专利名称：新型眼科用水凝胶组织填充剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种眼科用水凝胶组织填充剂及其制备方法，具体是一种N-乙烯基 吡咯烷酮_甲基丙烯酸甲酯共聚物水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术：
我国创伤住院年增长率达7. 2%，高居住院人数的第2位，其中眼外伤约占全身创 伤者的5 10% [徐建锋，王雨生，我国大陆地区眼外伤的流行病学状况，国际眼科杂志， 2004,4 1069-1074] 0近几年，国内外眼外伤诊断及治疗获得了长足的进展，但由于诸多原 因，我国的眼外伤的研究与国际同类研究相比尚存在着较大差距，我国的由于眼疾等原因 引起的眼球或眼内容物的摘除率仍然很高，因此，眼睛成为植入材料和医疗器械产品的主 要目标之一。人类眼眶发育从出生一直延续到青春期，骨性眼眶正常发育依赖于正常眼球的存 在。成人眼球摘除后，常导致眼球摘除后综合症，在儿童摘除眼球后，不仅会导致眼球摘 除综合征，而且眶骨由于失去眼球的刺激作用，导致眶骨发育迟缓，严重者造成颜面畸形 [Fountain T R, Goldberger S, Murphree A L, Orbital development after enucleation in earlychildhood, Ophthal Plast Reconstr Surg，1999，15 :32_40]。所以，眼球摘除或 眼内容物剜出需要植入固体植入物来维持眼眶的体积，同时还可以达到一定的美容效果。 眼内植入物的性能要求包括在人眼中的耐受性好、生物相容性好、可以自膨胀、活动度好、 美容效果好和并发症少等等。早期使用有机玻璃、真皮脂肪、骨、象牙和某些金属做植入眶内填充物，由于生物 相容性等原因，临床常见并发症，效果不好。近几年来人们意识到多孔材料可使血管及增 生组织深入生长成为患者自体之一部份，这是眶内植入物的理想特征，因为它能阻止材料 表面细菌的繁殖，能使用内吸收的抗生素来治疗眼内感染。出于这个原因现代植入物通常 基于多孔羟磷灰石或多孔聚乙烯。但是，羟基磷灰石义眼台因血管化问题，在植入15年 左右以后，其材料发生疏松，稍受力作用，会发生义眼台粉碎的情况，而且，羟基磷灰石和 早期使用的材料一样具有弹性和耐受性差、活动度不好、生物相容性不好等缺点[Custer PL，Trinkaus KM，Porous implant exposure :incidence，management，and morbidity, Ophthalm PlastReconstr Surg,2007, 23 1~7 ；David S,Steven Y,Robert P，Perspective on orbital enucleationimplants， Surv Ophthalm，2007，52 :244_264]。近年来，对于眶内植入物，人们关注的焦点渐渐转移到能自行膨胀的填充物上。理 想的自膨胀填充物应具备以下条件①很容易通过小切口置人眶内；②与周围组织有较好 的相容性；③不会出现不均衡的膨胀与扩增，从而造成局部组织突出；④不易发生感染、脱 出及其他扩充引起的并发症；⑤很少需要再调整、修补操作等[David S，Steven Y，Robert P, Perspective on orbital enucleation implants,Surv Ophthalm，2007，52 :244_264]。 市场上商业化的第二代软角膜接触镜的材质主要基于甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、甲基丙烯 酸甲酯(MMA)、乙烯基吡咯烷酮(VP)、甲基丙烯酸(MAA)等单体的共聚物，但由于其体积溶
