专利名称：一种开关型no程序性供体的制备方法
技术领域：
本发明属于化学、生物学与材料学的交叉领域，具体涉及一种开关型的NO程序性供体的制备方法，尤其涉及含有偶氮苯类或二芳基烯类分子开关功能基团、NONOate官能团的壳聚糖及壳聚糖衍生物及其制备方法。
背景技术：
亲核一氧化氮(NitricOxide, NO)供体 Diazeniumdiolate (NONOate)类药物具有抗肿瘤作用、预防成型术后再狭窄、提高医疗器械的抗血栓性能、减轻肺部高压和血管痉挛等功效，受到国内外专家的高度关注，成为目前NO供体研究的一个前沿和热点。近年来，新型亲核NO供体的研究进展令人鼓舞,各种新结构和性能的Diazeniumdiolates不断涌 现，其中NO的可控释放尤其是程序性控制释放，以及具有靶向性的O2取代亲核NO供体等引起了人们极大的兴趣(Chemicalcommunications, 47 (2011) ,6710-6712 ；Bioorganic andmedicinal chemistry, 20 (2012)，2025-2029)。程序性控制释放NO将有利于亲核NO供体的临床开发应用，而O2取代亲核NO供体一般能在靶器官和靶细胞中被特定的酶降解而在局部释放出较高浓度的NO。然而，目前程序性控释NO受到材料功能和制作的限制，O2取代亲核NO供体的靶向性受到靶器官和靶细胞酶的种类、合成能被特定酶降解的NO供体特定化学结构的困难等方面的限制。为此，制备具有开关型的NO程序性供体及其O2取代衍生物，将是一个可行的选择。分子的顺-反异构化作为光或温度敏感性功能材料的重要反应之一，在材料科学及生物医学等领域中都受到了广泛关注。偶氮苯或二芳基烯类化合物含有-N = N-或-C=C-基团,在特定波长的光引发下能发生反式(trans)向顺式(cis)构型的转变,而在热或另一波长的光引发下构型又会发生可逆变化。其在光诱导下发生顺反异构的同时，会伴随着一系列的光学性能变化如光诱导相转移、二阶非线性光学性能、双色或双折射现象，及其它的物理化学性能的变化如导电率、粘度、PH值及力学性能等，从而具有特殊的分子开关功能(Chem. Rev. 103 (2003)，2475-2532 J. Photochem. Photobiol.，A Chem. 182(2006)，250-261 ；Adv. Mater. 24(2012)，2069-26103)。通过将具有刺激响应性能的偶氮苯或二芳基烯类化合物，连接到壳聚糖或壳聚糖衍生物上，再与一氧化氮气体反应，可制备得到新型Diazeniumdiolates NO供体。利用偶氮苯或二芳基烯类化合物光致异构或温致异构性能，获得具有分子开关功能的NO程序性供体，NO供体在靶器官或靶细胞于分子水平上实现“生成NO”目卩“开门”释放的同步开门释放过程。目前尚未见具有分子开关功能，偶氮苯或二芳基烯的壳聚糖或壳聚糖衍生物的NO供体相关专利和论文等文献报道。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种制备方法操作简单，成本较低，产物在光照或加热的条件下可以进行程序可控性地释放一氧化氮的开关型的NO程序性供体的制备方法。本发明的目的可以通过以下技术方案来实现一种开关型的NO程序性供体的制备方法，其特征在于，该方法通过将具有刺激响应性能的开关型功能化合物，连接到壳聚糖或壳聚糖衍生物上，利用开关型功能化合物光致异构或温致异构性能，获得具有刺激响应型分子开关功能的亲核NO供体及其O2取代衍生物，其在靶器官或靶细胞于分子水平上实现“生成NO”即“开门”释放的程序控制释放过程。