对相关申请的交叉参考
本申请是国际申请，要求享有于2018年9月18日提交的美国临时申请号62/733,061、于2018年10月23日提交的美国临时申请号62/749,655、于2019年2月26日提交的美国临时申请号62/810,911、于2019年8月6日提交的美国临时申请号62/883,120和于2019年8月6日提交的美国临时申请号62/883,121的权益；以上申请的全部内容通过引用并入本文。
发明领域
本公开提供了某些稠合的三环衍生物，其为src同源-2磷酸酶(shp2)抑制剂并因此可用于治疗通过抑制shp2可治疗的疾病。还提供了含有此类化合物的药物组合物以及用于制备此类化合物的方法。
发明背景
shp2是在多种组织和细胞类型中普遍表达的非受体蛋白磷酸酶(参见综述：tajanm等人,eurjmedgenet201658(10)：509-25；grossmannks等人,advcancerres2010106：53-89)。shp2由在其nh2末端上的两个src同源2(n-sh2和c-sh2)结构域、催化ptp(蛋白质-酪氨酸磷酸酶)结构域以及具有调节特性的c末端尾部构成。在基础状态下，sh2结构域与ptp结构域之间的分子间相互作用阻止底物进入催化口袋，使shp2保持为封闭的、自身抑制的构象。响应于刺激，带有磷酸酪氨酸基序的shp2活化蛋白与sh2结构域结合，导致活性位点的暴露以及shp2的酶促活化。
shp2在包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移在内的基本细胞功能中起重要作用。通过将其相关信号传导分子去磷酸化，shp2响应于广泛范围的生长因子、细胞因子和激素来调节多种细胞内信号传导途径。shp2参与的细胞信号传导过程包括ras-mapk(促分裂原活化蛋白激酶)途径、pi3k(磷酸肌醇3-激酶)-akt途径以及jak-stat途径。
ras-mapk信号传导途径对于肿瘤形成和维持至关重要。编码该途径的各种组分的基因(包括rtks(受体酪氨酸激酶)、shp2、nf1、ras或raf)在癌症中突变，导致mapk信号传导的上调。shp2在该途径中还起到信号增强的作用，作用于rtks的下游和ras的上游。经证实，rtk驱动的癌细胞依赖shp2生存。因此，已经提出shp2抑制剂作为rtk驱动的癌症的有效治疗方式(参见prahallad,a.等人cellreports12,1978–1985(2015)；chenyn,nature535,148-152(2016))。
已经做出很多努力来开发靶向ras-mapk途径上各种节点的药理学药剂，如rtk抑制剂、braf抑制剂以及mek抑制剂，用以治疗癌症。尽管这些试剂显示出良好的初始功效，但是频繁发生对这些试剂的抗药性。抗药性的一个常见机制涉及rtks的活化，其刺激mapk信号传导的再活化。由于在多个rtks的下游需要shp2用于信号转导，所以shp2抑制可能提供了用于预防对靶向mapk途径的抗癌药物的抗药性的一般策略。最近的临床前模型研究已经示出，当shp2抑制与以下组合时克服了抗药性并且提供了协同治疗效果：alk抑制剂(参见dardaeil等人，natmed.24,512-17(2018))、mek抑制剂(参见mainardi,s.等人，nat.med.https：//doi.org/10.1038/s41591-018-0023-9(2018)；ruess,d.a.等人，nat.med.https：//doi.org/10.1038/s41591-018-0024-8(2018)；wong,g.s.等人，nat.med.https：//doi.org/10.1038/s41591-018-0022-x(2018)；fedelec等人，cancerdiscovpii：cd-18-0444.doi：10.1158/2159-8290.cd-18-0444(2018))或braf抑制剂(参见prahallad,a.等人，cellreports12,1978–1985(2015))。尤其是，已经确定mek/shp2的组合抑制具有治疗由kras(最常见的突变致癌基因)驱动的癌症的潜力。尽管已投入了多年的努力，直接靶向kras的抑制剂尚未成功开发用于临床应用。抑制mek(kras的下游效应子)仅暂时地抑制mapk信号传导。mek/shp2双重抑制的发现在为更好地理解且治疗性地靶向kras驱动的癌症的长期努力中获得了重要进展。
鉴于shp2所起到的基本生理功能，预期靶向shp2失调具有广泛的治疗应用。编码shp2的基因ptpn11中的功能获得性的突变与若干种人类疾病有因果联系，这些人类疾病包括努南综合征、幼年型粒单核细胞白血病、急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征以及急性b淋巴母细胞性白血病。shp2起到致癌基因的作用，并且其过表达和/或激活突变在多种实体瘤中有所报导，如神经母细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌、黑色素瘤以及肝细胞癌。
此外，据信shp-2通过使cd28去磷酸化来介导多种受体(例如pd-1)的抑制性免疫检查点信号传导。为支持这个观点，显性负性shp-2取消pd-1信号传导途径并且恢复细胞毒性cart细胞的功能。因此，shp-2抑制剂具有用在与现有靶向和免疫肿瘤学(io)试剂的组合疗法中的潜力。
除了人类肿瘤之外，shp2的表达或活性增加还涉及自身免疫性疾病的发病机理，所述自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(wangj等人，jclininvest.2016jun1；126(6)：2077-92)以及类风湿性关节炎(参见stanfords.m等人，arthritisrheum.2013may；65(5)：1171-80；maeshimak等人，jciinsight.2016may19；1(7))。最近，shp2还被表征为tgfβ-诱导的jak2/stat3信号传导的分子检查点，表明shp2抑制可以提供用于治疗纤维化的治疗益处(参见zehendera等人，natcommun.2018aug14；9(1)：3259)。因此，shp2代表了开发治疗多种疾病的新颖疗法的极具吸引力的目标。
技术实现要素：
在第一方面中，提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a和e独立地选自键、ch2、o、nh、s和s(o)2；
z为氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、杂芳基(其中环烷基、杂环基和杂芳基任选被一至三个卤代取代)、-o(alk)yra、-o(alk)orb、-s(o)rc、-s(o)2rd、-nrec(o)rf、-nrgso2rh、-oc(o)nrirj、-c(o)nrkrm、-s(o)2nrnro、-nrprq、-nrrc(o)c(o)rs或-y-m(其中y为键、o或so2，且m为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基和杂芳基被-o(alk)yra、-o(alk)orb、-s(o)rc、-s(o)2rd、-nrec(o)rf、-nrgso2rh、-oc(o)nrirj、-c(o)nrkrm、-s(o)2nrnro、-nrprq或-nrrc(o)c(o)rs取代，且环烷基、杂环基和杂芳基任选进一步被1至3个卤代取代)；其中每个y为0或1，每个alk为亚烷基，且每个rc、rd、rf、rh和rs独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；且每个ra、rb、re、rg、ri、rj、rk、rm、rn、ro、rp、rq、rr和rs独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；或者，彼此独立地，每个ri和rj、rk和rm、rn和ro以及rp和rq与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基；
r1、r2、r3和r4独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基和氨基烷基；
或者，r1和r2以及r3和r4中的一组，当附接至同一个碳时，组合形成氧代基、烯键基、3至6元亚环烷基或4至6元任选取代的亚杂环基；
r5和r6独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、羟基烷基、氨基和氨基烷基，或者r5和r6中的一个为任选取代的杂环基，并且r5和r6中的另一个选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、羟基烷基、氨基和氨基烷基；
l为键、o、s、s(o)、s(o)2或cr7r8，其中r7和r8独立地为氢或烷基；
z1为式(a)或(b)的基团：
其中：
r9为氢、烷基、卤代、羟基、氨基或卤代烷基；
r10为氢、烷基、卤代、羟基、羟基烷基、-cd2oh、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基、氨基羰基、羧基、氰基或烷氧基羰基；
r13为氢、烷基、卤代、羟基、氨基或卤代烷基；
r14为氢、烷基或卤代烷基；
r11和r15选自氨基和氨基烷基；
r12和r16选自氢、氰基、卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选被一至三个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基和氰基的取代基取代；
或者，r11和r12以及r15和r16与它们所附接的碳原子一起形成式(c)的环：
其中：
e为0、1或2；
k为0、1或2，条件是e+k为1、2或3；
q为0、1或2或3；
r17和r18独立地选自氢、烷基、环烷基和卤代烷基；
每个r19独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氧代基、环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；或
当两个r19基团附接至同一个碳原子时，该两个r19基团与它们所附接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环基。
环d不存在或存在；其中：
(i)当环d不存在时，则q和w中的一个为ch2、o、s、s(o)、s(o)2或nh；并且q和w中的另一个为ch2；和
(ii)当环d存在时，则q和w独立地为n或c，条件是q和w中的仅一个为n；并且环d为苯基或5或6元杂芳基环，该杂芳基环包括q和w在内含有一至三个独立地选自n、o和s的杂原子，并且环d任选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基、氨基烷基、羧基和任选取代的杂环基。
在第二方面中，提供了式(ia)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a和e独立地选自键、ch2、o、nh、s和s(o)2；
z为氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、杂芳基(其中环烷基、杂环基和杂芳基任选被一至三个卤代取代)、-o(alk)yra、-o(alk)orb、-s(o)rc、-s(o)2rd、-nrec(o)rf、-nrgso2rh、-oc(o)nrirj、-c(o)nrkrm、-s(o)2nrnro、-nrprq、-nrrc(o)c(o)rs或-y-m(其中y为键、o或so2，且m为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基和杂芳基被-o(alk)yra、-o(alk)orb、-s(o)rc、-s(o)2rd、-nrec(o)rf、-nrgso2rh、-oc(o)nrirj、-c(o)nrkrm、-s(o)2nrnro、-nrprq或-nrrc(o)c(o)rs取代，且环烷基、杂环基和杂芳基任选进一步被1至3个卤代取代)；其中每个y为0或1，每个alk为亚烷基，且每个rc、rd、rf、rh和rs独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；且每个ra、rb、re、rg、ri、rj、rk、rm、rn、ro、rp、rq、rr和rs独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；或者，彼此独立地，每个ri和rj、rk和rm、rn和ro以及rp和rq与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基；
r1、r2、r3和r4独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基和氨基烷基；
或者，r1和r2以及r3和r4中的一组，当附接至同一个碳时，组合形成氧代基、烯键基、3至6元亚环烷基或4至6元任选取代的亚杂环基；
r5和r6独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、羟基烷基、氨基和氨基烷基，或者其中r5和r6中的一个为任选取代的杂环基，并且r5和r6中的另一个选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、羟基烷基、氨基和氨基烷基；
l为键、o、s、s(o)、s(o)2或cr7r8，其中r7和r8独立地为氢或烷基；
z1为式(a)或(b)的基团：
其中：
r9为氢、烷基、卤代、羟基、氨基或卤代烷基；
r10为氢、烷基、卤代、羟基、羟基烷基、-cd2oh、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基、氨基羰基、羧基、氰基或烷氧基羰基；
r13为氢、烷基、卤代、羟基、氨基或卤代烷基；
r14为氢、烷基或卤代烷基；
r11和r15选自氨基和氨基烷基；
r12和r16选自氢、氰基、卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选被一至三个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基和氰基的取代基取代；
或者，r11和r12以及r15和r16与它们所附接的碳原子一起形成式(c)的环：
其中：
e为0、1或2；
k为0、1或2，条件是e+k为1、2或3；
q为0、1或2或3；
r17和r18独立地选自氢、烷基、环烷基和卤代烷基，
每个r19独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氧代基、环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；或
当两个r19基团附接至同一个碳原子时，该两个r19基团与它们所附接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环基。
环d不存在或存在；其中：
(i)当环d不存在时，则q和w中的一个为ch2、o、s、s(o)、s(o)2或h；并且q和w中的另一个为ch2；和
(ii)当环d存在时，则q和w独立地为n或c，条件是q和w中的仅一个为n；并且环d为苯基或5或6元杂芳基环，该杂芳基环包括q和w在内含有一至三个独立地选自n、o和s的杂原子，并且环d任选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基、氨基烷基、羧基和任选取代的杂环基；条件是当式(i)化合物或其药学上可接受的盐为式
(i)当r1、r2、r3、r4、r5和r6中的四个为氢，并且r1、r2、r3、r4、r5和r6中的其余两个独立地选自氢、烷基、环烷基、氨基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基和氨基烷基时；则z不是氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-ora(其中ra为氢或烷基)、-oc(o)nh2、-o-四氢呋喃-3-基、-o-氧杂环丁烷-3-基、氰基、吡唑-1-基、-ch2och3、-och2och3、-och2环丙基、-o-ch2ch2och3和-so2ch3，
(ii)当r5和r6为氢，并且r1、r2、r3和r4中的两个为氢，并且a)r1和r2以及b)r3和r4中的一组为氢，并且a)r1和r2以及b)r3和r4中的另一组附接至同一个碳并且组合在一起以形成亚烷基、3至6元亚环烷基或4至6元亚杂环基时，则z不是氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、-ora(其中ra为氢或烷基)、-nh2或-y-m(其中y为键且m为被-ora或-nrprq取代的烷基，其中每个ra为氢或烷基，且rp和rq独立地为氢、烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，或rp和rq与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基)；和
(iii)当z为氢，a)r1和r2以及b)r3和r4中的一组附接至同一个碳并且组合在一起以形成3至6元亚环烷基或4至6元亚杂环基，并且其余的r1、r2、r3、r4、r5和r6中的三个为氢时，则r1、r2、r3、r4、r5和r6中的其余一个不是氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基或氨基。
在第三方面中，提供了式(ib)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a和e独立地选自键、ch2、o、nh、s和s(o)2；
z为氢、烷基、卤代烷基、氰基、环烷基、杂环基、杂芳基(其中环烷基、杂环基和杂芳基任选被一至三个卤代取代)、-o(alk)yra、-o(alk)orb、-s(o)rc、-s(o)2rd、-nrec(o)rf、-nrgso2rh、-oc(o)nrirj、-c(o)nrkrm、-s(o)2nrnro、-nrprq、-nrrc(o)c(o)rs或-y-m(其中y为键、o或so2且m为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基和杂芳基被-o(alk)yra、-o(alk)orb、-s(o)rc、-s(o)2rd、-nrec(o)rf、-nrgso2rh、-oc(o)nrirj、-c(o)nrkrm、-s(o)2nrnro、-nrprq或-nrrc(o)c(o)rs取代，且环烷基、杂环基和杂芳基任选进一步被1至3个卤代取代)；其中每个y为0或1，每个alk为亚烷基，且每个rc、rd、rf、rh和rs独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；且每个ra、rb、re、rg、ri、rj、rk、rm、rn、ro、rp、rq、rr和rs独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；或者，彼此独立地，每个ri和rj、rk和rm、rn和ro以及rp和rq与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基；
r1、r2、r3和r4独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基和氨基烷基；
或者，r1和r2以及r3和r4中的一组，当附接至同一个碳时，组合形成氧代基、烯键基、3至6元亚环烷基或4至6元任选取代的亚杂环基；
r5和r6独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、羟基烷基、氨基和氨基烷基，或者其中r5和r6中的一个为任选取代的杂环基，并且r5和r6中的另一个选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、羟基烷基、氨基和氨基烷基；
