本发明涉及一种大环内脂的制备方法，具体涉及第三代大环内脂索利霉素的制备方法
背景技术：
索利霉素属于第三代大环内酯类抗生素，也是第一个进入临床的氟取代大环内脂抗生素，目前正处于临床三期。用于治疗社区获得细菌性肺炎(CABP)，是继阿奇霉素之后又一可口服和静脉注射给药的大环内酯类抗生素。本品原由美国Optimer Pharmaceuticals公司研制，CempraPharmaceuticals公司在2006年获得了其在除东南亚以外全世界范围内的专利权。与泰利霉素不同的是，索利霉素的侧链为3-氨苯基-[1,2,3]-三唑，而非咪唑-吡啶基，因此不存在严重的不良反应。Cempra公司2016年发布的临床试验数据，与传统的大环内酯类抗生素莫西沙星相比，新一代大环内酯类抗生素——索利霉素的早期临床响应(72小时)在统计学上显示非劣效。此外，索利霉素和莫西沙星在安全性上也表现相似。2016年11月8日。美国FDA抗菌药物咨询委员会认可Cempra公司旗下新抗生素——索利霉素在治疗过程中获益大于风险的结果。由此可见索利霉素在不久的将来会有广阔的前景。
索利霉素的合成方法按照合成策略可分为串联法和并联法两种，目前公开的报道主要有以下几条路线：
专利WO2009/05557和文献(J.Am.Chem.Soc.2016,138,3136-3144)分别报道了以克拉霉素为起始原料，经过10步串联反应得到索利霉素，不同的是专利WO2009/05557使用的是苯甲酸酐作做保护基(路线一)，文献J.Am.Chem.Soc.2016,138,3136-3144，使用的是乙酸酐作保护基。两条路线均步骤较长，均有需在叠氮基存在的结构下进行多步反应，两条路线的总收率均不高，且路线中有多个不稳定的结构，副产物较多，导致需多次纯化，增加了该工艺路线的成本，难以实现工业化生产。
专利WO2014145210报道了以克拉霉素为起始原料经7步并联反应得到索利霉素，路线二先构建一个侧链A，再进行迈克尔加成反应，减少了路线一叠氮基参与的多步反应，该路线在氧化之前引入侧链，侧链参与了多个反应，侧链氨基容易发生副反应产生杂质，且侧链的存在使其溶解性降低，不利于反应的后处理。基于上述原因，该路线工业化存在困难。
东阳光专利CN104650166报道了以克拉霉素为起始原料经7步反应得到索利霉素，路线三采用先脱克拉定糖，氧化再与侧链迈克尔加成，最后氟化得到索利霉素。该路线避免了路线二侧链氨基参与的多步反应，从而减少了副反应。但是CDI形成的咪唑酯不稳定，但是含该咪唑酯的化合物参与了多步反应，导致多个中间体的不稳定，且在脱糖的过程中易发生酯水解，导致反应不易控制，使得该路线难以工业化。
浙江京新药业专利CN105348341A1报道了一种以克拉霉素为起始原料，路线四构建三光气体系，与4-叠氮基-1-丁胺直接环合经10步反应得到索利霉素，该路线解决了中间体不稳定，易产生副产物等多个不足。但是该路线中使用的4-叠氮基-1-丁胺不易制备且价格昂贵，不利于工业化生产的成本控制，难以实现工业化。
专利WO2016057798报道了一种全新的全合成路线，以两个开环的单体，设计了两条路线，分别经Horner-Emmons Coupling(路线五)和Hydromagnesiation(路线六)构建大环内脂，分别经7步和6步反应得到索利霉素。虽然路线缩短，但是两个起始原料都难以制得且有多步反应的收率较低，导致成本较高，难以实现工业化。
鉴于现有技术的不足，本发明的目的是开发一条新的工艺路线，以解决现有工艺路线的不足。
一种索利霉素的制备方法
1)一种索利霉素的制备方法
其包含以下步骤
2)步骤1，克拉霉素1位羟基的消除和7位克拉定糖的脱去得到中间体2