3胀度为3左右，表明这种水凝胶在人体中的体积溶胀度过小，还不能满足作为组织填充剂 的要求。Wiese等人从软角膜接触镜“GeafleX70”的配方出发，于2001年研究开发了一种 体积溶胀度达到10左右的NVP-MMA共聚物水凝胶组织填充剂，其临床试验证实了 NVP-MMA 共聚物水凝胶材料作为眼科和其他软组织的填充剂和膨胀剂具有良好的临床适应性。该类 水凝胶可以通过水解的方式转变成体积溶胀度更高的离子型的水凝胶，但是也引出了水凝 胶材料的初始溶胀速率过快引起的病人术后的疼痛等问题。本发明拟通过水凝胶交联桥的 降解来缓慢增加体积溶胀度，以解决水凝胶初始溶胀度过快的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型眼科用水凝胶组织填充剂及其制备方法，可以克 服现有技术的缺陷。本发明提供水凝胶的成型体，在水溶液或生理盐水中保持一定的形状 不被溶解，并保持原有形状，有适当的初始溶胀速率，适合用来做眼眶内植入物。本发明具 有较高的体积溶胀度和良好的抗压缩性能的特点。在人眼中的耐受性和生物相容性好， 可以吸收体液溶胀，在体液中的谷胱甘肽作用下，交联桥发生缓慢降解，体积溶胀度缓慢增 加，即，通过降解型交联剂的加入量可调控溶胀速率。本发明提供的眼科用水凝胶组织填充剂是以单体N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、甲基 丙烯酸甲酯为原料(MMA)，按质量配比为NVP MMA = 50 95%: 5 50%，进行引发和 交联共聚反应制备。具体制备工艺包括以下步骤在密闭条件下，将引发剂溶解于第一单体N-乙烯 基吡咯烷酮中，依次加入第二单体甲基丙烯酸甲酯和交联剂，搅拌，使体系完全混合，过滤， 滤液倒入模具中，加热反应，制得干态共聚物水凝胶；将制得的共聚物水凝胶碱性水解；水 解后水凝胶反复用水清洗溶胀，梯度氯化钠溶液中脱水，高温灭菌，干燥，得到所述新型眼 科用水凝胶组织填充剂。偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化二苯甲酰(BP0)为引发剂，甲基丙烯酸烯丙酯 (allylMA)、乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDM)和可降解的N，N’ -双(丙烯酰)胱胺(BAC)为 交联剂，本发明提供的新型眼科用水凝胶组织填充剂的制备方法包括以下步骤1)密闭条件下，以AIBN为引发剂，allyl MA、E⑶M和BAC为交联剂，NVP和MMA为 单体实施共聚合反应。按照预定比例，将引发剂、交联剂溶解于NVP中，而后加入MMA，搅拌 使各组分完全混合。将单体混合物过滤，滤液倒入模具中，在60 100°C下反应12 24小 时，本体聚合。2)步骤1)中合成的共聚物样品放入生理盐水中充分溶胀72小时，然后置于氢氧 化钠溶液中水解，0 100°C条件下反应一定时间，优选25 60°C，所述的氢氧化钠溶液浓 度为5% 40%。3)步骤2)处理后的共聚物样品放入水中水洗3 5天，每天更换水，以去除共聚 物上残留的碱液。然后将共聚物依次分别置于质量浓度0. 1%、0.3%、0.5%、0.9%的氯化 钠溶液中1 3天，使先前充满水的共聚物发生渗透失水。4)将上述不完全脱水的共聚物放入高压灭菌器中，在100 120°C下保持2 4 小时，最后室温干燥，即得一种新型眼科用水凝胶组织填充剂。
引发剂为总单体质量的0.01 1%。交联剂为总单体质量的0.01 2%。allyl MA和EGDM的质量比为7 7. 5 1。本发明提供的水凝胶组织填充剂在生理盐水中2天后的体积溶胀度在4 8之 间，在模拟体液中的谷胱甘肽的作用下最终体积溶胀度可以达到8 35，BAC交联桥的降解 时间可长达几天至几个月，压缩强度最高可达1. 2MPa。在37°C条件下将水凝胶组织填充剂用模拟体液(pH = 7. 4的lmmol/L谷胱甘肽溶 液，用0. 01mol/L的磷酸盐缓冲溶液配制)进行溶胀时，溶胀度达到平衡需要几天至几个月 时间。以下提到的模拟体液均是这个配方。本发明具有如下特点(1)本发明中的新型眼科用水凝胶组织填充剂具有特别优良的溶胀能力和力学强 度，可较大程度地压迫周围组织，维持眼眶形状。(2)本发明中的新型眼科用水凝胶组织填充剂是一种类似于生命组织的高分子材 料，有良好的生物相容性，不影响生命体的代谢过程，且代谢产物可以通过水凝胶排出。(3)通过水解过程共聚物水凝胶的溶胀性能得到显著提高。(4)在植入到眼部之后，在体液中还原性谷胱甘肽的作用下BAC交联桥缓慢降解， 水凝胶组织填充剂的体积溶胀度缓慢增加，减少植入初期由于植入体快速溶胀而产生的疼 痛感。(5)溶胀度的提高相应带来抗压缩能力下降的后果。但由于起到主要承载作用的 共聚物的主链结构在水解及降解过程中并没有发生改变，故水凝胶仍然可以保持较理想的 抗压缩性能。总之，本发明所述新型眼科用水凝胶组织填充剂具有较高的体积溶胀度和良好的 抗压缩性能，在人眼中的耐受性和生物相容性好，可以自膨胀，在植入后可以缓慢降解，体 积缓慢增大，是对现有眼科用水凝胶组织填充剂技术的重大改进。