l为键、o、s、s(o)、s(o)2或cr7r8，其中r7和r8独立地为氢或烷基；
z1为式(a)或(b)的基团：
其中：
r9为氢、烷基、卤代、羟基、氨基或卤代烷基；
r10为氢、烷基、卤代、羟基、羟基烷基、-cd2oh、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基、氨基羰基、羧基、氰基或烷氧基羰基；
r13为氢、烷基、卤代、羟基、氨基或卤代烷基；
r14为氢、烷基或卤代烷基；
r11和r15选自氨基和氨基烷基；
r12和r16选自氢、氰基、卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选被一至三个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基和氰基的取代基取代；
或者，r11和r12以及r15和r16与它们所附接的碳原子一起形成式(c)的环：
其中：
e为0、1或2；
k为0、1或2，条件是e+k为1、2或3；
q为0、1或2或3；
r17和r18独立地选自氢、烷基、环烷基和卤代烷基，
每个r19独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氧代基、环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；或
当两个r19基团附接至同一个碳原子时，该两个r19基团与它们所附接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环基。
环d不存在或存在；其中：
(i)当环d不存在时，则q和w中的一个为ch2、o、s、s(o)、s(o)2或nh；并且q和w中的另一个为ch2；和
(ii)当环d存在时，则q和w独立地为n或c，条件是q和w中的仅一个为n；并且环d为苯基或5或6元杂芳基环，该杂芳基环包括q和w在内含有一至三个独立地选自n、o和s的杂原子，并且环d任选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基、氨基烷基、羧基和任选取代的杂环基；条件是当式(i)化合物或其药学上可接受的盐为式
(i)当r1、r2、r3、r4、r5和r6中的四个为氢，并且r1、r2、r3、r4、r5和r6中的其余两个独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基和氨基烷基时；则z不是氢、卤素、烷基、卤代烷基、氰基、环烷基、杂环基、杂芳基(其中环烷基、杂环基和杂芳基任选被一至三个卤代取代)、-ora、-s(o)rc、-s(o)2rd、-nrec(o)rf、-nrgso2rh、-oc(o)nrirj、-c(o)nrkrm、-s(o)2nrnro、-nrprq、-nrrc(o)c(o)rs(其中rc、rd、rf、rh和rs独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；且ra、re、rg、ri、rj、rk、rm、rn、ro、rp、rq和rr独立地为氢、烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；或者，彼此独立地，每个ri和rj、rk和rm、rn和ro以及rp和rq与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基)或y-m(其中(a)y为键或o，且m为被-ora或-nrprq取代的烷基，其中ra为氢或烷基，且rp和rq独立地为氢、烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，或rp和rq与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基，和(b)y为so2，且m为环烷基(被-ora取代)、杂芳基或杂环基，其中杂芳基或杂环基独立地被-ora、-s(o)2rd或-nrprq取代；其中ra为氢或烷基，rd为烷基，且rp和rq独立地为氢或烷基，且环烷基任选进一步被一个卤代取代，且杂环基和杂芳基任选进一步被1或2个卤代取代；
(ii)当r5和r6各自为氢，并且r1、r2、r3和r4中的两个为氢，并且a)r1和r2以及b)r3和r4中的一组为氢，并且a)r1和r2以及b)r3和r4中的另一组附接至同一个碳并且组合在一起以形成亚烷基、3至6元亚环烷基或4至6元亚杂环基，则z不是氢、烷基、卤代、卤代烷基、氰基、环烷基、-ora(其中ra为氢或烷基)、-nh2或-y-m(其中y为键且m为被-ora或-nrprq取代的烷基，其中每个ra为氢或烷基，且rp和rq独立地为氢、烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，或rp和rq与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基)；和
(iii)当z为氢，a)r1和r2以及b)r3和r4中的一组附接至同一个碳并且组合在一起以形成3至6元亚环烷基或4至6元亚杂环基，并且其余的r1、r2、r3、r4、r5和r6中的三个为氢时，则r1、r2、r3、r4、r5和r6中的其余一个不是氢、烷基、卤代、卤代烷基、氰基、环烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷基、氨基烷基或氨基。
在第四方面中，提供了式(ic)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a和e独立地选自键、ch2、o、nh、s和s(o)2；
z为氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、杂芳基(其中环烷基、杂环基和杂芳基任选被一至三个卤代取代)、-o(alk)yra、-o(alk)orb、-s(o)rc、-s(o)2rd、-nrec(o)rf、-nrgso2rh、-oc(o)nrirj、-c(o)nrkrm、-s(o)2nrnro、-nrprq、-nrrc(o)c(o)rs或-y-m(其中y为键、o或so2，且m为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基和杂芳基被-o(alk)yra、-o(alk)orb、-s(o)rc、-s(o)2rd、-nrec(o)rf、-nrgso2rh、-oc(o)nrirj、-c(o)nrkrm、-s(o)2nrnro、-nrprq或-nrrc(o)c(o)rs取代，并且环烷基、杂环基和杂芳基任选进一步被1至3个卤代取代)；其中每个y为0或1，每个alk为亚烷基，且每个rc、rd、rf、rh和rs独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；且每个ra、rb、re、rg、ri、rj、rk、rm、rn、ro、rp、rq、rr和rs独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；或者，彼此独立地，每个ri和rj、rk和rm、rn和ro以及rp和rq与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基；
r1、r2、r3和r4独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基和氨基烷基；
或者，r1和r2以及r3和r4中的一组，当附接至同一个碳时，组合形成氧代基、烯键基、3至6元亚环烷基或4至6元任选取代的亚杂环基；
r5和r6独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、羟基烷基、氨基和氨基烷基，或者其中r5和r6中的一个为任选取代的杂环基，并且r5和r6中的另一个选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、羟基烷基、氨基和氨基烷基；
l为键、o、s、s(o)、s(o)2或cr7r8，其中r7和r8独立地为氢或烷基；
z1为式(a)或(b)的基团：
其中：
r9为氢、烷基、卤代、羟基、氨基或卤代烷基；
r10为氢、烷基、卤代、羟基、羟基烷基、-cd2oh、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基、氨基羰基、羧基、氰基或烷氧基羰基；
r13为氢、烷基、卤代、羟基、氨基或卤代烷基；
r14为氢、烷基或卤代烷基；
r11和r15选自氨基和氨基烷基；
r12和r16选自氢、氰基、卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选被一至三个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基和氰基的取代基取代；
或者，r11和r12以及r15和r16与它们所附接的碳原子一起形成式(c)的环：
其中：
e为0、1或2；
k为0、1或2，条件是e+k为1、2或3；
q为0、1或2或3；
r17和r18独立地选自氢、烷基、环烷基和卤代烷基；
每个r19独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氧代基、环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基；或
当两个r19基团附接至同一个碳原子时，该两个r19基团与它们所附接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环基。
环d不存在或存在；其中：
(i)当环d不存在时，则q和w中的一个为ch2、o、s、s(o)、s(o)2或nh；并且q和w中的另一个为ch2；和
(ii)当环d存在时，则q和w独立地为n或c，条件是q和w中的仅一个为n；并且环d为苯基或5或6元杂芳基环，该杂芳基环包括q和w在内含有一至三个独立地选自n、o和s的杂原子，并且环d任选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基、氨基烷基、羧基和任选取代的杂环基；条件是式(ic)的化合物不是本文以下公开的实施方案37-42和45-63以及其中包含的实施方案中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
在第五方面中，提供了药物组合物，其包含式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物(或本文所述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。
在第六方面中，提供了治疗通过抑制患者中shp2可治疗的疾病的方法，该方法包括向患者、优选需要此治疗的患者施用治疗有效量的式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物(或本文所述的其任何实施方案)，或包括向患者、优选需要此治疗的患者施用药物组合物，该药物组合物包含式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物(或本文所述的其任何实施方案)以及药学上可接受的赋形剂。在一个实施方案中，该疾病是癌症。在另一个实施方案中，该疾病是选自以下的癌症：肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、肾癌、乳腺癌、胰腺癌、幼年型粒单核细胞白血病、神经母细胞瘤(neurolastoma)、黑色素瘤和急性髓性白血病。在一个实施方案中，该疾病选自努南综合征和leopard综合征。
在第七方面中，提供了式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物(或本文所述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐，其用作药物。
在第八方面中，提供了式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物或其药学上可接受的盐(以及本文所公开的其任何实施方案)在制备用于治疗需要此治疗的患者中的疾病的药物中的用途，其中shp2的活性有助于该疾病的病理和/或症状。
在第九方面中，提供了抑制shp2的方法，该方法包括使shp2与式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物(或本文所述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐接触；或使shp2与包含本公开的化合物(或本文所述的其任何实施方案)或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物接触。
在第十方面中，提供了式(v)的中间体或其可接受的盐：
其中：
q为卤代或sh；
a和e独立地选自键、ch2、o、nh、s和s(o)2；
z为氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、杂芳基(其中环烷基、杂环基和杂芳基任选被一至三个卤代取代)、-o(alk)yra、-o(alk)orb、-s(o)rc、-s(o)2rd、-nrec(o)rf、-nrgso2rh、-oc(o)nrirj、-c(o)nrkrm、-s(o)2nrnro、-nrprq、-nrrc(o)c(o)rs或-y-m(其中y为键、o或so2，且m为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基和杂芳基被-o(alk)yra、-o(alk)yorb、-s(o)rc、-s(o)2rd、-nrec(o)rf、-nrgso2rh、-oc(o)nrirj、-c(o)nrkrm、-s(o)2nrnro、-nrprq或-nrrc(o)c(o)rs取代，且环烷基、杂环基和杂芳基任选进一步被1至3个卤代取代)；其中每个y为0或1，每个alk为亚烷基，且每个rc、rd、rf、rh和rs独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；且每个ra、rb、re、rg、ri、rj、rk、rm、rn、ro、rp、rq、rr和rs独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；或者，彼此独立地，每个ri和rj、rk和rm、rn和ro以及rp和rq与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基；
r1、r2、r3和r4独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基和氨基烷基；
或者，r1和r2以及r3和r4中的一组，当附接至同一个碳时，组合形成氧代基、烯键基、3至6元亚环烷基或4至6元任选取代的亚杂环基；
r5和r6独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、羟基烷基、氨基和氨基烷基，或者其中r5和r6中的一个为任选取代的杂环基，并且r5和r6中的另一个选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、羟基烷基、氨基和氨基烷基。
在第十方面的第一实施方案中，q为卤代。在第一实施方案的子实施方案中，q为氯代、溴代或碘代。
在第十方面的第二实施方案中，q为-s-m+，其中m+为金属离子。在第二实施方案的子实施方案中，m+为钠或钾。
在第十方面、第一和第二实施方案及其中所含的子实施方案中任一个的第三实施方案中，
在第十方面，第一、第二和第三实施方案及其中所含的子实施方案中任一个的第四实施方案中，a、e、z、r1、r2、r3、r4、r5和r6如在下文实施方案部分中的定义。
发明详述
本文中提供的某些结构使用一个或多个浮动取代基绘制。除非另外规定或以其他方式从上下文中清楚看出，否则该一个或多个取代基可以存在于其所附接的环中的任何原子上，只要是化学上可行的并且化合价规则允许。例如，在以下结构中：
定义：
除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的下列术语是为了本申请的目的而定义的，并且具有以下含义：
“烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和一价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。本领域技术人员将认识到，术语“烷基”可能包括“亚烷基”基团。
除非另有说明，“亚烷基(alkylene)”是指具有1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烯基(alkenyl)”是指含有双键的具有2至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，例如丙烯基、丁烯基等。
“烯键基(alkyldienyl)”是通过末端二价碳附接的如上定义的烯基。例如，在以下化合物：
“烷硫基”是指-sr基团，其中r是如上定义的烷基，例如甲硫基、乙硫基等。
“烷基磺酰基”是指-so2r基团，其中r是如上定义的烷基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
“烷基亚砜基(alkylsulfoxide)”是指-sor基团，其中r是如上定义的烷基，例如甲基亚砜基、乙基亚砜基等。
“氨基”是指-nh2。
“烷基氨基”是指-nhr基团，其中r是如上定义的烷基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基或2-丙基氨基等。
“酰基氨基”是指-nhc(o)r基团，其中r是如上定义的烷基，例如乙酰基氨基、丙酰基氨基等。
“氨基烷基”是指被-nr’r”取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳的支链一价烃基，其中r’和r”独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，或r’和r”与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基，每个均如在本文中所定义的，例如氨基甲基、氨基乙基、甲基氨基甲基、吗啉基乙基、哌嗪-1-基乙基等。
“烷氧基”是指-or基团，其中r是如上定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基等。
“烷氧基烷基”是指被至少一个如上定义的烷氧基(例如一个或两个烷氧基)取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳的支链一价烃基，例如2
“烷氧基羰基”是指-c(o)or基团，其中r是如上定义的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
“芳基”是指具有6至10个环原子的一价单环或双环芳族烃基，例如苯基或萘基。
“芳烷基”是指-(亚烷基)-r，其中r是如上定义的芳基，例如苄基或苯乙基。
除非另有说明，否则“环烷基”是指任选被一个或两个取代基取代的具有三至十个碳原子的单环饱和一价烃基，所述取代基独立地选自烷基、卤代、烷氧基、羟基和氰基。示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
“环烷基烷基”是指-(亚烷基)-r基团，其中r是如上定义的环烷基，例如环丙基甲基、环己基甲基等。
除非另有说明，否则“亚环烷基”是指任选被一个或两个取代基取代的具有3至6个碳原子的单环饱和二价烃基，所述取代基独立地选自烷基、卤代、烷氧基、羟基和氰基(每个均如在本文中定义的)。示例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基等。