所述的方法具体包括以下步骤(I)在室温下，向高压反应釜中加入含开关型功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物、甲醇钠的无水甲醇溶液，Na+/NH的摩尔比是2-5 I ；(2)反应釜首先用N2置换3-5次，然后通NO气体，维持压力50_120psi，温度控制 在15-35°C，搅拌反应5-9天后，用N2吹走未反应的NO气体；(3)反应体系过滤，滤饼依次用无水甲醇、无水乙醚洗涤3-5次，室温下真空干燥10-24小时，得到含分子开关功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物的开关型的NO程序性供体；(4)进一步将一定量的含分子开关功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物的开关型的NO程序性供体、DMF，置于反应器中，用N2置换3-5次，密封冰浴下缓慢加入溴代烷，反应2_5小时后，升温至室温搅拌40-60小时；(5)反应体系过滤，滤饼依次用无水乙醚洗涤3-5次，室温下真空干燥12-30小时，可得到分子开关型O2取代亲核NO供体。所述的壳聚糖或壳聚糖衍生物为具有不同脱乙酰度的水溶性壳聚糖、羧甲基壳聚糖、壳聚糖季铵盐中的一种或多种，粘均分子量为2-80万。步骤(I)所述的开关型功能基团为含分子开关功能基团的化合物，包括偶氮苯类化合物、二芳基烯类化合物，含脂肪链烃、芳香环或杂环、以及含齒素、胆固醇酯基团或硫酸酯基团的偶氮苯类或二芳基烯类化合物的衍生物。所述的开关型功能基团为偶氮苯或二芳基烯。步骤(I)所述的含开关型功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物中开关型功能基团的含量是2 50wt%。含开关型功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物是通过以下方法制得的将含开关型功能基团化合物用缩合剂处理得到活化的含开关型功能基团化合物，加入质量比为I O. 2 O. 5的壳聚糖或壳聚糖衍生物和碱液，室温反应2 36小时得到含开关型功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物。所述的缩合剂包括N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N，K -二异丙基碳二亚胺(DCI)U-羟基苯并三唑(HOBt)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)、4_ 二甲氨基吡啶(DMAP)等，缩合剂与含开关型功能基团化合物的摩尔比为O. 2 1. 5 1，所述的碱液包括碱金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物等，所述的碱液的质量浓度为I 5%。步骤⑷所述的DMF与溴代烷的体积比为3 10 2 5，所述的含分子开关功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物的开关型的NO程序性供体与DMF的质量体积比为2 5 : 30 100。
所述的分子开关型O2取代亲核NO供体中O2取代基为烷基或溴代烷基；N0供体为Diazeniumdiolates供体及其O2取代衍生物。本发明针对现有NO供体的程序性控制释放，O2取代亲核NO供体酶解酶的种类较少、NO释放时间和程度不可调控等两大关键性问题，提供了一种开关型的NO程序性供体及其制备方法。本发明的制备方法操作简单，成本较低，产物在光照或加热的条件下可以进行程序可控性地释放一氧化氮，在具有祀向性的新型Diazeniumdiolates NO供体药物的临床应用开发方面有着良好的应用前景。与现有技术相比，本发明具有以下优点和效果1.制备方法简单、易于操作、原料价廉易得、反应条件温和，适于推广应用。2.制备的刺激响应开关型NO程序性供体及其O2取代衍生物的生物相容性好，稳定性高； 3.具有程序可控释放一氧化氮的功能，可实现“生成NO” S卩“开门”释放的程序释放过程(附图2)。
图1为含偶氮苯类刺激响应开关型NO程序性供体及其O2取代衍生物的制备过程示意图。图2为光或温控程序释放NO的模式图。
具体实施例方式以下提供本发明的具体实施方式