步骤1)所述的反应先在碱性条件下，碱包括但不限于有机碱为三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二环己基二亚胺(DCC)、N,N-二甲基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的一种或几种，在一个实例中所用的碱为三乙胺，所用的溶剂为三乙胺本身，反应的温度为60℃-110℃，优选80℃，反应的时间为24小时，消除反应完全后，蒸馏除去三乙胺，甲醇溶解后，滴加20％稀盐酸，于室温条件下反应6小时，经TLC检测反应完毕后即得到中间体1。
3)步骤2，中间体1的糖基羟基的保护得到中间体2。
步骤2)反应的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、DMF、丙酮、乙腈的任意一种，优选二氯甲烷，酸酐保护基为乙酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐、Boc酸酐的任意一种，优选苯甲酸酐，反应的温度为室温0到60℃，优先选择35℃，反应的时间为24小时，经经TLC检测反应完毕后即得到中间体2。
4)步骤3，中间体2的7位羟基的氧化得到中间体3。
步骤3所用的氧化可以是斯文氧化、Dess-Martin氧化、PCC氧化、NaClO/TEMPO/NaBr、TCCA/TEMPO/NaBr等，优选NaClO/TEMPO/NaBr氧化，氧化反应的温度为-20-0℃，优先选择-10℃，反应的溶剂为二氯甲烷，经经TLC检测反应完毕后即得到中间体3。
5)步骤4，中间体3的6位C-H氟取代反应得到中间体4。
步骤4氟代反应的氟代试剂为N-氟代双苯磺酰胺NFSI、催化剂碱为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠的一种或两种以上的混合物，优选叔丁醇钾。反应的温度为0℃到-78℃，优选0℃，反应的溶剂为四氢呋喃、甲苯、1.4-二氧六环，乙腈等。优选四氢呋喃。反应的时间为2小时，经TLC检测反应完毕后即得到中间体3。
6)步骤5，中间体5与羰基二咪唑(CDI)及侧链A的成环反应得到中间体6
步骤5所述的反应为一锅法进行，即羰基二咪唑(CDI)与中间体4反应完全后，直接加入侧链A，继续反应，一锅法得到中间体5，反应为温度为0-40℃，优先25℃，反应的溶剂为DMF、乙腈、丙酮、甲苯、二甲苯、DMSO的一种或几种，优选DMF，经TLC检测反应完毕后即得到中间体5
1)步骤6，中间体5的脱保护得到产品索利霉素.
步骤6反应是使用文献中报道的常规的脱苯甲酰基的方法，反应的溶剂为甲醇，中间体5在甲醇中室温条件下搅拌24小时即可得到目标化合物索利霉素。
本发明的工艺路线是将克拉霉素先消除羟基构建共轭双键，然后在酸性条件下脱去克拉定糖得到中间体1，再用苯甲酸酐将糖环上的羟基进行保护得到中间体2，中间体2经NaClO/TEMPO/NaBr温和氧化得到中间体3，中间体3和NFSI在四氢呋喃中发生6位氟化反应得中间体4，中间体4和羰基二咪唑(CDI)及侧链A在DMF中经一锅法环合侧链得到中间体5。侧链A的合成依据文献报道WO2014145210D的方法(路线七B)易于合成，且收率较高，最后中间体5在甲醇中发生脱保护得到目标化合物索利霉素。具体见路线七(A)、(B)所示。
本发明的工艺路线与传统的路线相比较。本发明是一条新的短的路线，通过并联法合成索利霉素提高了收率、同时氧化反应采用NaClO/TEMPO/NaBr，相比较传统的Swern氧化，没有毒性和有刺激性气味的副产物产生，也避免了使用重金属参与的氧化反应，该氧化绿色环保。侧链A的迈克尔加成环合采用一锅法极大的降低了后处理过程的损失和溶剂的损耗。本发明的路线采用克拉霉素为原料的合成经过6个步骤获得索利霉素，总收率在33.8％。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地实施本发明的技术方案，下面披露一些非限制性实例对本发明作进一步的详细说明。