“羧基”是指-c(o)oh。
“二烷基氨基”是指-nrr’基团，其中r和r’是如上定义的烷基，例如二甲基氨基、甲基乙基氨基等。
“氨基磺酰基”是指-so2nrr’基团，其中r和r’独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基(每个均如在本文中定义的)，例如氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基等。
“氨基羰基”是指-conrr’基团，其中r和r’独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基(每个均如在本文中定义的)，例如氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、乙基甲基氨基羰基等。
“氨基羧基”是指-c(o)onrr’基团，其中r和r’独立地为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基或烷氧基烷基(每个均如在本文中定义的)，例如氨基羰基氧基、甲基氨基羰基氧基、二甲基氨基羰基氧基等。
“卤代(halo)”是指氟代、氯代、溴代或碘代，优选氟代或氯代。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素(halogen)原子(例如一至五个卤素原子，如氟或氯)取代的如上定义的烷基，包括被不同卤素取代的那些，例如-ch2cl、-cf3、-chf2、-ch2cf3、-cf2cf3、-cf(ch3)2等。当烷基仅被氟代取代时，在本申请中其可以被称作氟代烷基。
“卤代烷氧基”是指-or基团，其中r是如上定义的卤代烷基，例如-ocf3、-ochf2等。当r是其中烷基仅被氟代取代的卤代烷基时，在本申请中其可以被称作氟代烷氧基。
“羟基烷基”是指被一个或两个羟基取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳的支链一价烃基，条件是如果存在两个羟基，则它们二者不在同一个碳原子上。代表性示例包括但不限于羟基甲基、2-羟基-乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、1
“杂环基”是指具有4至10个环原子的饱和或不饱和的一价单环或双环的环，其中一个、两个或三个环原子是选自n、o和s(o)n的杂原子，其中n为0至2的整数，其余环原子为c。此外，杂环基环中的一个或两个环碳原子可以任选被-co-基团替换。更具体地，术语杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、吗啉代、哌嗪基、四氢-吡喃基、硫代吗啉代、6,7,8,9-四氢-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、6,7-二氢嘧啶并[2,1-c][1,4]噁嗪-4(9h)-酮等。当杂环基环不饱和时，其可以含有一个或两个环双键，条件是该环不是芳族的。当杂环基基团含有至少一个氮原子时，在本文中其还被称作杂环氨基并且是杂环基基团的子集。
除非另有说明，否则“亚杂环基”是指具有4至6个环原子的饱和或不饱和的二价单环或双环的环，其中一个、两个或三个环原子是选自n、o和s(o)n的杂原子，其中n为0至2的整数，其余环原子为c。亚杂环基可以任选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基或羟基(每个均如在本文中定义的)。
除非另有说明，否则“杂芳基”是指具有5至10个环原子的一价单环或双环芳族基团，其中一个或多个(在一个实施方案中，一个、两个或三个)环原子是选自n、o或s的杂原子，其余环原子为碳。代表性示例包括但不限于吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基等。如在本文中定义的，术语“杂芳基”和“芳基”是互斥的。当杂芳基环含有5或6个环原子时，在本文中其也被称为5元或6元杂芳基。
“杂芳烷基”是指-(亚烷基)-r，其中r是如上定义的杂芳基，例如苄基或苯乙基。
如本文中单独或组合使用的，术语“氧代基”是指＝(o)。
当需要时，本文的任何定义可以与任何其他定义组合使用，来描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的拖尾元素是附接到母体部分上的元素。例如，复合基团烷氧基烷基是指烷氧基通过烷基附接到母体分子上。
本公开还包括式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物或其实施方案的被保护的衍生物。例如，当式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物含有如羟基、羧基、巯基或任何含有氮原子的基团之类的基团时，这些基团可以被合适的保护基团保护。合适的保护基团的综合列表可以在t.w.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,5thed.,johnwiley&sons,inc.(2014)中找到，其公开内容通过引用以其全文并入本文。式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物的被保护的衍生物可以通过本领域熟知的方法制备。
本公开还包括式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物的多晶型形式和氘化形式。术语“前药”是指被制成在体内具有更高活性的化合物。本文所公开的某些化合物还可以作为前药存在，如在hydrolysisindrugandprodrugmetabolism：chemistry,biochemistry,andenzymology(testa,bernardandmayer,joachimm.wiley-vhca,zurich,switzerland2003)中所述。本文所述化合物的前药是化合物的结构修饰形式，其在生理条件下容易经历化学变化以提供活性化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下它们可能比所述化合物或母体药物更容易施用。例如，它们可能是通过口服施用而生物可利用的，而母体药物却不行。本领域已知多种多样的前药衍生物，如依赖于前药的水解裂解或氧化活化的那些。前药的非限制性示例将是如下的化合物：其作为酯(“前药”)施用，但随后代谢水解为羧酸(活性实体)。另外的示例包括化合物的肽基衍生物。
式(i)、(ia)、(ib)或(ic)化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受并且具有所需的母体化合物的药理活性的盐。此类盐包括：
与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4
当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替换时形成的盐；或与有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、n-甲基葡萄糖胺等)配位所形成的盐。应理解的是药学上可接受的盐是无毒的。关于合适的药学上可接受的盐的其他信息可以在remington’spharmaceuticalsciences,17thed.,mackpublishingcompany,easton,pa,1985中找到，其通过引用以其全文并入本文。
式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物可以具有不对称中心。含有不对称取代的原子的式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物可以以光学活性形式或外消旋形式被分离。化合物的单独的立体异构体可以由可商购的含有手性中心的起始材料合成制备，或通过制备对映异构产物的混合物随后分离(如转化为非对映异构体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映异构体，或本领域已知的任何其他适当的方法)来合成制备。除非明确地指示特定的立体化学或异构体形式，否则所有手性、非对映异构体、手性或非对映异构体形式的所有混合物以及外消旋形式均在本公开的范围内。本领域技术人员还应理解的是当化合物被表示为(r)立体异构体时，其可以含有相应的(s)立体异构体作为杂质，反之亦然。
某些式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物可以作为互变异构体和/或几何异构体存在。作为单独形式和其混合物的所有可能的互变异构体以及顺式和反式异构体均在本公开的范围内。此外，如在本文中使用的，术语烷基包括所述烷基的所有可能的异构体形式，尽管仅列出了几个示例。此外，当环状基团如芳基、杂芳基、杂环基被取代时，它们包括所有位置异构体，尽管仅列出了几个示例。此外，式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物的所有水合物均在本公开的范围内。
式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物还可以在构成该化合物的一个或多个原子处含有非天然量的同位素。非天然量的同位素可以被定义为从所讨论的原子在自然界发现的量至100％的量的范围内，其区别仅在于存在一种或多种同位素富含的原子。可以掺入本发明的化合物(如式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物(以及本文所公开的其任何实施方案，包括特定化合物))中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分别如2h、3h、11c、13c、14c、13n、15n、15o、17o、18o、32p、33p、35s、18f、36cl、123i和125i。同位素标记的化合物(例如被3h和14c标记的那些)可以用在化合物或底物组织分布测定中。氚化(即，3h)和碳-14(即，14c)同位素因其易于制备和可检测性而是有用的。此外，用较重的同位素如氘(即，2h)取代可提供某些治疗优势，因为其代谢稳定性更高(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)。在一些实施方案中，在本文所公开(包括在下表1中)的化合物中，一个或多个氢原子被2h或3h替换，或一个或多个碳原子被富含13c-或14c-的碳替换。正电子发射同位素(如15o、13n、11c和15f)可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的化合物通常可以通过遵照与本文中的方案或实施例中公开的那些类似的方法、通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
“任选取代的芳基”是指任选被一个、两个或三个取代基取代的芳基，该取代基独立地选自烷基、羟基、环烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基。
“任选取代的芳烷基”是指-(亚烷基)-r，其中r是如上定义的任选取代的芳基。
“任选取代的杂芳基”是指任选被一个、两个或三个取代基取代的如上定义的杂芳基，该取代基独立地选自烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、环烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、烷氧基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氰基。
“任选取代的杂芳烷基”是指-(亚烷基)-r，其中r是如上定义的任选取代的杂芳基。
“任选取代的杂环基”是指任选被一个、两个或三个取代基取代的如上定义的杂环基，该取代基独立地选自烷基、烷硫基、烷基磺酰基、羟基、环烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基和氰基。
“任选取代的杂环基烷基”是指-(亚烷基)-r，其中r是如上定义的任选取代的杂环基。
“药学上可接受的载体或赋形剂”是指可用于制备药物组合物的载体或赋形剂，其通常安全，无毒，并且既不是生物学上也不是其他方面不期望的，并且包括对于兽医学用途以及人类药物用途来说可接受的载体或赋形剂。如本说明书和权利要求中所用的“药学上可接受的载体/赋形剂”包括一种和一种以上的此类赋形剂。
如本文所使用的术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示此值在误差界限内可变。当未列出特定的误差界限(如在数据图或表中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”应理解为是指涵盖±10％、优选±5％的范围，包括所列举的值和范围。
如本文所使用的，术语“疾病(disease)”旨在通常与术语“障碍(disorder)”、“综合征(syndrome)”和“病症(condition)”(如在医学病症中)同义并且可以与这些术语互换使用，因为所有这些都反映了人类或动物身体或其部位之一的损害了正常功能的异常状况，其通常表现为有区别的体征和症状，并导致人类或动物的寿命期限缩短或生活质量降低。
术语“组合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂来治疗本公开中所述的疾病或障碍。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如在具有固定比例活性成分的单个胶囊中或者在针对每种活性成分的多个分开的胶囊中。此外，这种施用还涵盖以顺序方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益效果。
术语“患者”通常与术语“受试者”同义，并且包括所有哺乳动物(包括人)。患者的示例包括人、家畜(如牛、山羊、绵羊、猪和兔)和伴侣动物(如狗、猫、兔和马)。优选地，该患者是人。
疾病的“治疗(treating或treatment)”包括：
(1)预防该疾病，即，使该疾病的临床症状在可能患该疾病或易患该疾病但尚未经历或显示该疾病症状的哺乳动物中不发展；
(2)抑制该疾病，即，阻止或降低该疾病或其临床症状的发展；或
(3)缓解该疾病，即，导致该疾病或其临床症状消退。在一个实施方案中，治疗(treating或treatment)是指以上的(2)或(3)。
“治疗有效量”是指如下的式(i)、(ia)、(ib)或(ic)化合物或其药学上可接受的盐的量：当将该量施用给患者以用于治疗疾病时，其足以影响该疾病的此类治疗。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重性以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等而变化。
关于shp2的术语“抑制”和“降低”或这些术语的任何变体包括实现所需结果的任何可测量的减少或完全抑制。例如，与正常相比shp2活性下降，可以有如下的减少：约、至多约或至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、99％或更多或其中可衍生的任何范围。
代表性的式(i)化合物公开于下表(i)中。
表1
所考虑的式(i)化合物公开在下表2中
实施方案：
在以下进一步的实施方案1-25中，本公开包括：
1.在实施方案1中，提供了如在以上发明内容中描述的式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物或其药学上可接受的盐。
在实施方案1的第一子实施方案中，该化合物是式(i)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案1的第二子实施方案中，该化合物是式(ia)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案1的第三子实施方案中，该化合物是式(ib)化合物或其药学上可接受的盐。在实施方案1的第四子实施方案中，该化合物是式(ic)化合物或其药学上可接受的盐。
2.在实施方案2中，如实施方案1和实施方案1中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式(ii)的结构：(即z1是式(a)的基团)
3.在实施方案3中，如实施方案1和2以及其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式(iia)的结构：
4.在实施方案5中，如实施方案1和实施方案1中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式(iii)的结构：(即z1是式(b)的基团)
5.在实施方案5中，如实施方案1和4以及其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式(iiia)的结构：
6.在实施方案6中，如实施方案1至5和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中e为o，且a为ch2或键。
7.在实施方案7中，如实施方案1至5和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中e为o，且a为键。
8.在实施方案8中，如实施方案3和其中含有的子实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(iib)的结构：
9.在实施方案9中，如实施方案5和其中含有的子实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(iiib)的结构：
10.在实施方案10中，如实施方案1至9和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、杂芳基(其中环烷基、杂环基和杂芳基任选被一至三个卤代取代)、-o(alk)yra、-o(alk)orb、-s(o)2rd、-oc(o)nrirj、-s(o)2nrnro、-nrprq或-y-m(其中y为键、o或so2，且m为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基和杂芳基被-o(alk)yra、-o(alk)orb、-s(o)2rd或-nrprq取代，且环烷基、杂环基和杂芳基任选进一步被1至3个卤代取代)。
11.在实施方案11中，如实施方案1至9和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为-y-m(其中y为键或o，且m为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基和杂芳基被-o(alk)orb、-s(o)2rd、-nrec(o)rf、-nrgso2rh、-oc(o)nrirj、-c(o)nrkrm或-s(o)2nrnro取代。
12.在实施方案12中，如实施方案1至9和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为-y-m(其中y为键，且m为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基和杂芳基被-o-ra取代，其中ra为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