图1为共聚物水凝胶中BAC 二硫键交联桥的降解示意图。
具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不应以此限制本发明的保护范围。实施例1(1)采用本体聚合方式，以AIBN为引发剂，allyl MA、EGDM和BAC为交联剂，NVP 和MMA为单体实施共聚合反应。取总原料重量4g，取单体组成NVP/MMA = 75/25，交联剂加 入量ally MA/EGDM/BAC = 0. 19% /0. 026% /0. 5%，引发剂用量0. 1%0按照预定比例，将 引发剂、交联剂溶解于NVP中，而后加入MMA，搅拌使各组分完全混合。将单体混合物过滤， 滤液倒入模具中，在80°C恒温培养箱中反应20小时。(2)取步骤(1)中合成的样品，在生理盐水中充分溶胀72小时，置于装有20%的 氢氧化钠溶液中，50°C条件下恒温反应18小时。(3)取经步骤(2)处理后的样品，放入蒸馏水中水洗3天，并多次更换蒸馏水以去除共聚物上残留的碱液。然后将共聚物置于浓度逐渐升高的氯化钠溶液中使之达到溶胀平 衡。这会使先前充满水的共聚物发生渗透失水。氯化钠溶液浓度从0. 开始，逐渐升高至 0.3%、0.5%、0.9%。每种溶液中的平衡要持续1 3天。氯化钠溶液浓度的最终值与生 理盐水的浓度一致。将不完全脱水的共聚物放入高压灭菌器中，在120摄氏度下保持2小 时。最后室温干燥，即得一种新型眼科用水凝胶组织填充剂。此水凝胶组织填充剂在生理 盐水中的体积溶胀度约为7。(4)在生理盐水中充分溶胀的水凝胶组织填充剂放入模拟体液中进行降解，降解 完全所需时间约为40天，最终的平衡溶胀度约为14。在所得的水凝胶组织填充剂植入到眼部之后，吸收体液膨胀，水凝胶中的BAC交 联桥在体液中的谷胱甘肽的作用下发生缓慢的降解，水凝胶的溶胀度缓慢增加，BAC交联桥 的降解示意图见图1。实施例2(1)采用本体聚合方式，以AIBN为引发剂，allyl MA、EGDM和BAC为交联剂，NVP 和MMA为单体实施共聚合反应。取总原料重量4g，取单体组成NVP/MMA = 75/25，交联剂加 入量ally MA/EGDM/BAC = 0. 19% /0. 026% /0. 5%，引发剂用量0. 1%0按照预定比例，将 引发剂、交联剂溶解于NVP中，而后加入MMA，搅拌使各组分完全混合。将单体混合物过滤， 滤液倒入模具中，在80°C恒温培养箱中反应20小时。(2)取步骤(1)中合成的样品，在生理盐水中充分溶胀72小时后置于装有20%的 氢氧化钠溶液中，40°C条件下恒温反应24小时。(3)同实施例1中的步骤(3)。此水凝胶组织填充剂在生理盐水中的体积溶胀度 约为6。(4)将在生理盐水中充分溶胀的水凝胶放入模拟体液中进行降解，降解完全所需 时间约为40天，最终平衡溶胀度约为9。实施例3(1)采用本体聚合方式，以AIBN为引发剂，allyl MA、EGDM和BAC为交联剂，NVP 和MMA为单体实施共聚合反应。取总原料重量4g，取单体组成NVP/MMA = 75/25，交联剂加 入量ally MA/EGDM/BAC = 0. 19% /0. 026% /1.0%，引发剂量0. 1%.按照预定比例，将引 发剂、交联剂溶解于NVP中，而后加入MMA，搅拌使各组分完全混合。将单体混合物过滤，滤 液倒入模具中，在80°C恒温培养箱中反应20h。(2)取步骤(1)中合成的样品，在生理盐水中充分溶胀72小时后置于装有20%的 氢氧化钠溶液中，50°C条件下恒温反应18小时。(3)同实施例1中的步骤(3)。此水凝胶组织填充剂在生理盐水中的体积溶胀度 约为5. 5。(4)将在生理盐水中充分溶胀的水凝胶放入模拟体液中进行降解，降解完全所需 时间约为90天，最终的平衡溶胀度约为14。
权利要求