，但应该指出，本发明的实施不局限于以下的实施方式。实施例1如图1所述，在室温下将分子量为4万、脱乙酰度为60%的壳聚糖偶氮苯类化合物、甲醇钠、IOOmL的无水甲醇，加入到高压反应釜中，Na+/NH的摩尔比控制在3 ;将高压反应釜先通氮气再抽真空置换3次，然后通入一氧化氮气体，维持压力60psi，搅拌反应6天后，用氮气吹走未反应的一氧化氮气体，将产物过滤，依次用无水甲醇和无水乙醚洗涤，在室温下真空干燥得到含偶氮苯基团的壳聚糖开关型NO程序性供体。将一定量的该NO供体、50mL的DMF，置于三口烧瓶中，先通氮气再抽真空置换3次，密封冰浴下缓慢加入IOmL —溴代烷，反应3小时后，升温至室温搅拌50小时；反应体系过滤，滤饼依次用无水甲醇和无水乙醚洗涤，室温下真空干燥20小时，得到偶氮苯类刺激响应NO程序性供体的O2取代衍生物。所得偶氮苯类刺激响应NO程序性供体的O2取代衍生物光或温控程序释放NO的模式图如图2所示。 本实施例中，偶氮苯为含脂肪链烃和卤素的衍生物。实施例2在室温下将分子量为42万、脱乙酰度为50%的壳聚糖偶氮苯类化合物、甲醇钠、200mL的无水甲醇，加入到高压反应釜中，NaVNH的摩尔比控制在4 ;将高压反应釜先通氮气再抽真空置换3次，然后通入一氧化氮气体，维持压力SOpsi，搅拌反应6天后，用氮气吹走未反应的一氧化氮气体，将产物过滤，依次用无水甲醇和无水乙醚洗涤，在室温下真空干燥得到含偶氮苯基团的壳聚糖开关型NO程序性供体。将一定量的该NO供体、60mL的DMF，置于三口烧瓶中，先通氮气再抽真空置换3次，密封冰浴下缓慢加入15mL —溴代烷，反应3小时后，升温至室温搅拌50小时；反应体系过滤，滤饼依次用无水甲醇和无水乙醚洗涤，室温下真空干燥20小时，得到偶氮苯类刺激响应NO程序性供体的O2取代衍生物。本实施例中，偶氮苯为含芳香烃和胆固醇酯基团的衍生物。实施例3在室温下将分子量为30万、脱乙酰度为45%的壳聚糖偶氮苯类化合物、甲醇钠、500mL的无水甲醇，加入到高压反应釜中，NaVNH的摩尔比控制在4 ;将高压反应釜先通氮气再抽真空置换3次，然后通入一氧化氮气体，维持压力SOpsi，搅拌反应6天后，用氮气吹走未反应的一氧化氮气体，将产物过滤，依次用无水甲醇和无水乙醚洗涤，在室温下真空干燥得到含偶氮苯基团的壳聚糖开关型NO程序性供体。将一定量的该NO供体、70mL的DMF，置于三口烧瓶中，先通氮气再抽真空置换3次，密封冰浴下缓慢加入20mL 二溴代烷，反应3 小时后，升温至室温搅拌55小时；反应体系过滤，滤饼依次用用无水甲醇和无水乙醚洗涤，室温下真空干燥25小时，得到偶氮苯类刺激响应开关型NO程序性供体的O2取代衍生物。本实施例中，偶氮苯为含杂环和硫酸酯基团的衍生物，壳聚糖为羧甲基壳聚糖。实施例4在室温下将分子量为10万、脱乙酰度为60%的壳聚糖偶氮苯化合物、甲醇钠、600mL的无水甲醇，加入到高压反应釜中，NaVNH的摩尔比控制在4. 5 ;将高压反应釜先通氮气再抽真空置换3次，然后通入一氧化氮气体，维持压力IOOpsi，搅拌反应6天后，用氮气吹走未反应的一氧化氮气体，将产物过滤，依次用无水甲醇和无水乙醚洗涤，在室温下真空干燥得到含偶氮苯基团的壳聚糖开关型NO程序性供体。将一定量的该NO供体、90mL的DMF,置于三口烧瓶中，先通氮气再抽真空置换3次，密封冰浴下缓慢加入40mL 二溴代烷，反应3小时后，升温至室温搅拌60小时；反应体系过滤，滤饼依次用无水甲醇和无水乙醚洗涤，室温下真空干燥25小时，得到偶氮苯类刺激响应开关型NO程序性供体的O2取代衍生物。本实施例中，偶氮苯为含脂肪链烃和胆固醇酯基团的衍生物，壳聚糖为壳聚糖的
季铵盐。实施例5在室温下将分子量为8万、脱乙酰度为58%的壳聚糖二芳基烯类化合物、甲醇钠、200mL的无水甲醇，加入到高压反应釜中，Na+/NH的摩尔比控制在3. 5 ;将高压反应釜先通氮气再抽真空置换3次，然后通入一氧化氮气体，维持压力60psi，搅拌反应6天后，用氮气吹走未反应的一氧化氮气体，将产物过滤，依次用无水甲醇和无水乙醚洗涤，在室温下真空干燥得到含二芳基烯基团的壳聚糖开关型NO程序性供体。将一定量的该NO供体、50mL的DMF,置于三口烧瓶中，先通氮气再抽真空置换3次，密封冰浴下缓慢加入IOmL —溴代烷，反应3小时后，升温至室温搅拌50小时；反应体系过滤，滤饼依次用用无水甲醇和无水乙醚洗涤，室温下真空干燥20小时，得到二芳基烯类刺激响应开关型NO程序性供体的O2取代衍生物。本实施例中，二芳基烯为含脂肪链烃和卤素的衍生物。实施例6
