到化合物23-化合物25。
实施例235-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(1-(5-甲基异噁唑-3-基)乙基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物23)收率31％(由乙醇中重结晶，浅茶色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.00(s，1H)，5.96(s，1H)，5.73(brs，2H)，3.80(q，J＝6.9Hz，1H)，3.54(t，J＝5.0Hz，4H)，2.58(t，J＝5.0Hz，4H)，2.41(s，3H)，1.43(d，J＝6.9Hz，3H)Mass(m/z)394(M+)IR(KBr)1666，1604，1444，1227，767cm-1熔点106-108℃实施例245-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(3-甲基异噁唑-4-基甲基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物24)收率56％(由乙醇中重结晶，白色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)8.23(s，1H)，7.59(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.62(brs，2H)，3.54(t，J＝5.0 Hz，4H)，3.38(s，2H)，2.51(t，J＝5.0Hz，4H)，2.33(s，3H)Mass(m/z)380(M+)IR(KBr)1666，1648，1604，1446，1333，1207，999cm-1熔点233-234℃元素分析C18H20N8O20.2H2O计算值(％)C＝56.30，H＝5.35，N＝29.18实测值(％)C＝56.08，H＝5.37，N＝29.41
实施例255-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基甲基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物25)收率82％(由乙醇中重结晶，白色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)7.97-7.93(m，2H)，7.59(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.47-7.44(m，3H)，7.16(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝1.7，3.3 Hz，1H)，6.03(s，1H)，5.66(brs，2H)，3.56(t，J＝5.0Hz，4H)，3.34(s，2H)，2.54(t，J＝5.0Hz，4H)，2.47(s，3H)Mass(m/z)456(M+)IR(KBr)1653，1604，1560，1444，1234cm-1熔点244-246℃元素分析C24H24N8O2计算值(％)C＝63.15，H＝5.30，N＝24.55实测值(％)C＝63.26，H＝5.46，N＝24.74与实施例21同样，使用相应的醛进行以下的实施例26和实施例27，得到化合物26和化合物27。
实施例265-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-基甲基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物26)收率15％(由乙醇中重结晶，白色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)8.04(brs，1H)，7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，6.74(d，J＝7.9Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.01(s，1H)，5.62(brs，2H)，4.62(s，2H)，3.54(t，J＝5.0Hz，4H)，3.47(s，2H)，2.53(t，J＝5.0Hz，4H)Mass(m/z)446(M+)IR(KBr)1606，1230，773，505，487cm-1熔点287-288℃元素分析C22H22N8O3计算值(％)C＝59.19，H＝4.97，N＝25.10实测值(％)C＝59.23，H＝5.06，N＝24.71
实施例275-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(3-氧代-3，4-二氢-2 H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物27)收率50％(由乙醇中重结晶，浅茶色粉末)1H NMR(δppm，DMSO-d6)10.67(brs，1H)，7.87(t，J＝0.8Hz，1H)，7.61(brs，2H)，7.06(d，J＝3.6Hz，1H)，6.90-6.87(m，3H)，6.67(dd，J＝0.7，2.6Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.55(s，2H)，3.51(t，J＝7.0Hz，4H)，3.41(s，2H)，2.42(t，J＝7.0Hz，4H)Mass(m/z)446(M+)IR(KBr)1677，1645，1606，1564，1197，773cm-1熔点284-285℃元素分析C22H22N8O3计算值(％)C＝59.19，H＝4.97，N＝25.10实测值(％)C＝59.01，H＝5.28，N＝25.11
实施例285-氨基-2-(2-呋喃基)-7-(4-(1-甲氧基环丙基甲基)哌嗪基)[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶(化合物28)与实施例1同样，使用相应的哌嗪衍生物，得到化合物28。
收率59％(由乙醇-乙酸乙酯中重结晶，白色粉末)1H NMR(δppm，CDCl3)7.58(dd，J＝0.7，1.7Hz，1H)，7.15(dd，J＝0.7，3.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝1.7，3.3Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.83(brs，2H)，3.58(t，J＝5.0Hz，4H)，3.34(s，3H)，2.65(t，J＝5.0Hz，4H)，2.55(s，2H)，0.83(dd，J＝5.0，6.6Hz，2H)，0.48(dd，J＝5.0，6.6Hz，2H)Mass(m/z)370(M+1)IR(KBr)3458，3115，2835，1655，1608，1556，1514，1470，1443，1417，1331，1230，1205，1117，1063，1012，984，906，885，771cm-1熔点201-202℃元素分析C18H23N7O20.3H2O计算值(％)C＝57.68，H＝6.34，N＝26.16实测值(％)C＝55.61，H＝6.24，N＝26.09制剂例1片剂采用常规方法制造下列组成构成的片剂。