一种眼科用水凝胶组织填充剂，其特征在于它是以单体N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸甲酯为原料，按质量配比为N-乙烯基吡咯烷酮∶甲基丙烯酸甲酯＝50～95％∶5～50％，进行引发和交联共聚反应制备。
2.权利要求1所述的眼科用水凝胶组织填充剂的制备方法，其特征在于包括以下步 骤在密闭条件下，将引发剂溶解于第一单体N-乙烯基吡咯烷酮中，依次加入第二单体甲 基丙烯酸甲酯和交联剂，搅拌，使体系完全混合，过滤，滤液倒入模具中，加热反应，制得干 态共聚物水凝胶；将制得的共聚物水凝胶碱性水解；水解后水凝胶反复用水清洗溶胀，梯 度氯化钠溶液脱水，高温灭菌，干燥，得到所述新型眼科用水凝胶组织填充剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的引发剂为偶氮二异丁腈或过氧 化二苯甲酰；交联剂为甲基丙烯酸烯丙酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯和N，N’ -双(丙烯酰) 胱胺。
4.一种眼科用水凝胶组织填充剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤1)密闭条件下，以偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰为引发剂，甲基丙烯酸烯丙酯、乙 二醇二甲基丙烯酸酯和N，N’ -双(丙烯酰)胱胺为交联剂，N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙 烯酸甲酯为单体实施共聚合反应，将引发剂、交联剂溶解于N-乙烯基吡咯烷酮中，而后加 入甲基丙烯酸甲酯，搅拌使各组分完全混合；将单体混合物过滤，滤液倒入模具中，在60 100°C下反应12 24小时，本体聚合；2)步骤1)中合成的共聚物样品放入生理盐水中充分溶胀72小时，然后置于氢氧化钠 溶液中水解，0 100°C条件下反应18-24小时；3)步骤2)处理后的共聚物样品放入水中3 5天，每天更换水，以去除共聚物上残留 的碱液，然后将共聚物依次分别置于质量浓度0. 1%、0.3%、0.5%、0.9%的氯化钠溶液中 1 3天，使先前充满水的共聚物发生渗透失水；4)将上述不完全脱水的共聚物放入高压灭菌器中，在100 120°C下保持2 4小时， 最后室温干燥，即得一种新型眼科用水凝胶组织填充剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的引发剂为总单体质量的0.01 1%。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的交联剂为总单体质量的0.01 2% ；甲基丙烯酸烯丙酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯的质量比为7-7. 5 1;N，N’_双(丙烯 酰)胱胺的量为总单体质量的0.05%到1.5%。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的氢氧化钠溶液浓度为5% 40%。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤2)所述的水解温度为25 60°C。
全文摘要
本发明涉及一种新型眼科用水凝胶组织填充剂及其制备方法，它是以单体N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸甲酯为原料，按质量配比N-乙烯基吡咯烷酮∶甲基丙烯酸甲酯＝50～95％∶5～50％，进行共聚反应制备。水凝胶植入体在植入到眼部以后会在体液中的谷胱甘肽的作用下发生缓慢的降解反应，使体积溶胀度持续缓慢增加。本发明所述新型眼科用水凝胶组织填充剂具有较高的体积溶胀度和良好的抗压缩性能，在人眼中的耐受性和生物相容性好，可以自膨胀，在体液作用下缓慢降解，体积缓慢增大，可以减少植入初期由于植入体快速溶胀而产生的疼痛感。
文档编号C08F220/14GK101856508SQ20101017898
公开日2010年10月13日 申请日期2010年5月21日 优先权日2010年5月21日
发明者尹玉姬, 赵大维 申请人:天津大学