本发明涉及药物化工合成技术领域，涉及一种2,5-二溴苯乙酸的合成方法。
背景技术：
2，5-二溴苯乙酸是抗丙肝类药物依巴司韦（elbasvir）的重要中间体。依巴司韦是一种hcv抑制剂，它被用来治疗丙型肝炎，对基因1型和基因4型丙肝具有良好的应答率，它与格佐普韦所组成的丙肝治疗药物zepatier在临床治疗丙型肝炎上具有非常良好的治愈率。目前全球范围内有2.1亿人感染丙型肝炎病毒(hcv)，约60%～80%发展为慢性肝炎，部分患者进一步发展为肝硬化和肝癌。我国现有1000万hcv感染者。格佐普韦/依巴司韦治疗方案为1次/天，疗程为12周，或24周。格佐普韦/依巴司韦的临床优势在于对肝硬化代偿期、初治失败患者的持续病毒应答率（svr）均>90%。因此依巴司韦的市场前景广阔。
目前，2,5-二溴苯乙酸制备，通常先将对二溴苯氯甲基化后再与氰化亚铜反应生成苯乙腈后再经水解制得。或用2,5-二溴甲苯溴代生成2,5-二溴苄基后再与氰化钾生成2,5-二溴苯乙腈后再水解制得。无论是那一条路线，都要使用氰化物毒品，在工业放大中存在着巨大的安全隐患，此外，生产时还使用了大量的高沸点水溶性有机溶剂，如dmso和dmf等，回收困难易造成环境污染，两条路线所得产品收率较低，成本过高，作为大生产工艺存在很多缺点。
技术实现要素：
为了解决上述问题，本发明提供一种来源十分广泛的靛红作为起始原料的2,5-二溴苯乙酸的合成方法。本发明的工艺中涉及到的化学反应均为经典成熟的反应，因而使得整个生产过程稳定可靠，所得的每个中间体质量都易于控制，整个合成过程原料易得，收率高，生产安全性好，对环境无毒安全、实现清洁生产。且所得产品杂质少，质量好。是一种成本低廉的也是可行的2,5-二溴苯乙酸的合成方法。
为了实现上述技术目的，本发明的2,5-二溴苯乙酸的合成步骤包括：
(1)将将靛红用水合肼、催化加氢还原成吲哚酮；
(2)吲哚酮用溴素、n-溴代丁二酰亚胺（nbs）发生苯环上取代生成5-溴吲哚酮；
(3)5-溴吲哚酮重氮化、水解溴代反应生成2,5-二溴苯乙酸。
上述方案中，所述(1)步骤中的靛红还原方法，采用污染小的催化加氢还原，可避免使用毒性较大的水合肼，有利于保护员工的身体健康。
上述方案中，所述(1)步骤中催化加氢所用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃等。本发明中选用乙醇为加氢溶剂。
上述方案中，所述(1)步骤中催化加氢所用的催化剂为镍系催化剂,催化剂加入量为原料量的5%-15%。
上述方案中，所述(1)步骤中催化加氢工艺反应温度60-85℃，反应压力0.2-0.4mpa。
上述方案中，所述(2)步骤中溴代剂选用nbs。选用nbs溴代试剂，反应属于游离基反应，可采用光照以提高反应活性。
上述方案中，所述(2)步骤溴代反应选用溶剂有四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷等，本发明中选用二氯甲烷。
上述方案中，所述(2)步骤吲哚酮比nbs比二氯的分子比1：1.05。
上述方案中，所述(2)步骤吲哚酮、nbs、二氯甲烷的分子比为：1:1.02-1.1:12.5-14.5。
上述方案中，所述(2)步骤溴代反应温度计30-55℃。本发明选取42℃。
上述方案中，所述(3)步骤重氮化反应采用的体系选自亚硝酸钠/盐酸体系、亚硝酸钠/硫酸体系、亚硝酸钠/氢溴酸体系。本发明选用亚硝酸钠/氢溴酸体系，溴代试剂为hbr/溴化亚铜体系。
上述方案中，所述(3)步骤中溴代试剂中，溴化亚铜、溴化氢的质量比为10-15:20-30。
上述方案中，所述(3)步骤中所述溴代的温度控制在50-100℃。本发明选取70-80℃。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
在加氢反应釜中，加入靛红500g，无水乙醇2500ml,瑞尼镍催化剂50g。密闭通入氮气进行三次置换，开动搅拌，将反应物料加热70℃，通入氢气，控制反应压力0.25mpa，直至氢气不吸收为止，继续保温反应20min，保持压力不变。冷却泄压，将反应温度降至15℃以下，过滤得到吲哚酮440g，收率96.5%，纯度99.2%（hplc）。
将上一步制得的吲哚酮加入3600g二氯甲烷中，控制反应温度不超过42℃，在半小时内将nbs613g加入反应体系中，加毕后再保温反应半小时，取样用hplc分析吲哚酮的含量小于0.5%时，反应结束。冷却至10℃以下，过滤，滤饼用少量的二氯甲烷洗涤，烘干得5-溴吲哚酮670.7g，收率95%，纯度98.5%。
将上一步制得的5-溴吲哚酮670.7g，加入水1320ml，冰浴降温至-5-0℃，再加入溴化氢(48％)水溶液1100g，搅拌，大部分原料溶解，控温在-5-0℃范围内，滴加亚硝酸钠143g溶于水286ml的溶液，期间控制温度不超过0℃，约15min加毕，继续保温反应1h，反应液中有大量的棕色颗粒状固体(重氮盐)析出，待用。
在另一10000ml四口瓶中，加入溴化亚铜297g，溴化铜22g，水13200ml，溴化氢(48％)水溶液1100g，搅拌，反应液呈暗红色，升温至20-25℃，将上步所得重氮盐滴加入，滴毕继续保温反应1h，降温至5℃左右，保温0.5h，过滤，滤饼用冷水洗涤至洗液无色。烘干，得固体2,5-二溴苯乙酸746g，收率80.5%，hplc纯度98.8％。