13.在实施方案13中，如实施方案1至9和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为-y-m(其中y为键，且m为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基和杂芳基被-o(alk)ora取代，其中ra为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
14.在实施方案14中，如实施方案1至9和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为-ora，其中ra为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
15.在实施方案15中，如实施方案1至9和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为-o(alk)orb，其中rb为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
16.在实施方案16中，如实施方案1至9和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为氢、氟代、氰基、甲氧基、羟基、环戊氧基、四氢呋喃-3-基氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲基磺酰基、氨基羰基氧基、吡唑-1-基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、环丙基甲氧基或氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基。
17.在实施方案17中，如实施方案1至9和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、环丙基甲氧基或氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基。
18.在实施方案18中，如实施方案1至9和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、环丙基甲氧基甲基或氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基。
19.在实施方案18中，如实施方案1至9和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为氟代。
20.在实施方案20中，如实施方案1至19和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r9和r13为氢。
21.在实施方案21中，如实施方案1至19和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r9和r13为氨基。
21a.在实施方案21a中，如实施方案1至19和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r9和r13为甲基。
21b.在实施方案21b中，如实施方案1至19和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r9和r13独立地为氢、烷基或氨基。
22.在实施方案22中，如实施方案1至21b和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为s。
23.在实施方案23中，如实施方案1至21b和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为s(o)或s(o)2。
24.在实施方案24中，如实施方案1至21b和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为键。
25.在实施方案25中，如实施方案1至24和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为cr7r8，其中r5和r6独立地为氢或烷基。在实施方案10的一个子实施方案中，l为ch2。在实施方案10的另一个子实施方案中，l为c(ch3)2。
26.在实施方案26中，如实施方案1至3、6-8和10至25以及其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r10为羟基烷基。在实施方案11的第一子实施方案中，r10为羟基甲基。
27.在实施方案27中，如实施方案1至3、6-8和10至25以及其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r10为烷基磺酰基。在实施方案27的第一子实施方案中，r2为甲基磺酰基或乙基磺酰基。
27a.在实施方案27a中，如实施方案1至3、6-8和10至25以及其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r10为氢。
28.在实施方案28中，如实施方案11至25和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r14为氢。
29.在实施方案29中，如实施方案11至25和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r14为-烷基。在第一子实施方案中，r14为甲基。
30.在实施方案30中，如实施方案1至29和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
r11和r15选自氨基和氨基烷基；并且r12和r16选自氢、氰基、卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选被一至三个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基和氰基的取代基取代。在实施方案30的子实施方案中，r11和r15为氨基甲基，并且r12和r16为甲基。
31.在实施方案31中，如实施方案1至29和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：r11和r12以及r15和r16与它们所附接的碳原子一起形成式(c)的环：
在实施方案31的第一子实施方案中，环(c)为：
在实施方案31的第二子实施方案中，环(c)为
32.在实施方案32中，如实施方案1至29和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r11和r12以及r15和r16与它们所附接的碳原子一起形成式(c)的环：
在实施方案32的第一实施方案中，环(c)为：
33.在实施方案33中，如实施方案1至32和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和r4独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基或羟基、氨基。在第一子实施方案33中，r1、r2、r3和r4中的一个为氢，并且r1、r2、r3和r4中的其余三个独立地选自氢、甲基、氟代、甲氧基、羟基或氨基。在第二子实施方案33中，r1、r2、r3和r4中的两个或三个为氢，并且r1、r2、r3和r4中的其余一个或两个独立地选自氢、甲基、氟代、甲氧基、羟基或氨基。在第三子实施方案33中，r1、r2、r3和r4为氢。
34.在实施方案34中，如实施方案1至32和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为氢、烷基、卤代或氨基，并且r6为氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基或氰基。
35.在实施方案35中，如实施方案1至32和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为氢、氯代、甲基或氨基，并且r6为氢、甲基、氯代、三氟甲基、三氟甲氧基或甲氧基。
36.在实施方案34中，如实施方案1至32和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，r5和r6为氢。
应理解，以上所述的实施方案包括本文列出的实施方案和子实施方案的所有组合。例如，实施方案31以及实施方案31的第一和第二子实施方案中列出的式(c)的环可以独立地与实施方案1-30和32-36和/或其中含有的子实施方案中的一个或多个组合。
另外的实施方案包括以下实施方案37-65：
37.式(i’)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a是被ra、rb和/或rc取代的
或a具有结构(d)：
其中：
t为0、1或2；
环e为含有独立地选自o、n、s和so2的1或2个杂原子的4至7元杂环，其中其余原子为碳；并且w为o、ch2或n；上述结构被ra、rb和/或rc取代，其中ra和rb独立地选自氢、氨基、烷基、烯键基、烯基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基烷基、羧基和烷氧基羰基，并且rc为氢、烷基、卤代、羟基或烷氧基；或当ra和rc附接至同一个碳原子时，ra和rc与它们所附接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环基，
q1为n或cr1，其中r1为氢或氘；
q2为n或ch或cd；
r2为烷基、卤代、羟基、羟基烷基、-cd2oh、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、羧基、氰基或烷氧基羰基；
l为键、o、s、s(o)、s(o)2或cr5r6，其中r5和r6独立地为氢或烷基；并且
其中：
m为0、1或2；
n为0、1或2，其中当n为2时，则ch2中的一个可以被o、s或so2替换；条件是m+n为1、2或3；
k为0、1或2；
z为0、1或2；
每个rd独立地为氢、烷基或卤素；
re和re1独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基或氧代基；或
当re和re1附接至同一个碳原子时，则re和re1与它们所附接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环基；
rf和rg独立地为氢、烷基或卤代烷基；
每个rh独立地为烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、氰基或氧代基；或
当一个rh连接至哌啶(b)环的碳2或3并且第二个rh连接至哌啶(b)环的碳5或6，氮原子在1位时，则第一个和第二个rh组合形成亚烷基链；
环d为苯基或者5或6元杂芳基环，该杂芳基环包括x和x1在内含有独立地选自n、o和s的一至三个杂原子，并且环d可以任选地被一个或两个基团取代，该基团独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基、氨基烷基、羧基、环烷基、杂环基、杂芳基和酰基氨基；
x和x1独立地为n或c，条件是x和x1中的仅一个可以为n；
r3为氨基或氨基烷基；
r4为烷基、环烷基烷基、卤代、羟基、氨基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、5或6元杂芳基或者4至6元杂环基，其中杂芳基或杂环基本身或作为芳烷基或杂芳烷基的一部分被ri和/或rj取代，ri和rj独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、氨基烷基、烷基亚砜基或烷基磺酰基；或
r3和r4与它们所附接的碳原子一起形成式(c)的环：
其中：
m1为0、1或2；
n1为0、1或2；条件是m1+n1为1、2或3；
rk和rm独立地为氢、烷基或卤代烷基；y和z中的一个为ch2、o、s、s(o)、s(o)2或nh；并且x和y中的另一个为ch2；并且其中环(c)被rn和/或ro取代，rn和ro独立地选自氢、烷基、烯键基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氧代基、环烷基、杂环基和杂芳基；或
当rn和ro附接至同一个碳原子时，则rn和ro与它们所附接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环基。
38.如实施方案37所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式(i’a)的结构：
其中：
a是被ra、rb和/或rc取代的
a具有结构(d)：
其中：
t为0、1或2；
环e为含有独立地选自o、n、s和so2的1或2个杂原子的4至7元杂环，其中其余原子为碳；并且w为o、ch2或n；上述结构任选被ra、rb和/或rc取代，其中ra和rb独立地选自氢、氨基、烷基、烯键基、烯基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基烷基、羧基和烷氧基羰基，并且rc为氢、烷基、卤代、羟基或烷氧基；或当ra和rc附接至同一个碳原子时，ra和rc与它们所附接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环基；
q1为n或cr1，其中r1为氢或氘；
q2为n或ch或cd；
r2为烷基、卤代、羟基、羟基烷基、-cd2oh、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、羧基、氰基或烷氧基羰基；
l为键、o、s、s(o)、s(o)2或cr5r6，其中r5和r6独立地为氢或烷基；并且
其中：
m为0、1或2；
n为0、1或2；条件是m+n为1、2或3；
k为0、1或2；
z为0、1或2；
每个rd独立地为氢、烷基或卤素；
re为氢、烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基或氧代基；
rf和rg独立地为氢、烷基或卤代烷基；
每个rh独立地为烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、氰基或氧代基；或
当一个rh连接至哌啶(b)环的碳2或3并且第二个rh连接至哌啶(b)环的碳5或6，氮原子在1位时，则第一个和第二个rh组合形成亚烷基链；
环d为苯基或5或6元杂芳基环，该杂芳基环包括x和x1在内含有独立地选自n、o和s的一至三个杂原子，并且环d可以任选被一个或两个基团取代，该基团独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基、氨基烷基、羧基、环烷基、杂环基、杂芳基和酰基氨基；
x和x1独立地为n或c，条件是x和x1中的仅一个可以为n；
r3为氨基或氨基烷基；
r4为烷基、环烷基烷基、卤代、羟基、氨基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、5或6元杂芳基或4至6元杂环基，其中杂芳基或杂环基本身或作为芳烷基或杂芳烷基的一部分被ri和/或rj取代，ri和rj独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、氨基烷基、烷基亚砜基或烷基磺酰基；或
r3和r4与它们所附接的碳原子一起形成式(c)的环：
其中：
m1为0、1或2；
n1为0、1或2；条件是m1+n1为1、2或3；
rk和rm独立地为氢、烷基或卤代烷基；
y和z中的一个为ch2、o、s、s(o)、s(o)2或nh；并且x和y中的另一个为ch2；并且其中环(c)被rn和/或ro取代，rn和ro独立地选自氢、烷基、烯键基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氧代基、环烷基、杂环基和杂芳基。
39.式(i’b)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a是被ra、rb和/或rc取代的
q1为n或cr1，其中r1为氢或氘；
q2为n或ch或cd；
r2为烷基、卤代、羟基、羟基烷基、-cd2oh、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、羧基、氰基或烷氧基羰基；
l为键、o、s、s(o)、s(o)2或cr5r6，其中r5和r6独立地为氢或烷基；并且
其中：
m为0、1或2；
n为0、1或2；条件是m+n为1、2或3；
k为0、1或2；
z为0、1或2；
每个rd独立地为氢、烷基或卤素；
re为氢、烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基或氧代基；
rf和rg独立地为氢、烷基或卤代烷基；
每个rh独立地为烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、氰基或氧代基；或
当一个rh连接至哌啶(b)环的碳2或3并且第二个rh连接至哌啶(b)环的碳5或6，氮原子在1位时，则第一个和第二个rh组合形成亚烷基链；
环d为苯基或5或6元杂芳基环，该杂芳基环包括x和x1在内含有独立地选自n、o和s的一至三个杂原子，并且环d可以任选被一个或两个基团取代，该基团独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基、氨基烷基、羧基、环烷基、杂环基、杂芳基和酰基氨基；
x和x1独立地为n或c，条件是x和x1中的仅一个可以为n；
r3为氨基或氨基烷基；
r4为烷基、环烷基烷基、卤代、羟基、氨基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、5或6元杂芳基或4至6元杂环基，其中杂芳基或杂环基本身或作为芳烷基或杂芳烷基的一部分被ri和/或rj取代，ri和rj独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、氨基、氨基烷基、烷基亚砜基或烷基磺酰基；或
r3和r4与它们所附接的碳原子一起形成式(c)的环：
其中：
m1为0、1或2；
n1为0、1或2；条件是m1+n1为1、2或3；
rk和rm独立地为氢、烷基或卤代烷基；
y和z中的一个为ch2、o、s、s(o)、s(o)2或nh；并且x和y中的另一个为ch2；并且其中环(c)被rn和/或ro取代，rn和ro独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氧代基、环烷基、杂环基和杂芳基。
40.式(i’c)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a是被ra、rb和/或rc取代的
a具有结构(d)：
其中：
t为0、1或2；
环e为含有独立地选自o、n、s和so2的1或2个杂原子的4至7元杂环，其中其余原子为碳；并且w为o、ch2或n；上述结构任选被ra、rb和/或rc取代，其中ra和rb独立地选自氢、氨基、烷基、烯键基、烯基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基烷基、羧基和烷氧基羰基，并且rc为氢、烷基、卤代、羟基或烷氧基；或当ra和rc附接至同一个碳原子时，ra和rc与它们所附接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环基。
q1为n或cr1，其中r1为氢或氘；
q2为n、ch或cd；
r2为烷基、卤代、羟基、羟基烷基、-cd2oh、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、羧基、氰基或烷氧基羰基；
l为键、o、s、so、so2或cr5r6，其中r5和r6独立地为氢或烷基；并且
其中：
m为0、1或2；
n为0、1或2；条件是m+n为1、2或3；
rd为氢或烷基；
re为氢、烷基、卤代或氧代基；
rh独立地为烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、氰基或氧代基；