化合物1 10mg乳糖 30mg马铃薯淀粉15mg聚乙烯醇 1.5mg硬脂酸镁 0.5mg制剂例2胶囊剂采用常规方法制造由下列组成构成的胶囊剂。
化合物2 10mg乳糖100mg硬脂酸镁2.5mg
将它们混合，填充到胶囊中。
制剂例3注射剂采用常规方法制造下列组成构成的注射剂。
化合物15 2mg精制大豆油200mg精制卵磷脂24mg注射用甘油50mg注射用蒸馏水 1.72ml产业上的应用本发明提供了新的三唑并嘧啶衍生物及其可药用的盐，该衍生物具有腺苷A2A受体拮抗作用，可用于治疗或预防因腺苷A2A受体的机能亢进而引起的各种疾病(例如帕金森氏病、老年痴呆症和抑郁症)。
权利要求
1.由(I)式表示的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐 式中，R1表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳香族杂环基，R2表示氢原子、卤素、取代或未取代的低级烷基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的芳香族杂环基，na和nb是相同的或不同的，表示0-4的整数，Q表示氢原子或3，4-二甲氧基苄基，R6表示氢原子、取代或未取代的低级烷基、卤原子或羟基，R3表示①羟基，②羟基低级烷基，③取代或未取代的低级烷氧基，或者④选自取代或未取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并-2，1，3-噻二唑基、异噁唑基和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基中的基团，R3表示羟基、羟基低级烷基或者取代或未取代的低级烷氧基时，R4和R5是相同的或不同的，表示取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的芳基，或者R4和R5与邻接的碳原子一起形成取代或未取代的饱和碳环，R3表示选自取代或未取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并-2，1，3-噻二唑基、异噁唑基和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基中的基团时，R4和R5相同或不同，表示氢原子，取代或未取代的低级烷基或者取代或未取代的芳基，或者R4和R5与邻接的碳原子一起形成取代或未取代的饱和碳环。
2.权利要求1所述的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐，其中，R3表示羟基、羟基低级烷基、或者取代或未取代的低级烷氧基。
3.权利要求1所述的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐，其中，R3表示选自取代或未取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并-2，1，3-噻二唑基、异噁唑基和3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基中的基团。
4.权利要求1-3中任一项所述的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐，其中，Q是氢原子。
5.权利要求4所述的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐，其中，R2是氢原子。
6.权利要求5所述的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐，其中，R1是取代或未取代的芳香族杂环基。
7.权利要求5所述的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐，其中，R1是呋喃基。
8.权利要求7所述的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐，其中，R6是氢原子，na和nb是1，R3表示羟基，R4和R5是取代或未取代的低级烷基。
9.权利要求8所述的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐，其中，R4和R5是甲基。
10.权利要求7所述的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐，其中，R6表示氢原子，na是0且nb是1，R3表示选自取代或未取代的咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并-2，1，3-噻二唑基、异噁唑基和3-氧代-3，4-二氢-2 H-苯并[1，4]噁嗪基中的基团。
11.权利要求10所述的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐，其中，R3是5-甲基异噁唑-3-基。
12.含有权利要求1-11中任一项所述的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐的药物。
13.含有权利要求1-11中任一项所述的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐的腺苷A2A受体拮抗剂。
14.含有权利要求1-11中任一项所述的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐的、用于治疗或预防由于腺苷A2A受体的机能亢进引起的疾病的药物。
15.权利要求1-11中任一项所述的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐在制造因腺苷A2A受体机能亢进引起的疾病的治疗和预防药物中的应用。
16.治疗或预防因腺苷A2A受体机能亢进而引起的疾病的方法，其特征是，将有效量的权利要求1-11中任一项所述的[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶衍生物或其可药用的盐给药。
全文摘要
本发明是关于由(Ⅰ)式表示的[1,2,4]三唑并[1,5－c]嘧啶衍生物或其可药用的盐式中,R
文档编号C07D487/04GK1328560SQ99813569
公开日2001年12月26日 申请日期1999年9月22日 优先权日1998年9月22日
发明者岛田纯一, 因间宽哲, 小坂田直人, 盐崎静男, 神田知之, 桑名良寿 申请人:协和发酵工业株式会社