本发明属于化学合成领域，涉及一种米诺地尔的合成与精制方法，具体说该方法是以2,4-二氨基-6-氯嘧啶为原料经氧化、缩合两步反应得到米诺地尔粗品，然后经精制得到纯品米诺地尔，是一种适合工业化生产的制备方法。
背景技术：
米诺地尔又名敏乐啶、长压定，化学名为6-(1-哌啶基)-2,4-嘧啶二胺-3-氧化物，是一种一种钾通道开放药的抗高血压药，对于血管扩张的作用具有选择性，具有较强的降压作用，临床上通常与其它合成降压药配伍使用，用于治疗急亚性及原发性高血压。同时还具有促进毛发再生的作用，还可作为局部外用脱发治疗。
目前米诺地尔的合成方法仅有少量文献报道，具体的为以下方法：
以氰乙酸甲酯和硝酸胍为原料，经过环合、氯化、氧化、缩合四步反应得到米诺地尔，总收率为25.9％。但此方法使用的硝酸胍为原料，其作为火炸药原料，极易爆炸，存在严重安全隐患，无法实现工业化生产。
技术实现要素：
本发明是针对上述存在的问题提供一种米诺地尔的合成与精制方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种米诺地尔的合成与精制方法，其特征在于：该方法是2,4-二氨基-6-氯嘧啶经过氧苯甲酸低温氧化得到6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶，所述的6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶与六氢吡啶在碱催化剂存在的条件进行缩合反应，得到米诺地尔粗品，将得到的粗品在溶剂中加热溶解后加入活性炭脱色、过滤、干燥得到纯品米诺地尔。
本发明技术方案中：氧化反应的温度为-15-25℃。作为优选：氧化反应的时间为2-8h。
本发明技术方案中：缩合反应所用碱催化剂为碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠和乙酸钠中的至少一种。作为优选：缩合反应的温度为40-120℃。作为优选：缩合反应的时间为4-12h。
本发明技术方案中：粗品溶解所用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈中的一种或几种溶剂的混合。
有益效果：
本法具有反应条件温和，操作安全、反应步骤少，后处理方便，产品收率高，经过精制后纯度可达99.5％以上。是一种操作简单安全、成本低、易于工业化生产的有效方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶合成
称取2,4-二氨基-6-氯嘧啶(323g，2.0mol，1.0eq)、二氯甲烷(970ml)加入到2l的四口烧瓶中，搅拌溶解澄清，冷却至-10℃，加入过氧苯甲酸(533g，2.2mol，1.1eq)，搅拌15min，然后控温-10℃下缓慢加入30％的氢氧化钠水溶液(347g)，然后升温至5℃，保温反应6h，tlc监控原料消失(vdcm/meoh＝15：1)，停止反应，过滤，干燥得6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶255g，收率为79.4％，测定熔点为189℃，hplc纯度97.3％，1h-nmr(d6-dmso)δ：3.07(s,1h，oh)δ：6.08(s,1h，c-h)，δ：7.54(s,h，nh)，δ：8.56(s,2h，nh2)。
米诺地尔合成
称取6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶(192.6g，1.2mol，1.0eq)，1,4-二氧六环(500ml)加入到2l的四口烧瓶中，室温搅拌溶解澄清，然后加入六氢吡啶(132.8g，1.56mol，1.3eq)、碳酸钾(216g，1.56mol，1.3eq)，升温至100℃反应4h，tlc监控原料消失(vchcl3/meoh＝10：1)，停止反应，冷却至5℃，析出固体，过滤，即得米诺地尔粗品201g，收率为80.2％，纯度为94.8％。
米诺地尔精制
将201g米诺地尔粗产品加入3000ml的乙醇，加热完全溶解，冷却，滴加3200毫升的水，室温搅拌1h，得到淡黄色产物；过滤，烘干。将190g纯化后的米诺地尔溶于2500ml甲醇中，加热完全溶解后，加活性炭脱色，过滤，冷却至0℃，过滤，50℃真空干燥，即得白色固体米诺地尔精制品172g，收率为85.6％。测定m.p：271℃，纯度99.6％。
实施例2
6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶合成
称取2,4-二氨基-6-氯嘧啶(582g，3.6mol，1.0eq)、二氯甲烷(1800ml)加入到5l的四口烧瓶中，搅拌溶解澄清，冷却至-10℃，加入过氧苯甲酸(1046g，4.32mol，1.2eq)，搅拌15min，然后控温-10℃下缓慢加入30％的氢氧化钠水溶液(720g)，然后升温至15℃，保温反应4h，tlc监控原料消失(vdcm/meoh＝15：1)，停止反应，过滤，干燥得6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶492g，收率为85.1％，测定熔点为190℃。
米诺地尔合成
称取6-氨基-1,2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-氯嘧啶(192.6g，1.2mol，1.0eq)，乙腈(400ml)加入到1l的四口烧瓶中，室温搅拌溶解澄清，然后加入六氢吡啶(153.3g，1.80mol，1.5eq)、氢氧化钾(100.8g，1.80mol，1.5eq)，升温至80℃反应7h，tlc监控原料消失(vchcl3/meoh＝10：1)，停止反应，冷却至5℃，析出固体，过滤，即得米诺地尔粗品218.5g，收率为87％，纯度为96.1％。
米诺地尔精制
将218g米诺地尔粗产品加入1600ml的乙腈和400ml甲醇，加热完全溶解，冷却，滴加2400毫升的水，室温搅拌1h，得到淡黄色产物；过滤，烘干。将209g纯化后的米诺地尔溶于1500ml乙腈中，加热完全溶解后，加活性炭脱色，过滤，冷却至0℃，过滤，50℃真空干燥，即得白色固体米诺地尔精制品201g，收率为92.2％。测定m.p：272℃，纯度99.7％。