在室温下将分子量为25万、脱乙酰度为50%的壳聚糖二芳基烯类化合物、甲醇钠、500mL的无水甲醇，加入到高压反应釜中，Na+/NH的摩尔比控制在4 ;将高压反应釜先通氮气再抽真空置换3次，然后通入一氧化氮气体，维持压力SOpsi，搅拌反应6天后，用氮气吹走未反应的一氧化氮气体，将产物过滤，依次用无水甲醇和无水乙醚洗涤，在室温下真空干燥得到含二芳基烯基团的壳聚糖开关型NO程序性供体。将一定量的该NO供体、50mL的DMF,置于三口烧瓶中，先通氮气再抽真空置换3次，密封冰浴下缓慢加入20mL —溴代烷，反应3小时后，升温至室温搅拌50小时；反应体系过滤，滤饼依次用无水甲醇和无水乙醚洗涤，室温下真空干燥25小时，得到二芳基烯类刺激响应开关型NO程序性供体的O2取代衍生物。本实施例中，二芳基烯为含杂环和卤素的衍生物。实施例7在室温下将分子量为5万、脱乙酰度为58%的壳聚糖二芳基烯类化合物、甲醇钠、IOOmL的无水甲醇，加入到高压反应釜中，NaVNH的摩尔比控制在6 ;将高压反应釜先通氮气再抽真空置换3次，然后通入一氧化氮气体，维持压力70psi，搅拌反应6天后，用氮气吹走未反应的一氧化氮气体，将产物过滤，依次用无水甲醇和无水乙醚洗涤，在室温下真空干燥得到含二芳基烯基团的壳聚糖开关型NO程序性供体。将一定量的该NO供体、50mL的DMF,置于三口烧瓶中，先通氮气再抽真空置换3次，密封冰浴下缓慢加入20mL 二溴代烷，反应3小时后，升温至室温搅拌50小时；反应体系过滤，滤饼依次用用无水甲醇和无水乙醚洗涤，室温下真空干燥25小时，得到二芳基烯类刺激响应开关型NO程序性供体的O2取代衍生物。本实施例中，二芳基烯为含杂环和硫酸酯基团的衍生物。实施例8在室温下将分子量为12万、脱乙酰度为60%的壳聚糖二芳基烯类化合物、甲醇钠、500mL的无水甲醇，加入到高压反应釜中，Na+/NH的摩尔比控制在4 ;将高压反应釜先通氮气再抽真空置换3次，然后通入一氧化氮气体，维持压力SOpsi，搅拌反应6天后，用氮气吹走未反应的一氧化氮气体，将产物过滤，依次用无水甲醇和无水乙醚洗涤，在室温下真空干燥得到含二芳基烯基团的壳聚糖或其衍生物的开关型NO程序性供体。将一定量的该NO供体、80mL的DMF，置于三口烧瓶中，先通氮气再抽真空置换3次，密封冰浴下缓慢加入30mL一溴代烷，反应3小时后，升温至室温搅拌45小时；反应体系过滤，滤饼依次用用无水甲醇和无水乙醚洗涤，室温下真空干燥25小时，得到偶氮苯类刺激响应开关型NO程序性供体的O2取代衍生物。本实施例中，二芳基烯为含脂肪链烃和胆固醇酯基团的衍生物。实施例9在室温下将分子量为40万、脱乙酰度为50%的壳聚糖二芳基烯类化合物、甲醇钠、200mL的无水甲醇，加入到高压反应釜中，Na+/NH的摩尔比控制在4 ;将高压反应釜先通氮气再抽真空置换3次，然后通入一氧化氮气体，维持压力90psi，搅拌反应6天后，用氮气吹走未反应的一氧化氮气体，将产物过滤，依次用无水甲醇和无水乙醚洗涤，在室温下真空干燥得到含二芳基烯基团的壳聚糖开关型NO程序性供体。将一定量的该NO供体、60mL的DMF,置于三口烧瓶中，先通氮气再抽真空置换3次，密封冰浴下缓慢加入15mL —溴代烷，反应3小时后，升温至室温搅拌50小时；反应体系过滤，滤饼依次用无水甲醇和无水乙醚洗涤，室温下真空干燥20小时，得到二芳基烯类刺激响应NO程序性供体的O2取代衍生物。本实施例中，二芳基烯为含脂肪链烃和卤素的衍生物，壳聚糖为羧甲基壳聚糖。实施例10在室温下将分子量为25万、脱乙酰度为45%的壳聚糖二芳基烯类化合物、甲醇钠、200mL的无水甲醇，加入到高压反应釜中，Na+/NH的摩尔比控制在4 ;将高压反应釜先通氮气再抽真空置换3次，然后通入一氧化氮气体，维持压力IOOpsi，搅拌反应6天后，用氮气吹走未反应的一氧化氮气体，将产物过滤，依次用无水甲醇和无水乙醚洗涤，在室温下真空干燥得到含二芳基烯基团的壳聚糖开关型NO程序性供体。将一定量的该NO供体、60mL的DMF，置于三口烧瓶中，先通氮气再抽真空置换3次，密封冰浴下缓慢加入15mL —溴代烷，反应3小时后，升温至室温搅拌50小时；反应体系过滤，滤饼依次用无水甲醇和无水乙醚洗涤，室温下真空干燥20小时，得到二芳基烯类刺激响应NO程序性供体的O2取代衍生物。