本发明的所用试剂均是市场上可以购得或本发明所描述的制备方法可制备得到。
实施例1
中间体1的制备
在1000mL的三口烧瓶中，依次加入克拉霉素50.0g，乙二醇碳酸酯30.0mL，三乙胺200mL，在室温条件下搅拌10分钟，缓慢升高反应体的温度至80℃，保持温度反应12小时，补加乙二醇碳酸酯20.0mL于反应体系中继续反应12小时，点板原料转化完全。减压除去三乙胺，所得固体用300.0mL的甲醇溶解，再向所得的溶液中缓慢滴加20％的盐酸200mL，室温条件下反应12小时。点板原料转化完全，用氨水调节pH至9-10，除去甲醇，经乙酸乙酯萃取(300mL*3)、300mL饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到白色固体37.1g，即为中间体1。收率97.0％，无需纯化可直接用于下一步反应。
实施例2
中间体2的制备
在1000mL的三口瓶中依次加入中间体1 37g，二氯甲烷400mL，室温条件下搅拌溶解，然后缓慢加入三乙胺30mL，苯甲酸酐31.3g。氮气保护下室温反应24小时，点板原料反应完全。经300mL*3的饱和碳酸氢钠洗涤，300.0mL的饱和NaCl洗涤，经300mL*3的二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，溶剂经减压得到白色固体40.6g，收率92.8％，无需纯化可直接用于下一步反应。
实施例3
中间体3的制备
在1000mL的三口烧瓶中依次加入中间体2 40.6g，二氯甲烷400mL、溴化钠0.62g、TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)0.47g，反应体缓慢降温至-20℃，缓慢向反应体中滴加有效氯10％的次氯酸钠60mL，保持反应的温度不超过-10℃，加毕后保持温度反应4小时。点板原料转化完全，反应体经亚硫酸氢钠淬灭，200mL*3二氯甲烷萃取，200mL的饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到浅黄色固体37.5g，产品经乙酸乙酯重结晶得到33.8g，收率83.7％，用于下一步反应。
实施例4
中间体4的制备
在1000mL的三口烧瓶中依次加入中间体3 31g，四氢呋喃400mL，搅拌至完全溶解，氮气保护下缓慢降低反应体的温度至-30℃，分批加入叔丁醇钾10.3g至反应中，在-30℃下搅拌1小时。分批加入NFSI 23g反应中，加毕后将反应体转移至室温条件下反应2小时，取样HPLC检测至原料转化完全，经5％碳酸氢钠淬灭，经乙酸乙酯(200mL*3)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得到浅黄色固体25.4g。经乙酸乙酯：石油醚柱层析得到21.2g，收率67％，用于下一步反应。
实施例5
中间体5的制备
在1000mL的三口瓶中加入参与反应的中间体4 21g，DMF 300mL，搅拌至完全溶清，缓慢滴加DBU0.9g至反应体系中，室温条件下搅拌30分钟，分批加入CDI24.8g于反应体系中，在室温条件下反应24小时，点板原料转化完全，加入侧链A10.6g于反应体中，室温条件下继续反应48小时，点板原料转化完全，将反应体滴加到1000mL的冰水中，析出大量白色固体，经过滤、洗涤、二氯甲烷溶解萃取、干燥，旋干得到浅黄色固体26.7g，粗品经乙酸乙酯重结晶得到浅黄色固体23.6g，收率78％，用于下一步反应。
实施例6
索利霉素的制备
在500mL的三口瓶中加入上述中间体5，无水甲醇300mL，回流反应3小时，冷却至室温，减压除去溶剂，得到固体粗品，固体粗品经乙酸乙酯：石油醚过柱层析得到白色固体索利霉素18.5g，收率86％。