环d为苯基或5或6元杂芳基环，该杂芳基环包括x和x1在内含有独立地选自n、o或s的一至三个杂原子，并且环d可以任选被烷基取代；
x和x1独立地为n或c，条件是x和x1中的仅一个可以为n；
r3为氨基或氨基烷基；
r4为烷基、环烷基烷基、卤代、羟基、氨基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、5或6元杂芳基或4至6元杂环基，其中杂芳基或杂环基被ri和/或rj取代，ri和rj独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、烷基亚砜基或烷基磺酰基；或
r3和r4与它们所附接的碳原子一起形成式(c)的环：
其中：
m1为0、1或2；
n1为0、1或2；条件是m1+n1为1、2或3；
y和z中的一个为ch2、o、s、so、so2或nh；并且x和y中的另一个为ch2；并且其中环(c)被rn和/或ro取代，rn和ro独立地选自氢、烷基、烯键基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、烷基亚砜基、烷基磺酰基或氧代基。
41.式(i’d)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a是被ra、rb和/或rc取代的
q1为n或cr1，其中r1为氢或氘；
q2为n、ch或cd；
r2为烷基、卤代、羟基、羟基烷基、-cd2oh、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、羧基、氰基或烷氧基羰基；
l为键、o、s、so、so2或cr5r6，其中r5和r6独立地为氢或烷基；并且
其中：
m为0、1或2；
n为0、1或2；条件是m+n为1、2或3；
rd为氢或烷基；
re为氢、烷基、卤代或氧代基；
rh独立地为烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、氰基或氧代基；
环d为苯基或5或6元杂芳基环，该杂芳基环包括x和x1在内含有独立地选自n、o或s的一至三个杂原子，并且环d可以任选被烷基取代；
x和x1独立地为n或c，条件是x和x1中的仅一个可以为n；
r3为氨基或氨基烷基；
r4为烷基、环烷基烷基、卤代、羟基、氨基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、5或6元杂芳基或4至6元杂环基，其中杂芳基或杂环基被ri和/或rj取代，ri和rj独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、烷基亚砜基或烷基磺酰基；或
r3和r4与它们所附接的碳原子一起形成式(c)的环：
其中：
m1为0、1或2；
n1为0、1或2；条件是m1+n1为1、2或3；
y和z中的一个为ch2、o、s、so、so2或nh；并且x和y中的另一个为ch2；并且其中环(c)被rn和/或ro取代，rn和ro独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、烷基亚砜基、烷基磺酰基或氧代基。
42.在实施方案42中，如实施方案37至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(iii’)的结构：
43.在实施方案43中，如实施方案37至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(iv’)的结构：
44.在实施方案44中，如实施方案37至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(v’)或(vi’)的结构：
在实施方案4的一个子实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐具有结构(v)。在实施方案4的另一个子实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐具有结构(vi)。
45.在实施方案45中，如实施方案37至43和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为氢。
46.在实施方案46中，如实施方案37至43和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1为氘。
47.在实施方案7中，如实施方案37至46和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为s。
48.在实施方案8中，如实施方案37至46和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为s(o)或s(o)2。
49.在实施方案49中，如实施方案37至46和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为键。
50.在实施方案50中，如实施方案37至46和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中l为cr5r6，其中r5和r6独立地为氢或烷基。在实施方案50的一个子实施方案中，l为ch2。在实施方案50的另一个子实施方案中，l为c(ch3)2。
51.在实施方案11中，如实施方案37至50和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为羟基烷基。在实施方案51的第一子实施方案中，r2为羟基甲基。
52.在实施方案52中，如实施方案37至50和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为烷基磺酰基。在实施方案52的第一子实施方案中，r2为甲基磺酰基或乙基磺酰基。
53.在实施方案53中，如实施方案37至50和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为烷基亚砜基。在实施方案53的第一子实施方案中，r2为甲基亚砜基、乙基亚砜基或异丙基亚砜基。在实施方案53的第二子实施方案中，r2为甲基亚砜基。
54.在实施方案54中，如实施方案37至50和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为-cd2oh。
55.在实施方案55中，如实施方案37至50和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为烷氧基羰基、氨基磺酰基或氨基羰基。在实施方案55的第一子实施方案中，r2为-s(o)2nh2。在实施方案55的第二子实施方案中，r2为-conh2。在实施方案55的第三子实施方案中，r2为–c(o)ch3。
56.在实施方案16中，如实施方案37至50和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为羟基。
57.在实施方案57中，如实施方案37至50和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2为卤代。在实施方案17的子实施方案中，r2为氯代。
58.在实施方案58中，如实施方案37至57和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
其中：
m为0、1或2；
n为0、1或2，其中当n是2时，则ch2中的一个可以被o、s或so2替换；条件是m+n为1、2或3；
k为0、1或2；
z为0、1或2；
每个rd独立地为氢、烷基或卤素；
re和re1独立地为氢、烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基或氧代基；或
当re和re1附接至同一个碳原子时，则re和re1与它们所附接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环基。
在实施方案58的第一实施方案中，
59.在实施方案59中，如实施方案37至57和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
在实施方案59的第一子实施方案中，
在实施方案59的第二子实施方案中，
在实施方案59的第三子实施方案中，
60.在实施方案60中，如实施方案37至57和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
优选其中z为1，和
其中r3为氨基或氨基烷基；
r4为烷基、环烷基烷基、卤代、羟基、氨基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、5或6元杂芳基或4至6元杂环基，其中杂芳基或杂环基被ri和/或rj取代，ri和rj独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、烷基亚砜基或烷基磺酰基。在实施方案20的子实施方案中，z为0，r3为氨基甲基，并且r4为甲基。
61.在实施方案61中，如实施方案37至57和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
优选其中z为1，并且
其中r3和r4与它们所附接的碳原子一起形成式(c)的环：
其中：
m1为0、1或2；
n1为0、1或2；条件是m1+n1为1、2或3；
rk和rm独立地为氢、烷基或卤代烷基；
y和z中的一个为ch2、o、s、s(o)、s(o)2或nh；并且x和y中的另一个为ch2；并且其中环(c)被rn和/或ro取代，rn和ro独立地选自氢、烷基、烯键基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氧代基、环烷基、杂环基和杂芳基；或
当rn和ro附接至同一个碳原子时，则rn和ro与它们所附接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环基；
在实施方案61的第一子实施方案中，
62.在实施方案62中，如实施方案37至57和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
优选其中z为1，并且
其中r3和r4与它们所附接的碳原子一起形成式(c)的环：
其中：
m1为0、1或2；
n1为0、1或2；条件是m1+n1为1、2或3；
rk和rm独立地为氢、烷基或卤代烷基；
y和z中的一个为ch2、o、s、s(o)、s(o)2或nh；并且x和y中的另一个为ch2；并且其中环(c)被rn和/或ro取代，rn和ro独立地选自氢、烷基、烯键基、烯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氧代基、环烷基、杂环基和杂芳基。
在实施方案62的第一子实施方案中，
在实施方案62的第二子实施方案中，
在实施方案62的第三子实施方案中，
在实施方案62的第四子实施方案中，
65.在实施方案65中，如实施方案37至60和其中含有的子实施方案中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，ra和rb独立地选自氢、烷基、氨基、环烷基、烯键基、烯基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基烷基、羧基和烷氧基羰基，且rc为氢、烷基、卤代、羟基、烷氧基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-s(o)r、s(o)2r、-c(o)r、-nr’c(o)r、-nr’so2r、-c(o)nr’r”、-s(o)2nr’r”、-nr’r”或-nr’c(o)c(o)r，其中r为烷基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基，并且r’和r”独立地为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基，或r’和r”与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基；或
当rc和ra附接至环烷基或稠合的杂芳基环的同一个碳时，则rc和ra与它们所附接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环基。
在实施方案65的第一子实施方案中，ra和rb独立地选自氢、烷基、氨基、环烷基、烯键基、烯基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基和氰基，且rc为氢或-nr’r”，其中r’和r”独立地为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基或任选取代的杂环基。
在实施方案65的第二子实施方案中，ra和rb独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基和氰基，且rc为氢或-nr’r”，其中r’和r”独立地为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基或任选取代的杂环基。
在实施方案65的第三子实施方案中，ra和rb独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基和氰基，且rc为氢或-nr’r”，其中r’和r”独立地为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基或任选取代的杂环基。
在实施方案65的第四子实施方案中，ra和rb独立地选自氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯代、氟代、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基或氰基，并且rc为氢。
在实施方案65的第五子实施方案以及其中的第一子实施方案中，环a具有结构(d)：
其中：
t为0、1或2；
环e为含有独立地选自o、n、s和so2的1或2个杂原子的4至7元杂环，其中其余原子为碳；并且w为o、ch2或n；上述结构被ra、rb和/或rc取代，其中ra和rb独立地选自氢、氨基、烷基、烯键基、烯基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基烷基、羧基和烷氧基羰基，并且rc为氢、烷基、卤代、羟基或烷氧基；或
当ra和rc附接至同一个碳原子时，ra和rc与它们所附接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环基。
在第五子实施方案的第一实施方案中，环a为
在第五子实施方案的第二实施方案中，环a为：
在实施方案65的第六子实施方案中，环a为：
应理解，以上所述的实施方案37至65包括本文列出的实施方案和子实施方案的所有组合。例如，实施方案65的第五子实施方案中列出的环a可以独立地与实施方案35至64和/或其中含有的子实施方案中的一个或多个组合。
另外的实施方案包括以下实施方案66至112。
66.式(i)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
a和e独立地选自键、ch2、o、nh、s和s(o)2；
z为氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、杂芳基(其中环烷基、杂环基和杂芳基任选被一至三个卤代取代)、-o(alk)yra、-o(alk)orb、-s(o)rc、-s(o)2rd、-nrec(o)rf、-nrgso2rh、-oc(o)nrirj、-c(o)nrkrm、-s(o)2nrnro、-nrprq、-nrrc(o)c(o)rs或-y-m(其中y为键、o或so2，且m为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基和杂芳基被-o(alk)yra、-o(alk)orb、-s(o)rc、-s(o)2rd、-nrec(o)rf、-nrgso2rh、-oc(o)nrirj、-c(o)nrkrm、-s(o)2nrnro、-nrprq或-nrrc(o)c(o)rs取代，并且环烷基、杂环基和杂芳基任选进一步被1至3个卤代取代)；其中每个y为0或1，每个alk为亚烷基，且每个rc、rd、rf、rh和rs独立地为烷基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；且每个ra、rb、re、rg、ri、rj、rk、rm、rn、ro、rp、rq、rr和rs独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳烷基；或者，彼此独立地，每个ri和rj、rk和rm、rn和ro以及rp和rq与它们所附接的氮原子一起形成任选取代的杂环基；
r1、r2、r3和r4独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基和氨基烷基；
或者，r1和r2以及r3和r4中的一组，当附接至同一个碳时，组合形成氧代基、烯键基、3至6元亚环烷基或4至6元任选取代的亚杂环基；
r5和r6独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、羟基烷基、氨基和氨基烷基，或者其中r5和r6中的一个为任选取代的杂环基，并且r5和r6中的另一个选自氢、烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、羟基烷基、氨基和氨基烷基；
l为键、o、s、s(o)、s(o)2或cr7r8，其中r7和r8独立地为氢或烷基；
z1为式(a)或(b)的基团：
其中：
r9为氢、烷基、卤代、羟基、氨基或卤代烷基；
r10为氢、烷基、卤代、羟基、羟基烷基、-cd2oh、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氨基、氨基烷基、氨基磺酰基、氨基羰基、羧基、氰基或烷氧基羰基；
r13为氢、烷基、卤代、羟基、氨基或卤代烷基；
r14为氢、烷基或卤代烷基；
r11和r15选自氨基和氨基烷基；
r12和r16选自氢、氰基、卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选被一至三个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基和氰基的取代基取代；
或者，r11和r12以及r15和r16与它们所附接的碳原子一起形成式(c)的环：
其中：
e为0、1或2；
k为0、1或2，条件是e+k为1、2或3；
q为0、1或2或3；
r17和r18独立地选自氢、烷基、环烷基和卤代烷基；
每个r19独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基、氰基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、氧代基、环烷基、任选取代的杂环基以及任选取代的杂芳基；或
当两个r19基团附接至同一个碳原子时，该两个r19基团与它们所附接的碳原子一起形成亚环烷基或亚杂环基。
环d不存在或存在；其中：
(i)当环d不存在时，则q和w中的一个为ch2、o、s、s(o)、s(o)2或nh；并且q和w中的另一个为ch2；并且
(ii)当环d存在时，则q和w独立地为n或c，条件是q和w中的仅一个为n；并且环d为苯基或5或6元杂芳基环，该杂芳基环包括q和w在内含有一至三个独立地选自n、o和s的杂原子，并且环d任选被一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、环烷基、卤代、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟基烷基、氰基、氨基、氨基烷基、羧基和任选取代的杂环基。
