吡拉格雷钠代谢物及其制备方法与流程

文档序号:17286584发布日期:2019-04-03 03:36阅读:822来源:国知局

本发明涉及药物合成领域,具体涉及一种吡拉格雷钠代谢物及其制备方法。



背景技术:

吡拉格雷钠(pyragrelsodium),化学名为(e)-3-{3-甲氧基-4-[(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基]苯基}丙烯酸钠,结构式如下:

此药物为新一代血栓素合成酶抑制剂,临床用于治疗血栓栓塞性疾病,包括急性缺血性脑梗死等,现处于临床研究ⅱ期阶段。在ⅰ期临床研究过程中,药物的人体代谢研究显示,有两个代谢产物:化合物v、vi,具体结构式如下:

这些代谢物的制备和结构确证为进一步明确该药物在体内的代谢情况提供了依据,并为临床研究工作奠定了基础。

未见其他代谢产物的报道。



技术实现要素:

本发明公开了吡拉格雷钠在体内的又一代谢产物,化学名:(e)-3-{3-甲氧基-4-[(6-羟甲基-3,5-二甲基吡嗪-2-基)甲氧基]苯基}丙烯酸,结构式如下:

本发明的化合物(i)可用以下方法制备:

本发明吡拉格雷钠新的代谢产物的发明为吡拉格雷钠临床药物体内代谢研究提供了新的方法和依据,制备得到该代谢产物可以为代谢研究提供对照样品。

具体实施方式

实施例1

吡拉格雷钠代谢物(i)的制备:

(1)将5g(e)-3-{3-甲氧基-4-[(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基]苯基}丙烯酸乙酯(化合物ii)和4.82g间氯过氧化苯甲酸加入到100ml乙醇中,控温25~30℃,搅拌反应8小时,加入30%硫代硫酸钠分解过量的间氯过氧化苯甲酸,浓缩出乙醇,用饱和碳酸钠溶液中和溶液,再用二氯甲烷萃取(100ml×3次),有机层用无水硫酸镁干燥,过滤,滤液浓缩至干得4.48g化合物iii,收率85.82%。

(2)将4.45g化合物iii和3.95g乙酸酐加入到50ml乙酸中,回流反应6小时,反应液浓缩至干,得5.5g化合物iv,收率71%。

(3)将5.5g化合物iv溶解于55ml乙醇中,再加入55ml纯化水和0.57g氢氧化钠,控温55~60℃,反应2小时,浓缩出乙醇,向浓缩液中加入55ml纯化水,用1m盐酸调节ph至5~6,抽滤,用纯化水洗涤(10ml×2次),产品放入鼓风干燥箱中70±2℃干燥6小时,得2.67g化合物i粗品。将化合物i粗品加入到26ml乙醇中,回流溶清,降温至20~25℃,析晶1小时,抽滤,产品放入鼓风干燥箱中70±2℃干燥4小时,得到2.05g化合物i,收率51.15%。1hnmr(400mhz,dmso)δ12.20(s,1h),7.53(d,j=15.9hz,1h),7.33(d,j=1.5hz,1h),7.21(dd,j=8.3,1.6hz,1h),7.13(d,j=8.4hz,1h),6.45(d,j=15.9hz,1h),5.22(d,j=5.5hz,3h),4.59(d,j=5.0hz,2h),3.80(s,3h),2.53(s,3h),2.52(s,3h).



技术特征:

技术总结
本发明涉及药物合成领域,具体涉及一种吡拉格雷钠代谢物(I)及其制备方法。本发明吡拉格雷钠又一代谢产物的发明为吡拉格雷钠临床药物体内代谢研究提供了多种方法和依据,且制备得到该代谢产物可以为代谢研究提供对照样品。

技术研发人员:何广卫;刘为中;张强;王奎;李家明;储昭兴;何建勋;汤君;刘兵;曹巧珍
受保护的技术使用者:合肥医工医药有限公司;合肥恩瑞特药业有限公司
技术研发日:2018.12.19
技术公布日:2019.04.02
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