一种医药中间体的合成方法与流程

本发明涉及一种医药中间体的合成方法，主要是2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的新合成方法，属医药技术领域。

背景技术：

2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺是一种白色粉末状固体，是合成药物达沙替尼的一个重要中间体。

2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺是一种重要的药物达沙替尼合成中间体，在未来的药物合成市场中有很大的发展前景，鉴于此，有必要发明一种2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的合成方法。

技术实现要素：

本发明是以2-氨基-5-噻唑甲酸甲酯或2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯为起始原料,经氢氧化钠水解得到2-氨基-5-噻唑甲酸，2-氨基-5-噻唑甲酸继续与二氯亚砜反生反应，生成2-氨基-5噻唑甲酰氯盐酸盐；2-氨基噻唑甲酰氯盐酸与2-甲基-6-氯苯胺发生缩合反应生成2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺。

本发明所述2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺合成方法，其特征在于：所使用的起始原料是以2-氨基-5-噻唑甲酸甲酯或2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯为起始原料。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：以2-氨基-5-噻唑甲酸甲酯或2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯为起始原料,经氢氧化钠水解得到2-氨基-5-噻唑甲酸，2-氨基-5-噻唑甲酸继续与二氯亚砜反生反应，生成2-氨基-5噻唑甲酰氯盐酸盐。2-氨基噻唑甲酰氯盐酸与2-甲基-6-氯苯胺发生缩合反应生成2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺。

进一步地，上述一种2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的新合成方法，包括以下步骤。

第一步：以2-氨基-5-噻唑甲酸甲酯或2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯为起始原料,经氢氧化钠水解得到2-氨基-5-噻唑甲酸；

第二步：2-氨基-5-噻唑甲酸，与二氯亚砜反生反应在70～90℃，生成2-氨基-5噻唑甲酰氯盐酸盐油状物；

第三步，将2-氨基-5噻唑甲酰氯盐酸盐加入四氢呋喃溶液中，加入三乙胺，与2-甲基-6-氯苯胺发生缩合反应生成2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺。

优选地，上述制备方法中，使用的氢氧化钠摩尔量是2-氨基-5-噻唑甲酸甲酯或2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯的1.5-5倍。

优选地，上述制备方法中，使用的氢氧化钠水解的反应温度范围为20-70℃。

优选地，上述制备方法中，所用二氯亚砜的重量是2-氨基-5-噻唑甲酸重量的7～12倍。

优选地，上述制备方法中，2-甲基-6-氯苯胺的摩尔量是2-氨基-5噻唑甲酰氯盐酸盐的0.9～1.1倍。

上述以以2-氨基-5-噻唑甲酸为起始原料，合成2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的化学反应及反应式如图1所示。

附图说明

图1是合成2-氨基-n-(2-氯-6-甲基苯基)-5-噻唑甲酰胺的化学反应及反应式图。

具体实施方式

实施例1：

向2升的三口瓶中，依次加入100g2-氨基-5-噻唑甲酸甲酯，500ml甲醇，500ml水，76g氢氧化钠，升温至40～50℃反应8小时，反应结束后，加入6n稀盐酸调节ph值6-7，有大量白色固体析出，过滤收集，滤饼用100ml水洗涤，收集滤饼烘干得到80g白色固体，hplc纯度98.2％。

实施例2：

向2升的三口瓶中，依次加入100g2-氨基-5-噻唑甲酸甲酯，500ml甲醇，500ml水，253g氢氧化钠，升温至40～50℃反应8小时，反应结束后，加入6n稀盐酸调节ph值6-7，有大量白色固体析出，过滤收集，滤饼用100ml水洗涤，收集滤饼烘干得到78g白色固体，hplc纯度98.5％。

技术特征：

技术总结
本发明公开了一种医药中间体的合成方法，主要涉及2‑氨基‑N‑（2‑氯‑6‑甲基苯基）‑5‑噻唑甲酰胺的新合成方法，本发明是以2‑氨基‑5‑噻唑甲酸甲酯或2‑氨基‑5‑噻唑甲酸乙酯为起始原料,经氢氧化钠水解得到2‑氨基‑5‑噻唑甲酸，2‑氨基‑5‑噻唑甲酸继续与二氯亚砜反生反应，生成2‑氨基‑5噻唑甲酰氯盐酸盐。2‑氨基噻唑甲酰氯盐酸与2‑甲基‑6‑氯苯胺发生缩合反应生成2‑氨基‑N‑（2‑氯‑6‑甲基苯基）‑5‑噻唑甲酰胺。

技术研发人员：胡道安
受保护的技术使用者：胡道安
技术研发日：2017.12.06
技术公布日：2019.06.14