67.如实施方案66所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式(ii)的结构：
68.如实施方案67或68所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式(iia)的结构：
69.如实施方案66所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式(iii)的结构：
70.如实施方案66或69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式(iiia)的结构：
71.如实施方案66至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，e为o并且a为ch2或键。
72.如实施方案66至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，e为o并且a为键。
73.如实施方案68所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(iib)的结构：
74.如实施方案70所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有式(iiib)的结构：
75.如实施方案66至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，z为氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、环烷基、杂环基、杂芳基(其中环烷基、杂环基和杂芳基任选被一至三个卤代取代)、-o(alk)yra、-o(alk)orb、-s(o)2rd、-oc(o)nrirj、-s(o)2nrnro、-nrprq或-y-m(其中y为键、o或so2，且m为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基和杂芳基被-o(alk)yra、-o(alk)orb、-s(o)2rd或-nrprq取代，并且环烷基、杂环基和杂芳基任选进一步被1至3个卤代取代)。
76.如实施方案66至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中z为-y-m(其中y为键或o，且m为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基和杂芳基被-o(alk)orb、-s(o)2rd、-nrec(o)rf、-nrgso2rh、-oc(o)nrirj、-c(o)nrkrm或-s(o)2nrnro取代。
77.如实施方案66至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，z为-y-m(其中y为键，且m为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基和杂芳基被-o-ra取代，其中ra为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
78.如实施方案66至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，z为-y-m(其中y为键，且m为烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基和杂芳基被-o(alk)ora取代，其中ra为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
79.如实施方案66至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，z为-ora，其中ra为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
80.如实施方案66至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，z为-o(alk)orb，其中rb为烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
81.如实施方案66至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，z为氢、氟代、氰基、甲氧基、羟基、环戊氧基、四氢呋喃-3-基氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲基磺酰基、氨基羰基氧基、吡唑-1-基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、环丙基甲氧基或氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基。
82.如实施方案66至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，z为甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、环丙基甲氧基或氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基。
83.如实施方案66至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，z为甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、环丙基甲氧基甲基或氧杂环丁烷-3-基甲氧基甲基。
84.如实施方案66至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，z为氟代。
85.如实施方案66至84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r9和r13为氢。
86.如实施方案66至84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r9和r13为氨基。
87.如实施方案66至84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r9和r13为氨基。
88.如实施方案66至84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r9和r13为甲基。
89.如实施方案66至84中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r9和r13独立地为氢、烷基或氨基。
90.如实施方案66至89中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，l为s。
91.如实施方案66至89中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，l为s(o)或s(o)2。
92.如实施方案66至89中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，l为键。
93.如实施方案66至89中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，l为cr7r8，其中r5和r6独立地为氢或烷基。
94.如实施方案66至68、71至73和75至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r10为羟基烷基。
95.如实施方案66至68、71至73和75至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r10为羟基甲基。
96.如实施方案66、69至72、74至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r14为氢或甲基。
97.如实施方案66至96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
r11和r15选自氨基和氨基烷基；并且r12和r16独立地选自氢、氰基、卤代、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基任选被一至三个独立地选自烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基和氰基的取代基取代。
98.如实施方案97所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r11和r15为氨基甲基，并且r12和r16为甲基。
99.如实施方案66至96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，r11和r12以及r15和r16与它们所附接的碳原子一起形成式(c)的环：
100.如实施方案97所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(c)的环为：
101.如实施方案66至96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r11和r12以及r15和r16与它们所附接的碳原子一起形成式(c)的环：
102.如实施方案101所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环(c)为：
103.如实施方案66至102中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和r4独立地选自氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、氰基和羟基、氨基。
104.如实施方案103所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和r4为氢，且r1、r2、r3和r4中的其余三个独立地选自氢、甲基、氟代、甲氧基、羟基和氨基。
105.如实施方案103所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3和r4为氢。
106.如实施方案66至105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5为氢、烷基、卤代或氨基，并且r6为氢、烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、羟基或氰基。
107.如实施方案106所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5和r6为氢。
108.药物组合物，其包含如实施方案66至107中任一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
109.治疗通过抑制患者中shp2可治疗的疾病的方法，该方法包括向患者、优选需要此治疗的患者施用治疗有效量的如权利要求66至107中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或者该方法包括向患者、优选需要此治疗的患者施用包含如实施方案66至107中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
110.如实施方案109所述的方法，其中该疾病是癌症。
111.如实施方案109所述的方法，其中该癌症选自肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、肾癌、乳腺癌、胰腺癌、幼年型粒单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤和急性髓性白血病。
112.如实施方案109所述的方法，其中该疾病选自努南综合征和leopard综合征。
通用合成方案
本公开的化合物可以通过以下示出的反应方案中描绘的方法来制备。
用于制备这些化合物的起始材料和试剂为可从商业供货商例如aldrichchemicalco.,(milwaukee,wis.)、bachem(torrance,calif.)或sigma(st.louis,mo.)获得的，或通过本领域技术人员已知的方法、依照在以下参考文献中所述的方法制备的，如fieserandfieser’sreagentsfororganicsynthesis，第1-17卷(johnwileyandsons,1991)；rodd’schemistryofcarboncompounds，第1-5卷以及增刊(elseviersciencepublishers,1989)；organicreactions,第1-40卷(johnwileyandsons,1991),march’sadvancedorganicchemistry(johnwileyandsons,第四版)以及larock’scomprehensiveorganictransformations(vchpublishersinc.,1989)。这些方案仅是可以合成本公开的化合物的一些方法的说明，并且可以对这些方案做出多种修改，并且本领域技术人员阅读本公开时将得到启示。如果需要，可以使用常规技术将反应的起始材料和中间体以及最终产物分离并纯化，这些常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。此类材料可以使用常规手段来表征，这些常规手段包括物理常数和光谱数据。
除非有相反规定，否则本文中描述的反应在如下条件下发生：在大气压下，在从约-78℃至约150℃的温度范围内，如从约0℃至约125℃，并且进一步地如约室温(或环境温度)，例如约20℃。
通用合成方案
式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物(其中l为s，并且其他基团如发明内容中的定义)可以如在以下方案1中所说明和描述地制备。
方案1
在过渡金属催化剂(如pd2(dba)3)和xantphos的存在下，在标准偶联条件下，将式1-a的化合物(其中x1为卤素，其中z、r1、r2、r3、r4、r5和r6如发明内容中的定义或为其前体基团，且e和a为如发明内容中的定义)与式1-d的化合物(其中m1为金属如钠或钾)偶联产生式(i)的化合物。如果式1-a的化合物被氨基基团取代，则在偶联反应之前可以使用合适的保护基团(如氨基甲酸叔丁酯)保护该氨基。通过本领域中熟知的方法将氨基保护基团去除然后提供式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物。
可替代地，式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物可以通过以下方法制备：在过渡金属催化剂(如pd2(dba)3)和xantphos的存在下，在标准偶联条件下使式1-a的化合物与3-巯基丙酸酯反应，以提供式1-b的化合物，其中r’为烷基(如3-甲基庚烷)。用碱(如叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠等)处理式1-b的化合物提供式1-c的化合物(作为硫醇盐(thiosalt))，其中m+为金属离子，如钾或钠。将1-c与式1-e或式1-f(其中x2或x3为卤素)的化合物偶联提供式(i)、(ia)、(ib)或(ic)的化合物，其中z1分别是式(a)或(b)的基团。
式1-a的化合物(其中x1为卤素，e为o，并且a、e、z、r1、r2、r3、r4、r5、r6如发明内容中的定义或为其前体基团)可以如在以下方法1和2中说明并描述的来制备。
方法(1)：
在光延(mitsunobu)条件下，例如使用偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦，将式2-b的化合物(其中r5和r6如发明内容中的定义或为其前体基团)与式2-a的醇(其中pg为合适的氨基保护基团，如boc)偶联，提供式2-c的化合物。式2-b的化合物为可商购的或它们可以通过本领域中熟知的方法制备。例如，2-氟吡啶-3-醇为可商购的。式2-a的化合物为可商购的或它们可以通过本领域中熟知的方法制备。例如，(s)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、(r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、(2s,4s)-4-氟-2-(羟基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、(2s,4r)-4-氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、(s)-4,4-二氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、(2s,4r)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、(2s,4s)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯、(s)-6-(羟基甲基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯、(r)-3-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯、(s)-3-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯、(r)-2-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、(s)-2-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯为可商购的。
移除氨基保护基团提供式2-d的化合物。例如，可以在酸性条件(如hcl的二噁烷溶液)下将boc基团裂解。用碱(如k2co3、碳酸钠等)将化合物2-d环化提供式2-e的化合物。使用烷基锂(如n-buli)将化合物2-e锂化，然后用碘捕获，提供式1-a的化合物。
方法(2)
可替代地，在光延条件下，例如使用偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦，将式3-a的化合物(其中x1为卤素，r5和r6如发明内容中的定义)与式2-a的醇(其中pg为氨基保护基团，如boc)偶联，提供式3-b的化合物。式3-a的化合物为可商购的或它们可以通过本领域中熟知的方法制备。例如，2-氟-4-碘吡啶-3-醇为可商购的。将化合物3-c转化为如在以上方案1中描述的式1-a的化合物。
效用
src同源-2磷酸酶(shp2)为由ptpnl1基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶，其有助于多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持以及迁移。shp2参与经由ras-促分裂原活化蛋白激酶、jak-stat或磷酸肌醇3-激酶-akt途径的信号传导。shp2通过受体酪氨酸激酶(如erbbl、erbb2和c-met)介导erkl和erk2(erkl/2，erk)map激酶的激活。
shp2具有两个n-末端src同源2结构域(n-sh2和c-sh2)、催化结构域(ptp)以及c末端尾部。这两个sh2结构域控制shp2的亚细胞定位和功能调节。该分子以无活性构象存在，通过涉及来自n-sh2和ptp结构域两者的残基的结合网络而抑制其自身的活性。响应于生长因子刺激，shp2通过其sh2结构域与停靠蛋白(如gabl和gab2)上的特定酪氨酸-磷酸化位点结合。这诱发构象变化，导致shp2激活。