本实施例中，二芳基烯为含脂肪链烃和卤素的衍生物，壳聚糖为壳聚糖的季铵盐。实施例11一种开关型的NO程序性供体的制备方法，该方法具体包括以下步骤(I)在室温下，向高压反应釜中加入含开关型功能基团偶氮苯的水溶性壳聚糖(其中开关型功能基团的含量是2wt%，水溶性壳聚糖的粘均分子量为2万)、甲醇钠的无水甲醇溶液，Na+/NH的摩尔比是2 I ；(2)反应釜首先用N2置换3-5次，然后通NO气体，维持压力50psi，温度控制在350C，搅拌反应5-9天后，用N2吹走未反应的NO气体；(3)反应体系过滤，滤饼依次用无水甲醇、无水乙醚洗涤3-5次，室温下真空干燥10小时，得到含分子开关功能基团的水溶性壳聚糖的开关型的NO程序性供体；(4)进一步将一定量的含分子开关功能基团的水溶性壳聚糖的开关型的NO程序性供体、DMF，置于反应器中，用N2置换3-5次，密封冰浴下缓慢加入溴代烷，反应2小时后，升温至室温搅拌40小时；DMF与溴代烷的体积比为3 2，所述的含分子开关功能基团的水溶性壳聚糖的开关型的NO程序性供体与DMF的质量体积比为2 : 30。(5)反应体系过滤，滤饼依次用无水乙醚洗涤3-5次，室温下真空干燥12-30小时，可得到分子开关型O2取代亲核NO供体。含开关型功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物是通过以下方法制得的将含开关型功能基团化合物用缩合剂处理得到活化的含开关型功能基团化合物，加入质量比为I O. 2的壳聚糖或壳聚糖衍生物和碱液，室温反应12小时得到含开关型功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物。所述的缩合剂包括N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和二环己基碳二亚胺(DCC)等，缩合剂与含开关型功能基团化合物的摩尔比为1.2 I 1，所述的碱液为碱金属的碳酸盐，所述的碱液的质量浓度为3%。实施例12一种开关型的NO程序性供体的制备方法，该方法具体包括以下步骤(I)在室温下，向高压反应釜中加入含开关型功能基团二芳基烯的羧甲基壳聚糖(其中开关型功能基团的含量是50wt%，羧甲基壳聚糖的粘均分子量为80万)、甲醇钠的无水甲醇溶液，Na+/NH的摩尔比是5 I ；
(2)反应釜首先用N2置换3-5次，然后通NO气体，维持压力120psi，温度控制在15°C，搅拌反应5-9天后，用N2吹走未反应的NO气体；(3)反应体系过滤，滤饼依次用无水甲醇、无水乙醚洗涤3-5次，室温下真空干燥24小时，得到含分子开关功能基团的羧甲基壳聚糖的开关型的NO程序性供体；(4)进一步将一定量的含分子开关功能基团的羧甲基壳聚糖的开关型的NO程序性供体、DMF，置于反应器中，用N2置换3-5次，密封冰浴下缓慢加入溴代烷，反应2-5小时后，升温至室温搅拌40-60小时；DMF与溴代烷的体积比为10 5，所述的含分子开关功能基团的羧甲基壳聚糖的开关型的NO程序性供体与DMF的质量体积比为5 100。(5)反应体系过滤，滤饼依次用无水乙醚洗涤3-5次，室温下真空干燥12-30小时，可得到分子开关型O2取代亲核NO供体。
含开关型功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物是通过以下方法制得的将含开关型功能基团化合物用缩合剂处理得到活化的含开关型功能基团化合物，加入质量比为1: O. 3的壳聚糖或壳聚糖衍生物和碱液，室温反应24小时得到含开关型功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物。所述的缩合剂包括二环己基碳二亚胺(DCC)、4_ 二甲氨基吡啶(DMAP)等，缩合剂与含开关型功能基团化合物的摩尔比为1.0 O. 2，所述的碱液为碱金属的氢氧化物，所述的碱液的质量浓度为1%。
权利要求
