一种米诺地尔的合成与精制方法与流程

文档序号:11378710阅读:3597来源:国知局

本发明属于化学合成领域,涉及一种米诺地尔的合成与精制方法,具体说该方法是以2,4-二氨基-6-氯嘧啶为原料经氧化、缩合两步反应得到米诺地尔粗品,然后经精制得到纯品米诺地尔,是一种适合工业化生产的制备方法。



背景技术:

米诺地尔又名敏乐啶、长压定,化学名为6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物,是一种一种钾通道开放药的抗高血压药,对于血管扩张的作用具有选择性,具有较强的降压作用,临床上通常与其它合成降压药配伍使用,用于治疗急亚性及原发性高血压。同时还具有促进毛发再生的作用,还可作为局部外用脱发治疗。

目前米诺地尔的合成方法仅有少量文献报道,具体的为以下方法:

以氰乙酸甲酯和硝酸胍为原料,经过环合、氯化、氧化、缩合四步反应得到米诺地尔,总收率为25.9%。但此方法使用的硝酸胍为原料,其作为火炸药原料,极易爆炸,存在严重安全隐患,无法实现工业化生产。



技术实现要素:

本发明是针对上述存在的问题提供一种米诺地尔的合成与精制方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现:

一种米诺地尔的合成与精制方法,其特征在于:该方法是2,4-二氨基-6-氯嘧啶经过氧苯甲酸低温氧化得到6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶,所述的6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶与六氢吡啶在碱催化剂存在的条件进行缩合反应,得到米诺地尔粗品,将得到的粗品在溶剂中加热溶解后加入活性炭脱色、过滤、干燥得到纯品米诺地尔。

本发明技术方案中:氧化反应的温度为-15-25℃。作为优选:氧化反应的时间为2-8h。

本发明技术方案中:缩合反应所用碱催化剂为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠和乙酸钠中的至少一种。作为优选:缩合反应的温度为40-120℃。作为优选:缩合反应的时间为4-12h。

本发明技术方案中:粗品溶解所用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的一种或几种溶剂的混合。

有益效果:

本法具有反应条件温和,操作安全、反应步骤少,后处理方便,产品收率高,经过精制后纯度可达99.5%以上。是一种操作简单安全、成本低、易于工业化生产的有效方法。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明,但本发明的保护范围不限于此。

实施例1

6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶合成

称取2,4-二氨基-6-氯嘧啶(323g,2.0mol,1.0eq)、二氯甲烷(970ml)加入到2l的四口烧瓶中,搅拌溶解澄清,冷却至-10℃,加入过氧苯甲酸(533g,2.2mol,1.1eq),搅拌15min,然后控温-10℃下缓慢加入30%的氢氧化钠水溶液(347g),然后升温至5℃,保温反应6h,tlc监控原料消失(vdcm/meoh=15:1),停止反应,过滤,干燥得6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶255g,收率为79.4%,测定熔点为189℃,hplc纯度97.3%,1h-nmr(d6-dmso)δ:3.07(s,1h,oh)δ:6.08(s,1h,c-h),δ:7.54(s,h,nh),δ:8.56(s,2h,nh2)。

米诺地尔合成

称取6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶(192.6g,1.2mol,1.0eq),1,4-二氧六环(500ml)加入到2l的四口烧瓶中,室温搅拌溶解澄清,然后加入六氢吡啶(132.8g,1.56mol,1.3eq)、碳酸钾(216g,1.56mol,1.3eq),升温至100℃反应4h,tlc监控原料消失(vchcl3/meoh=10:1),停止反应,冷却至5℃,析出固体,过滤,即得米诺地尔粗品201g,收率为80.2%,纯度为94.8%。

米诺地尔精制

将201g米诺地尔粗产品加入3000ml的乙醇,加热完全溶解,冷却,滴加3200毫升的水,室温搅拌1h,得到淡黄色产物;过滤,烘干。将190g纯化后的米诺地尔溶于2500ml甲醇中,加热完全溶解后,加活性炭脱色,过滤,冷却至0℃,过滤,50℃真空干燥,即得白色固体米诺地尔精制品172g,收率为85.6%。测定m.p:271℃,纯度99.6%。

实施例2

6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶合成

称取2,4-二氨基-6-氯嘧啶(582g,3.6mol,1.0eq)、二氯甲烷(1800ml)加入到5l的四口烧瓶中,搅拌溶解澄清,冷却至-10℃,加入过氧苯甲酸(1046g,4.32mol,1.2eq),搅拌15min,然后控温-10℃下缓慢加入30%的氢氧化钠水溶液(720g),然后升温至15℃,保温反应4h,tlc监控原料消失(vdcm/meoh=15:1),停止反应,过滤,干燥得6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶492g,收率为85.1%,测定熔点为190℃。

米诺地尔合成

称取6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶(192.6g,1.2mol,1.0eq),乙腈(400ml)加入到1l的四口烧瓶中,室温搅拌溶解澄清,然后加入六氢吡啶(153.3g,1.80mol,1.5eq)、氢氧化钾(100.8g,1.80mol,1.5eq),升温至80℃反应7h,tlc监控原料消失(vchcl3/meoh=10:1),停止反应,冷却至5℃,析出固体,过滤,即得米诺地尔粗品218.5g,收率为87%,纯度为96.1%。

米诺地尔精制

将218g米诺地尔粗产品加入1600ml的乙腈和400ml甲醇,加热完全溶解,冷却,滴加2400毫升的水,室温搅拌1h,得到淡黄色产物;过滤,烘干。将209g纯化后的米诺地尔溶于1500ml乙腈中,加热完全溶解后,加活性炭脱色,过滤,冷却至0℃,过滤,50℃真空干燥,即得白色固体米诺地尔精制品201g,收率为92.2%。测定m.p:272℃,纯度99.7%。



技术特征:

技术总结
本发明公开了一种米诺地尔的合成与精制方法,属于化学合成领域。该方法以2,4‑二氨基‑6‑氯嘧啶为原料经低温氧化、碱催化条件缩合两步反应得到米诺地尔粗品,然后经极性溶剂重结晶,活性炭脱色等工艺提纯得到纯品米诺地尔,精制后纯品纯度高达99.7%,是一种操作简便、适合工业化生产的制备方法。

技术研发人员:李光文;倪国成;李剑平
受保护的技术使用者:常州市天华制药有限公司
技术研发日:2017.06.12
技术公布日:2017.09.05
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