ptpn11中的突变已经在若干种人类疾病中被识别出，如努南综合征、leopard综合征、幼年型粒单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病和乳腺癌、肺癌和结肠癌。对于多种受体酪氨酸激酶(包括血小板衍生生长因子的受体(pdgf-r)、成纤维细胞生长因子的受体(fgf-r)和表皮生长因子的受体(egf-r))而言，shp2为重要的下游信号传导分子。shp2还是对于丝裂原活化蛋白(map)激酶途径的激活而言重要的下游信号分子，该途径可以导致细胞转化，这是癌症发展的先决条件。敲低shp2显著抑制具有shp2突变或eml4/alk易位的肺癌细胞系以及egfr扩增的乳腺癌和食管癌的细胞生长。shp2还在胃癌、间变性大细胞淋巴瘤和胶质母细胞瘤中的致癌基因下游被激活。
努南综合征(ns)和leopard综合征(ls)：ptpn11突变引发ls(multiplelentigenes，多发性黑子病)、心电图传导异常、眼距过宽、肺动脉瓣狭窄、生殖器异常、生长迟缓、感觉神经性耳聋)和ns(先天异常，包括心脏缺陷、颅面骨畸形和身材矮小)。这两种障碍均是正常细胞生长和分化所需的rasraf/mek/erk促丝裂原活化蛋白激酶通道的组成部分中因生殖系突变导致的常染色体显性遗传综合征家族的一部分。该途径的异常调节具有很大影响，特别是对心脏发育，导致多种异常，包括瓣膜中隔缺陷(valvuloseptaldefects)和/或肥厚型心肌病(hcm)。mapk信号通路的扰乱已被证实对这些障碍而言非常关键，并且已经在人类中识别出沿该途径的几个候选基因，包括kras、nras、sos1、raf1、braf、mek1、mek2、shoc2和cbl中的突变。在ns和ls中最常突变的基因为ptpnl1。在-50％的ns病例中以及几乎所有具有ns的某些特征的患有ls的患者中发现了ptpnl1(shp2)中的种系突变。对于ns，蛋白质中的y62d和y63c取代为基本上不变的，并且是最常见的突变之一。这两种突变均影响shp2的无催化活性构象，而不会干扰磷酸酶与其磷酸化信号伴侣的结合。
幼年型粒单核细胞白血病(jmml)：-ptpnl1中的体细胞突变(shp2)发生在约35％的jmml(一种儿童骨髓增生病(mpd))患者中。这些功能获得性突变通常是n-sh2结构域或磷酸酶结构域中的点突变，其阻止催化结构域与n-sh2结构域之间的自抑制，产生shp2活性。
急性髓性白血病：已经在以下中识别出ptpnl1突变：-10％的儿科急性白血病，如骨髓增生异常综合征(mds)；-7％的b细胞急性淋巴母细胞性白血病(b-all)；和-4％的急性髓性白血病(aml)。
ns和白血病突变引起位于自抑制shp2构象中由n-sh2和ptp结构域形成的接口处的氨基酸的改变，破坏抑制性分子内相互作用，导致催化结构域的超敏反应(hypersensitivity)。
shp2在受体酪氨酸激酶(rtk)信号传导中充当正调节物。含有rtk改变(egfr扩增的、her2扩增的、fgfr扩增的、met31"15、易位/活化的rtk，即alk、bcr/abl)的癌症包括食管癌、乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌、神经胶质瘤、头颈癌。
食管癌(或食道癌)为食管的恶性肿瘤。存在多种亚型，主要有鳞状细胞癌(<50％)和腺癌。在食管腺癌和鳞状细胞癌中存在高比率的rtk表达。因此，本发明的shp2抑制剂可以用于创新性的治疗策略。
乳腺癌为癌症的主要类型并且是女性死亡的主要原因，其中患者对现有药物产生抗药性。存在乳腺癌的四种主要亚型，包括管腔上皮(luminal)a型、管腔上皮b型、her2型以及三阴性/基底样型。三阴性乳腺癌(tnbc)为缺少特异性靶向疗法的侵袭性乳腺癌。发现表皮生长因子受体i(egfr)为tnbc中有前景的靶标。通过shp2对her2和egfr进行抑制可能是乳腺癌的有前景的疗法。
肺癌-nsclc目前为癌症相关死亡率的主要原因，占肺癌(主要是腺癌和鳞状细胞癌)的约85％。尽管细胞毒性化学疗法仍为治疗的重要部分，但是基于肿瘤中遗传改变(如egfr和alk)的靶向疗法更有可能从靶向疗法中获益。
结肠癌-已知约30％至50％的结肠直肠肿瘤具有突变的(异常的)kras，并且在10％至15％的结肠直肠癌中发生braf突变。对于已经证明过表达egfr的结肠直肠肿瘤的患者亚群，这些患者表现出对于抗egfr疗法的良好临床响应。
胃癌为最普遍的癌症类型之一。如在胃癌细胞中异常酪氨酸磷酸化所反映的，酪氨酸激酶的异常表达是本领域已知的。三种受体-酪氨酸激酶：c-met(hgf受体)、fgf受体2和erbb2/neu在胃癌中经常是扩增的。因此，不同信号途径的破坏可能促进不同类型的胃癌的发展。
神经母细胞瘤是发育中的交感神经系统的儿科肿瘤，占儿童癌症的约8％。已经假定间变性淋巴瘤激酶(alk)基因的基因组改变有助于神经母细胞瘤的发病机理。
头颈部鳞状细胞癌(scchn)。高水平的egfr表达与多种癌症(主要在头颈部鳞状细胞癌(scchn)中)中的不良预后和对放射疗法的抗药性有关。egfr信号传导的阻断导致抑制受体的刺激、细胞增殖，以及减小的侵袭性和转移。因此，在scchn中，egfr为新的抗癌疗法的主要靶标。
本发明涉及能够抑制shp2活性的化合物。本发明进一步提供了用于制备本发明化合物和包含此类化合物的药物制剂的方法。本发明的另一个方面涉及治疗shp2-介导的障碍的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用治疗有效量的如发明内容中定义的式i化合物的步骤。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述shp2-介导的障碍是选自以下但不限于此的癌症：jmml；aml；mds；b-all；神经母细胞瘤；食管癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌、头颈癌。
本发明的化合物还可用于治疗与shp2的异常活性有关的其他疾病或病症。因此，作为另一方面，本发明涉及治疗选自以下的障碍的方法：ns；ls；jmml；aml；mds；b-all；神经母细胞瘤；食管癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；头颈癌。
本发明的shp2抑制剂可以与另一种药理学活性化合物或与两种或更多种其他药理学活性化合物组合使用，特别是在癌症的治疗中。例如，如上定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或多种选自以下的药剂组合同时、顺序或分别地施用：化学治疗剂，例如有丝分裂抑制剂，如紫杉烷、长春花生物碱、紫杉醇、多西他赛(docetaxel)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)或长春氟宁(vinflunine)，以及其他抗癌剂，例如顺铂、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(1h,3h)-嘧啶二酮(5fu)、氟他胺或吉西他滨(gemcitabine)。此类组合可以在疗法中提供显著优势，包括协同活性。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物经肠胃外施用。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物经肌内、静脉内、皮下、经口、经肺、鞘内、局部地或鼻内施用。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述化合物经全身施用。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述患者为哺乳动物。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述患者为灵长类动物。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法，其中所述患者为人类。
在另一个方面，本发明涉及治疗shp2-介导的障碍的方法，其包括以下步骤：向对其有需要的患者施用与治疗有效量的如发明内容中定义的式i化合物组合的治疗有效量的化疗剂。除了人类癌症，shp2的抑制对于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和纤维化也有治疗潜力。
测试
可以使用以下生物学实施例1中描述的体外测定来测试式(i)、(ia)、(ib)和(ic)化合物的shp2抑制活性。
药物组合物
一般而言，本公开的化合物将通过用于类似效用的药剂的任何接受的施用方式以治疗有效量施用。本公开化合物的治疗有效量可为每天约0.01至约500mg/千克患者体重，其能以单剂量或多剂量施用。合适的剂量水平可以是每天约0.1至约250mg/kg；每天约0.5至约100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天约0.01至约250mg/kg、每天约0.05至约100mg/kg或每天约0.1至约50mg/kg。在此范围内，剂量可以是每天约0.05至约0.5mg/kg、约0.5至约5mg/kg或约5至约50mg/kg。对于口服施用，这些组合物能以片剂形式提供，所述片剂含有约1.0毫克至约1000毫克的活性成分，特别地约1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分。本公开的化合物(即活性成分)的实际量将取决于多种因素，如待治疗的疾病的严重性、患者的年龄和相对健康状况、所使用的化合物的效力、施用的途径和形式以及其他因素。
一般而言，本公开的化合物将作为药物组合物通过以下任一途径施用：口服、全身(例如，经皮、鼻内或通过栓剂)或肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)施用。优选的施用方式为使用方便的日剂量方案口服，其可以根据患病程度进行调整。组合物可以采取片剂、丸剂、胶囊剂、半固体剂、粉剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂或任何其他适当的组合物的形式。
制剂的选择取决于多种因素，如药物施用方式(例如，对于口服施用，优选为片剂、丸剂或胶囊剂形式的制剂，包括肠溶包衣的或缓释的片剂、丸剂或胶囊剂)和药品的生物利用度。
这些组合物通常包含本公开的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂的组合。可接受的赋形剂为无毒的，有助于施用，并且不会不利地影响本公开的化合物的治疗益处。这样的赋形剂可以是任何固体、液体、半固体，或在气溶胶组合物的情况下是本领域技术人员通常可用的气体赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇以及多种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体(特别是用于可注射的溶液)包括水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇。
该化合物可以被配制为用于通过注射(例如通过推注或连续输注)进行肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如在添加有防腐剂的安瓿中或在多剂量容器中。这些组合物可以采取此类形式，如油性或水性媒介物中的混悬剂、溶液或乳剂，并且可以含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。制剂可以在单位剂量或多剂量容器(例如密封的安瓿和小瓶)中提供，并且可以以粉末形式或于冷冻干燥(冻干)条件下储存，并且仅需要在即将使用之前添加无菌液体载体(例如盐水或无菌无热原水)。临时注射溶液和悬浮液可以由先前描述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外施用的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可以包含悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液还可以含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的试剂，以允许制备高浓度溶液。
除了前述制剂之外，该化合物还可以被配制为长效制剂。此类长效制剂可以通过植入(例如经皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，这些化合物可以与合适的聚合物或疏水性材料(例如，作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或被配制成微溶(sprainglysoluble)的衍生物，例如被配制成微溶的盐。
对于经颊或舌下施用，这些组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂的形式。此类组合物可以包含调味基料如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分。
化合物还可以被配制为直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
本文所公开的某些化合物可以局部地施用，即通过非全身施用。这包括将本文所公开的化合物经外部施用至表皮或口腔以及将该化合物滴入至耳朵、眼睛和鼻子中，使得该化合物不会大量进入血流。相比之下，全身施用是指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
适于局部施用的制剂包括适于渗透通过皮肤至炎症位点的液体或半液体制剂，如凝胶、擦剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂，以及适于施用至眼睛、耳朵或鼻子的滴剂。局部施用的活性成分可占例如制剂的0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施方案中，活性成分可占多达10％w/w。在其他实施方案中，其可占小于5％w/w。在某些实施方案中，活性成分可占2％w/w至5％w/w。在其他实施方案中，其可占制剂的0.1％至1％w/w。
为了通过吸入施用，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包装或其他递送气雾剂喷雾的方便手段来递送。加压包装可以包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送计量量的阀门来确定。可替代地，针对通过吸入或吹入施用，根据本公开的化合物可以采取干燥粉末组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以单位剂型存在于例如胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，粉末从中可以借助于吸入器或吹入器施用。其他合适的药用赋形剂以及它们的制剂描述在由e.w.martin编辑的remington’spharmaceuticalsciences，(mackpublishingcompany,第20版,2000)中。
制剂中化合物的水平可以在本领域技术人员所使用的全范围内变化。典型地，基于总制剂，制剂将含有以重量百分比(wt.％)为基准的约0.01-99.99wt.％的本公开的化合物，余量为一种或多种合适的药用赋形剂。例如，化合物以约1-80wt％的水平存在。
组合和组合疗法
本公开的化合物可以与一种或多种其他药物组合用于治疗本公开化合物或其他药物可能对其具有效用的疾病或病症。这样的一种或多种其他药物可以通过某一途径并且以其常用的量与式(i)化合物同时地或依次地施用。当本公开的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，含有这样的其他药物和式(i)化合物的单位剂型的药物组合物为优选的。然而，组合疗法还可以包括本公开的化合物和一种或多种其他药物以不同的重迭时间表施用的疗法。还考虑了当与一种或多种其他活性成分组合使用时，式(i)化合物和其他活性成分可以比各自单独使用时更低的剂量使用。
因此，式(i)的药物组合物还包括那些除了式(i)化合物之外还含有一种或多种其他药物的药物组合物。
以上组合不仅包括本公开的化合物与一种其他药物的组合，还包括与两种或更多种其他活性药物的组合。类似地，本公开的化合物可以与用于预防、治疗、控制、改善其中本公开的化合物为有用的疾病或病症或降低其中本公开的化合物为有用的疾病或病症的风险的其他药物组合使用。此类其他药物可以通过某一途径并且以其常用的量与式(i)化合物同时地或依次地施用。当本公开的化合物与一种或多种其他药物同时使用时，可以使用除了本公开的化合物之外还含有其他药物的药物组合物。因此，式(i)的药物组合物还包括除了本公开的化合物之外还含有一种或多种其他活性成分的那些。本公开的化合物与第二活性成分的重量比可以变化并且将取决于每种成分的有效剂量。通常，将使用各自的有效剂量。
当有此需要的受试者患有癌症或有患上癌症的风险时，可以用本公开化合物与一种或多种其他抗癌剂的任何组合来治疗该受试者，这些其他抗癌剂包括但不限于：
map激酶途径(ras/raf/mek/erk)抑制剂，其包括但不限于：威罗菲尼(vemurafanib)(plx4032)、达拉非尼(dabrafenib)、康奈非尼(encorafenib)(lgx818)、tq-b3233、xl-518(cas号：1029872-29-4，可从acccorp获得)；曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)(azd6244)、tq-b3234、pd184352、pd325901、tak-733、匹马替尼(pimasertinib)、比美替尼(binimetinib)、瑞法替尼(refametinib)、考比替尼(cobimetinib)(gdc-0973)、azd8330、bvd-523、ltt462、优立替尼(ulixertinib)、amg510、ars853以及公开于专利wo2016049565、wo2016164675、wo2016168540、wo2017015562、wo2017058728、wo2017058768、wo2017058792、wo2017058805、wo2017058807、wo2017058902、wo2017058915、wo2017070256、wo2017087528、wo2017100546、wo2017172979、wo2017201161、wo2018064510、wo2018068017、wo2018119183中的任何ras抑制剂。
csf1r抑制剂(plx3397、ly3022855等)和csf1r抗体(imc-054、rg7155)tgfβ受体激酶抑制剂，如ly2157299。
btk抑制剂，如依鲁替尼(ibrutinib)；bcr-abl抑制剂：伊马替尼(imatinib)
alk抑制剂：pf-2341066(
血管内皮生长因子(vegf)受体抑制剂：贝伐单抗(bevacizumab)(由genentech/roche以商标
flt3抑制剂-苹果酸舒尼替尼(由pfizer以商品名
表皮生长因子受体(egfr)抑制剂：吉非替尼(gefitnib)(以商品名
her2受体抑制剂：曲妥珠单抗(trastuzumab)(由genentech/roche以商标
her二聚抑制剂：培妥珠单抗(由genentech以商标
cd20抗体：利妥昔单抗(rituximab)(由genentech/roche以商标
酪氨酸激酶抑制剂：盐酸厄洛替尼(由genentech/roche以商标
dna合成抑制剂：卡培他滨(capecitabine)(由roche以商标
抗肿瘤剂：奥沙利铂(oxaliplatin)(由sanofi-aventis以商品名
