一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A及其制备方法和应用与流程

本发明属于医药领域，具体涉及一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A及其制备方法和应用。

背景技术：

由于人类对抗生素的过度使用，导致了细菌对现有抗生素日益严重的耐药性，研发新型抗菌药物变得迫在眉睫。欧洲专利EP2940024A1公开一种新型的噁唑烷酮类抗菌药物，化合物结构如式(1)所示：

研究结果显示，式(1)所示的噁唑烷酮类抗菌药物具有较同类药物更强的抗菌活性，尤其是抗多耐药菌活性，详见专利EP2940024A1中描述。式(1)药物的药用形式包括游离酸及其可药用盐类，如钠盐、镁盐及钙盐等盐类。

众所周知，在固体药物中普遍存在多晶型现象，晶型是影响药物质量和疗效的重要因素之一。近年来，国内制药企业开始逐渐重视对药物晶型的研究，了解固体药物的晶型有助于解决下列问题：保证固体原料药和制剂在生产运输贮存过程中的稳定性；通过多晶型药物的生物利用度筛选，增进药品的疗效；保证各生产批次的原料药和制剂晶型的一致性。

我们通过研究发现，根据欧洲专利EP2940024A1中描述的工艺，在N,N-二甲基甲酰胺中旋转蒸发后的得到式(1)游离酸(M＝H)为无定型产品。相对于晶型的产品，无定型产品通常存在稳定性较差，有机溶剂残留比较高，难以烘干等缺点，因此有必要开发式(1)游离酸(M＝H)的晶型产品。

技术实现要素：

本发明提供了一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A，该晶型A同无定型相比，具有更好的稳定性，有机溶剂残留更低。

一种噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A，在X-射线衍射图谱中包含以下2θ反射角测定的特征峰：7.9±0.2°、8.5±0.2°、10.6±0.2°、15.3±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、24.5±0.2°、26.7±0.2°、27.6±0.2°、28.2±0.2°。

其中，所述的噁唑烷酮类抗菌药物的结构式如式(2)所示：

申请人按照EP2940024A1的方法制备结构式如式(2)的噁唑烷酮类抗菌药物，经过X-射线粉末衍射检测为无定型态，与所述的晶型A明显不同；同时，稳定性试验和残留溶剂检测表明，该晶型A具有更好的稳定性和更低的溶剂残留。

作为优选，所述的晶型的X-射线衍射图谱如图2所示。

本发明还提供了一种所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的制备方法，包括以下步骤：

将噁唑烷酮类抗菌药物游离酸在有机溶剂中溶解，再和反溶剂混合，静置析晶，过滤、干燥得到所述的晶型A；所述的反溶剂为水。所述噁唑烷酮类抗菌药物游离酸可以参考欧洲专利EP2940024A1的制备方法，得到如式(2)的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸。

作为优选，所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99％，含有的6个非对映异构体在内的杂质总和小于1％。

作为优选，所述的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸对映体纯度大于99.5％。

作为优选，所述的有机溶剂为二甲亚砜或N,N-二甲基甲酰胺。

本发明还提供了一种如所述的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A在制备抗生素药物中的应用。

作为优选，所述的药物包含噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A以及一种或多种可药用的惰性无毒载体。所述的惰性无毒载体可以根据本领域技术人员已有的知识进行选择，包括药学上所用的稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂以及包裹剂等，例如磷酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、淀粉和明胶等。

同现有技术相比，该噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A在周围环境中很稳定，并且溶剂残留量小，可以用于制备药物组合物；在该制备方法所述的工艺参数范围内，重复多个批次，重现性极好。

附图说明

图1为实施例1制备的噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的无定型固体的X-射线衍射图谱；

图2为实施例2制备的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的X-射线衍射图谱。

具体实施方式

参照下列实施例说明本发明的特定实施方案，这些实施例是用以阐明本发明，而非以任何方式限制本发明。

实施例1噁唑烷酮类抗菌药物游离酸的无定型固体的制备

按欧洲专利EP2940024A1合成结构式如式(3)的化合物，将式(3)化合物(197.3g，0.3mol)溶于甲醇(2.5L)和四氢呋喃(2.5L)的混合溶剂中，置换高纯氮气，加入10％Pd/C(40g)，置换氢气，常温常压下加氢反应过夜，TLC(二氯甲烷/甲醇＝20:1)检测反应完全。抽滤，滤饼用N,N-二甲基甲酰胺洗涤，滤液旋干，得到118.7g淡黄色固体，收率83％。

反应过程如下：

经液相检测：对映体纯度为99.1％及包括6个非对映异构体在内的杂质总和为0.9％。所得固体进行粉末X-射线衍射。

实施例2式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的制备

取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与二甲亚砜(9ml)混合，搅拌溶解，得澄清溶液。将此澄清溶液和水(27ml)混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。

实施例3式(2)所示噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的制备

取实施例1制备的无定型噁唑烷酮类抗菌药物游离酸(3g)与N,N-二甲基甲酰胺(9ml)混合，搅拌溶解，得澄清溶液。将此澄清溶液和水(18ml)混合，静止析晶，抽滤，真空干燥。所得固体进行粉末X-射线衍射。

性能试验1X-射线粉末衍射光谱：

测定仪器：EMPYREAN型衍射仪，PANALYTICAL

测定条件：

图1为实施例1制得的无定型固体的X-射线衍射图。

图2为实施例2制备的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的X-射线衍射图谱，测定数据列于表1。

表1噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的X-衍射测定数据

实施例3所制备的噁唑烷酮类抗菌药物的晶型A的X-射线衍射图谱与图2相同。

性能试验2晶型A和无定型固体的质量比较

根据中国药典2015年版四部通则〈0861残留溶剂测定法〉及指导原则〈9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则〉相关规定对实施例1制得的无定型固体和实施例2制得的晶型A进行溶剂残留检测和加速试验，结果如表2：

表2无定型固体和晶型A的质量比较

试验结果表明，本申请的方法得到的晶型A无论在稳定性还是溶剂残留方面，效果都明显得到了改善。