本发明伊托必利中间体制备技术领域，具体涉及一种4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺的制备方法。
背景技术：
盐酸伊托必利，是由日本北陆制药株式会社研制的一种新型促胃肠动力药物，具多巴胺D2受体阻滞和乙酰胆碱酯酶抑制的双重作用，通过刺激内源性乙酰胆碱释放并抑制其水解而增强胃与十二指肠运动，促进胃排空，并具有中度镇吐作用。适用于功能性消化不良引起的各种症状，如上腹不适，餐后饱胀，食欲不振，恶心，呕吐等。与西沙必利相比，没有外周神经毒性，自上市以来应用广泛取得了良好的临床效果。
4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺作为伊托必利的关键中间体，其合成方法，也被广泛研究，在中外文献均有报道，简介如下：
第一种方案是以对羟基苯甲醛为原料，与2-氯乙烷二甲胺反应、与盐酸羟胺缩合、还原得到产物。该路线用锌粉还原，反应后处理麻烦，产生大量的废物，如：WO2006051079，具体技术路线如下：
第二种方案同样以对羟基苯甲醛为原料，与2-氯乙烷二甲胺反应、与氨缩合、还原得到产物。该路线还原用Ni催化氢化，需要高压反应,如:Organic Process Research&Development,17(7),981-984；2013，具体技术路线如下：
第三种方案以4-氟苄胺为原料，与2-二甲氨基乙醇反应得到产物，该路线简单，但是原料较贵，成本高昂，不利于大规模生产，如：WO2006011696，具体技术路线如下：
第四种方案是以4-(2-二甲氨基乙氧基)甲苯为原料，经溴代，然后与邻苯二甲酰亚胺反应，水解得到产物，该路线选用原料较贵，成本较高，不利于大规模生产，如：CN201310199800.6，具体技术路线如下：
技术实现要素：
本发明提出一种4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺的制备方法，该制备方法所需原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺的制备方法，包括以下步骤：
4-(2-二甲氨基乙氧基)溴苄与乌洛托品在溶剂中溶解并反应，反应结束后回收溶剂，再将反应产物在酸性条件下水解，加碱中和得到4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺。
优选地，本发明一些实施中上述反应结束后所述酸为浓盐酸，所述碱为无机强碱。
优选地，本发明一些实施中上述反应所用溶剂为二氯甲烷、乙醇或者氯仿。
进一步，所述4-(2-二甲氨基乙氧基)溴苄优选通过以下方法制备得到：
1)以2-(二甲氨基)氯乙烷盐酸盐与对甲基苯酚为原料，在非质子溶剂中与在碱性物质存在下，进行反应合成4-(2-二甲氨基乙氧基)甲苯；
2)将步骤1)得到的4-(2-二甲氨基乙氧基)甲苯与溴化试剂经自由基取代反应即得4-(2-二甲氨基乙氧基)溴苄。
当然，4-(2-二甲氨基乙氧基)溴苄也可以直接从市场上面购买，也可以按照CN201310199800.6制备得到4-(2-二甲氨基乙氧基)溴苄。
进一步，本发明一些实施中，所述非质子溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、二氧六环、四氢呋喃、乙腈与丙酮中的一种或者多种，优选为二甲基甲酰胺。
进一步，本发明一些实施中，所述步骤1)的碱性物质为无机碱或者有机碱。
进一步，本发明一些实施中，所述步骤1)无机碱为氢氧化钠或者氢氧化钾；所述步骤1)所述有机碱为乙醇胺、乙二胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、1,3-丙二胺、1,2-丙二胺、三丙胺或者三乙醇胺。
进一步，本发明一些实施中，所述步骤2)的溴化剂选自NBS、溴、溴化钾、溴化钠、溴化氢或者溴酸钠。
本发明的有益效果：
所用原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，所得最终产品纯度高；无危险工艺，设备简单；路线新颖，特别是4-(2-二甲氨基乙氧基)溴苄与乌洛托品的反应未见报道。
具体实施方式
下面具体实施例的总的合成路线如下：
实施例1
4-(2-二甲氨基乙氧基)甲苯的制备
取对羟基甲苯108g(1mol),碳酸钾290g(2.1mol),加DMF450mL和异丙醚50mL搅拌,再加入(2-(二甲氨基)氯乙烷盐酸盐150g(1.05mol)溶于180ml DMF中，于80℃搅拌反应2h,将反应液冷至室温,倒入1500mL水中,加500mL氯仿提取。向氯仿中加入2mol·L-1硫酸300mL提取,冰水冷却下将氢氧化钠溶液(w＝20％)200mL加入水相中,再用1000mL的乙酸乙酯提取,无水硫酸钠干燥,减压回收乙酸乙酯,减压蒸馏,得159.3g无色油状物,收率:89％；反应式如下。
实施例2
4-(2-二甲氨基乙氧基)苄溴的制备
溴化钾58.9克(0.495mol),双氧水60毫升，水60毫升和氯仿150毫升加入一升三口瓶中，冰浴下滴加32毫升浓硫酸，滴加完毕，撤去冰浴，加入4-(2-二甲氨基乙氧基)甲苯134g(0.75mol)，反应液在光照下回流反应2h，反应结束后，有机层分离，无水硫酸钠干燥，的粗品，粗品减压蒸馏，得到浅黄色液体185g，收率96％，反应式如下。
实施例3
4-(2-二甲氨基乙氧基)苄胺的制备
4-(2-二甲氨基乙氧基)苄溴129g(0.5mol)，乌洛托品70g(0.5mo)溶于300毫升二氯甲烷中，加热回流8h，反应结束好，回收二氯甲烷，加入250毫升甲醇，加入250g浓盐酸，回流反应1h，反应结束后，冷却至室温，减压回收大部分溶液，冰浴下，用1mol.L-1的氢氧化钠溶液中和反应液，至pH至9-10，300毫升乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，减压蒸馏得无色液体90g，收率93％，反应式如下。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。