1.一种开关型的NO程序性供体的制备方法，其特征在于，该方法将接枝分子开关功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物加入到甲醇钠的无水甲醇溶液中，通入NO，在加压条件下反应制得NO供体，同时，可再经O2取代进一步制得O2取代NO供体，利用开关型功能基团的光致异构或温致异构性能，获得具有刺激响应型分子开关功能的亲核NO供体及其O2取代衍生物，其在靶器官或靶细胞于分子水平上实现“生成NO”即“开门”释放的程序控制释放过程。
2.根据权利要求1所述的一种开关型的NO程序性供体的制备方法，其特征在于，所述的方法具体包括以下步骤 (1)在室温下，向高压反应釜中加入含开关型功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物、甲醇钠的无水甲醇溶液，Na+/NH的摩尔比是2-5 I ； (2)反应釜首先用N2置换3-5次，然后通NO气体，维持压力50-120psi，温度控制在15-35°C，搅拌反应5-9天后，用N2吹走未反应的NO气体； (3)反应体系过滤，滤饼依次用无水甲醇、无水乙醚洗涤3-5次，室温下真空干燥10-24小时，得到含分子开关功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物的开关型的NO程序性供体； (4)进一步将一定量的含分子开关功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物的开关型的NO程序性供体、DMF，置于反应器中，用N2置换3-5次，密封冰浴下缓慢加入溴代烷，反应2-5小时后，升温至室温搅拌40-60小时； (5)反应体系过滤，滤饼依次用无水乙醚洗涤3-5次，室温下真空干燥12-30小时，可得到分子开关型O2取代亲核NO供体。
3.根据权利要求2所述的一种开关型的NO程序性供体的制备方法，其特征在于，所述的壳聚糖或壳聚糖衍生物为具有不同脱乙酰度的水溶性壳聚糖、羧甲基壳聚糖、壳聚糖季铵盐中的一种或多种，粘均分子量为2-80万。
4.根据权利要求2所述的一种开关型的NO程序性供体的制备方法，其特征在于，步骤(I)所述的开关型功能基团为含分子开关功能基团的化合物，包括偶氮苯类化合物、二芳基烯类化合物，含脂肪链烃、芳香环或杂环、以及含卤素、胆固醇酯基团或硫酸酯基团的偶氮苯类或二芳基烯类化合物的衍生物。
5.根据权利要求4所述的一种开关型的NO程序性供体的制备方法，其特征在于，所述的开关型功能基团为偶氮苯或二芳基烯。
6.根据权利要求2所述的一种开关型的NO程序性供体的制备方法，其特征在于，步骤(I)所述的含开关型功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物中开关型功能基团的含量是2 50wt%。
7.根据权利要求2所述的一种开关型的NO程序性供体的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的DMF与溴代烷的体积比为3 10 2 5，所述的含分子开关功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物的开关型的NO程序性供体与DMF的质量体积比为2 5 30 100。
8.根据权利要求2所述的一种开关型的NO程序性供体的制备方法，其特征在于，所述的分子开关型O2取代亲核NO供体中O2取代基为烷基或溴代烷基。
全文摘要
本发明涉及一种开关型的NO程序性供体的制备方法，该方法将接枝分子开关功能基团的壳聚糖或壳聚糖衍生物加入到甲醇钠的无水甲醇溶液中，通入NO，在加压条件下反应制得NO供体，同时，可再经O2取代进一步制得O2取代NO供体，利用开关型功能基团的光致异构或温致异构性能，获得具有刺激响应型分子开关功能的亲核NO供体及其O2取代衍生物，其在靶器官或靶细胞于分子水平上实现“生成NO”即“开门”释放的程序控制释放过程。与现有技术相比，本发明的制备方法简便，得到的化合物可用于程序性控释NO及其他药物。
文档编号C08B37/08GK103012618SQ20121057289
公开日2013年4月3日 申请日期2012年12月25日 优先权日2012年12月25日
发明者万锕俊, 徐青, 周元敬 申请人:上海交通大学