人粒细胞集落刺激因子(g-csf)调节剂：非格司亭(filgrastim)(由amgen以商品名
免疫调节剂：阿托珠单抗(afutuzumab)(可由
cd40抑制剂：达西珠单抗(dacetuzumab)(也被称为sgn-40或hus2c6，可由seattlegenetics,inc获得)；促细胞凋亡受体激动剂(para)：度拉纳明(dulanermin)(也被称为amg-951，可由amgen/genentech获得)。
hedgehog拮抗剂：2-氯-n-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺酰基)-苯甲酰胺(也被称为gdc-0449，并且描述于pct公开号wo06/028958中)；
磷脂酶a2抑制剂：阿那格雷(anagrelide)(以商品名
bcl-2抑制剂：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-l-环己烯-l-基]甲基]-l-哌嗪基]-n-[[4-[[(lr)-3-(4-吗啉基)-l-[(苯硫基)甲基]丙基]氨基]-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基]磺酰基]苯甲酰胺(也被称为abt-263，并且描述于pct公开号wo09/155386中)；
mcl-1抑制剂：mik665、s64315、amg397以及azd5991；
芳香酶抑制剂：依西美坦(exemestane)(由pfizer以商标
拓扑异构酶i抑制剂：伊立替康(irinotecan)(由pfizer以商标
拓扑异构酶ii抑制剂：依托泊苷(etoposide)(也被称为vp-16和磷酸依托泊苷，以商品名
mtor抑制剂：坦罗莫司(temsirolimus)(由pfizer以商品名
蛋白酶体抑制剂，如卡非佐米(carfilzomib)、mln9708、德兰佐米(delanzomib)或硼替佐米(bortezomib)；
bet抑制剂，如incb054329、otx015、cpi-0610；lsd1抑制剂，如gsk2979552、incb059872；hif-2α抑制剂，如pt2977和pt2385；
破骨细胞骨吸收抑制剂：l-羟基-2-咪唑-l-基-磷酰乙基)膦酸一水合物(由novartis以商品名
cd22抗体药物轭合物：伊珠单抗奥加米星(inotuzumabozogamicin)(也被称作cmc-544和way-207294，可由hangzhousagechemicalco.,ltd.获得)；
cd20抗体药物轭合物：替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)(以商品名
生长抑素类似物：奥曲肽(octreotide)(也被称为醋酸奥曲肽，以商品名
合成白介素-11(il-11)：奥普瑞白介素(oprelvekin)(由pfizer/wyeth以商品名
合成红细胞生成素：达依泊汀α(darbepoetinalfa)(由amgen以商品名
核因子κb(rank)抑制剂的受体激活剂：地舒单抗(denosumab)(由amgen以商品名
血小板生成素模拟肽体：罗米司亭(romiplostim)(由amgen以商品名
细胞生长刺激剂：帕利夫明(palifermin)(由amgen以商品名
抗-胰岛素样生长因子-1受体(igf-1r)抗体：芬妥木单抗(figitumumab)(也被称为cp-751,871，可由acccorp获得)，罗妥木单抗(robatumumab)(cas号934235-44-6)；
抗-csl抗体：依洛珠单抗(elotuzumab)(huluc63，cas号915296-00-3)；
cd52抗体：阿仑珠单抗(alemtuzumab)(以商品名
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(hdi)：伏立诺他(voninostat)(由merck以商品名
烷基化剂：替莫唑胺(temozolomide)(由schering-plough/merck以商品名
抗-肿瘤抗生素：多柔比星(doxorubicin)(以商品名
抗微管剂：雌莫司汀(以商品名
组织蛋白酶k抑制剂：奥达卡替(odanacatib)(也被称为mk-0822、n-(l-氰基环丙基)-4-氟-n2-{(1s)-2,2,2-三氟-l-[4'-(甲基磺酰基)联苯-4-基]乙基}-l-亮氨酰胺，可由lanzhouchonchemicals、acccorp.和chemietek获得，并且描述于pct公开号wo03/075836中)；埃博霉素b类似物：伊沙匹隆(ixabepilone)(由bristol-myerssquibb以商品名
热激蛋白质(hsp)抑制剂：坦螺旋霉素(tanespimycin)(17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，也被称为kos-953和17-aag，可由sigma获得，并且描述于美国专利号4,261,989中)、nvp-hsp990、auy922、at13387、sta-9090、debio0932、kw-2478、xl888、cnf2024、tas-116；
tpor激动剂：艾曲泊帕(eltrombopag)(由glaxosmithkline以商品名
抗-有丝分裂剂：多西他赛(docetaxel)(由sanofi-aventis以商品名
抗-雄激素：尼鲁米特(nilutamide)(以商品名
雄激素：氟甲睾酮(fluoxymesterone)(以商品名
蛋白酶体抑制剂：硼替佐米(bortezomib)(以商品名
cdk(cdk1、cdk2、cdk3、cdk5、cdk7、cdk8或cdk9)抑制剂，包括但不限于阿伏西地(alvocidib)(泛-cdk抑制剂，也被称为黄酮吡多(flovopirdol)或hmr-1275、2-(2-氯苯基)-5,7-二羟基-8-[(3s,4r)-3-羟基-l-甲基-4-哌啶基]-4-色满酮(chromenone)，并且描述于美国专利号5,621,002中)；
cdk4/6抑制剂哌柏西利(pabociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿贝西利(abemaciclib)和曲拉西利(trilaciclib)；cdk9抑制剂azd4573、p276-00、at7519m、tp-1287；
促性腺激素释放激素(gnrh)受体激动剂：亮丙瑞林(leuprolide)或醋酸亮丙瑞林(由bayerag以商品名
紫杉烷抗-肿瘤剂：卡巴他赛(cabazitaxel)(l-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧紫衫-ll-烯-2a,4,13a-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2r,3s)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟基-3-苯基丙酸酯)、拉罗他赛(larotaxel)((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-双(乙酰氧基)-13-({(2r,3s)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基}氧基)-l-羟基-9-氧代-5,20-环氧基-7,19-环紫衫-ll-烯-2-基苯甲酸酯)；
5htla受体激动剂：扎利罗登(xaliproden)(也被称为sr57746、l-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-l,2,3,6-四氢吡啶，并且描述于美国专利号5,266,573中)；hpc疫苗：由glaxosmithkline出售的
抗-代谢物：克拉屈滨(claribine)(2-氯脱氧腺苷，以商品名
双膦酸盐：帕米膦酸(pamidronate)(以商品名
植物生物碱：蛋白质结合型紫杉醇(以商品名
维a酸：阿利维甲酸(alitretinoin)(以商品名
糖皮质激素：氢化可的松(也被称为可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠，并且以商品名
细胞因子：白介素-2(也被称为阿地白介素和il-2，以商品名
抗-雌激素：他莫昔芬(tamoxifen)(以商品名
选择性雌激素受体调节剂(serm)：雷洛昔芬(raloxifene)(以商品名
黄体生成激素释放激素(lhrh)激动剂：戈舍瑞林(goserelin)(以商品名
其他细胞毒性剂：三氧化二砷(以商品名
一种或多种另外的免疫检查点抑制剂可以与如本文中描述的化合物组合使用，用以治疗与shp2相关的疾病、障碍或病症。示例性免疫检查点抑制剂包括针对免疫检查点分子如cd27、cd28、cd40、cd122、cd96、cd73、cd39、cd47、ox40、gitr、csf1r、jak、pi3kδ、pi3kγ、tam激酶、精氨酸酶、cd137(也被称为4-1bb)、icos、a2ar、a2br、hif-2α、b7-h3、b7-h4、btla、ctla-4、lag3、tim3、vista、cd96、tigit、pd-1、pd-l1和pd-l2的抑制剂(smac分子或生物制剂)。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自以下的刺激性检查点分子：cd27、cd28、cd40、icos、ox40、gitr、cd137和sting。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自以下的抑制性检查点分子：b7-h3、b7-h4、btla、ctla-4、ido、tdo、精氨酸酶、kir、lag3、pd-1、tim3、cd96、tigit和vista。在一些实施方案中，本文中提供的化合物可以与选自以下的一种或多种药剂组合使用：kir抑制剂、tigit抑制剂、lair1抑制剂、cd160抑制剂、2b4抑制剂和tgfrβ抑制剂。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为pd-1的抑制剂，例如抗-pd-1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗-pd-1单克隆抗体为尼武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)(也被称为mk-3475)、匹地利珠单抗(pidilizumab)、shr-1210、pdr001或amp-224。在一些实施方案中，抗-pd-1单克隆抗体为尼武单抗或派姆单抗或pdr001。在一些实施方案中，抗-pd1抗体为派姆单抗。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为pd-l1的抑制剂，例如抗-pd-l1单克隆抗体。在一些实施方案中，抗-pd-l1单克隆抗体为bms-935559、medi4736、mpdl3280a(也被称为rg7446)或msb0010718c。在一些实施方案中，抗-pd-l1单克隆抗体为mpdl3280a(阿妥珠单抗(atezolizumab))或medi4736(杜鲁伐单抗(durvalumab))。
在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为ctla-4的抑制剂，例如抗-ctla-4抗体。在一些实施方案中，抗-ctla-4抗体为伊匹木单抗或曲美木单抗。在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为lag3的抑制剂，例如抗-lag3抗体。在一些实施方案中，抗-lag3抗体为bms-986016或lag525。在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为gitr的抑制剂，例如抗-gitr抗体。在一些实施方案中，抗-gitr抗体为trx518或mk-4166、incagn01876或mk-1248。在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂为ox40的抑制剂，例如抗-ox40抗体或ox40l融合蛋白。在一些实施方案中，抗-ox40抗体为medi0562或incagn01949、gsk2831781、gsk-3174998、moxr-0916、pf-04518600或lag525。在一些实施方案中，ox40l融合蛋白为medi6383。
本发明的化合物还可以用于增加或增强免疫应答，包括增加对抗原的免疫应答；用于改进免疫作用，包括增加疫苗功效；以及用于增加炎症。在一些实施方案中，本发明的化合物可以用于增强对疫苗的免疫应答，这些疫苗包括但不限于李斯特菌疫苗、溶瘤病毒疫苗和癌症疫苗，如
其他抗癌剂还包括增强免疫系统的那些，如辅助性或过继性t细胞转移。本申请的化合物作为对于t细胞激活的增强剂(booster)与car(嵌合抗原受体)t细胞治疗组合可能是有效的。
本发明的化合物还可以与以下辅助疗法组合使用：
抗-恶心药物：nk-1受体拮抗剂：卡索匹坦(casopitant)(由glaxosmithkline以商品名
细胞保护剂：氨磷汀(amifostine)(以商品名
实施例
提供以下式(i)化合物的中间体(参考)化合物的制备，使得本领域技术人员能够更清楚地理解并实施本公开。它们不应被认为是对本公开范围的限制，而仅是作为其说明和代表。
参考1
(5s)-5,6-二氢螺[哌啶-4,4-吡咯并[1,2-b]吡唑]-5-胺二盐酸盐的合成
步骤1：1-[1-[(叔丁氧基)(羟基)甲基]-4-[羟基(甲氧基)甲基]哌啶-4-基]乙-1-醇
在氮气气氛下，在-78℃下，向[1-[(叔丁氧基)(羟基)甲基]哌啶-4-基](甲氧基)甲醇(20g,80.86mmol,1.0当量)的thf(200ml)溶液中滴加lda(48.52ml,97.03mmol,1.2当量)。在-78℃～-60℃下搅拌1.5小时后，在-78℃下，用5分钟的时间向上述混合物中滴加乙醛(5.34g,121.29mmol,1.5当量)，并将生成的混合物在-78℃～-40℃下再搅拌2小时。然后将该反应混合物倒入到饱和的nh4cl水溶液中，并用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(etoac/pe，0-50％)纯化，得到12g(50.9％产率)的标题化合物，为淡黄色油状物。
步骤2：4-[1-(三氟甲磺酰氧基)乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-甲基酯
在0℃下，在氮气气氛下，向4-(1-羟基乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-甲基酯(9.5g,33.06mmol,1当量)的dcm(100ml)溶液中滴加吡啶(10.4g,131.48mmol,4.0当量)和(三氟甲烷)磺酰基三氟甲磺酸酯(18.7g,66.27mmol,2.0当量)。在0℃下搅拌2小时后，在0℃下将该反应混合物用水淬灭。将生成的混合物用ch2cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩，得到20g(粗品)的标题化合物。该粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤3：4-乙烯基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-甲基酯
在室温下，在氮气气氛下，向搅拌下的4-[1-(三氟甲磺酰氧基)-乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-甲基酯(20g,粗品)的dcm(300ml)溶液中加入dbu(28.50ml,187.18mmol)。在室温下搅拌4小时后，将该反应混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(etoac/pe,6％)纯化，得到标题化合物(4.5g,55.2％产率，两个步骤)，为淡黄色油状物。
步骤4：1-[(叔丁氧基)羰基]-4-乙烯基哌啶-4-甲酸
在室温下，向4-乙烯基哌啶-1,4-二甲酸1-叔丁基4-甲基酯(4.8g,17.82mmol,1.0当量)的meoh(40ml)溶液中加入水(10ml)和lioh(2.35g,98.01mmol,5.5当量)。在室温下搅拌16小时后，将该混合物用0.5mhcl水溶液酸化至ph＝5。然后将该反应混合物用ch2cl2萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩，得到标题化合物(4.5g,98.9％产率)，为淡黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤5：4-乙烯基-4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，在室温下，向1-[(叔丁氧基)羰基]-4-乙烯基哌啶-4-甲酸(4.5g,17.62mmol,1.0当量)和甲氧基(甲基)胺(1.61g,26.43mmol,1.5当量)的dcm(70ml)溶液中加入hatu(13.40g,35.25mmol,2.0当量)和et3n(5.35g,52.86mmol,3.0当量)。在室温下搅拌12小时后，在室温下将该反应混合物用水淬灭，并用dcm萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(etoac/pe,5％)得到标题化合物(5g,95％产率)，为白色固体。
步骤6：4-乙酰基-4-乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，在0℃下，向4-乙烯基-4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g,16.75mmol,1.0当量)的thf(60ml)溶液中滴加2.5mch3mgbr(16.76ml,41.89mmol,2.50当量)。在室温下搅拌12小时后，在0℃下将该反应用饱和的nh4cl水溶液淬灭，并将混合物用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(etoac/pe,1/3)纯化，得到标题化合物(3.5g,82.4％产率)，为淡黄色油状物。
步骤7：4-[(2z)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-4-乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将4-乙酰基-4-乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.2g,8.68mmol,1.0当量)的[(叔丁氧基)(二甲基氨基)甲基]二甲基胺(2ml,9.69mmol,1.1当量)溶液于100℃搅拌4小时。将该反应混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(1：1)洗脱，得到标题化合物(1.6g,59.7％产率)，为淡黄色油状物。
步骤8：4-乙烯基-4-(1h-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，在25℃下，向搅拌下的4-[(2z)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-4-乙烯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.2g,7.13mmol,1.0当量)的etoh(50ml)溶液中加入一水合肼(0.54g,10.78mmol,1.5当量)。于25℃搅拌16小时后，将该反应用水淬灭，并将生成的混合物用dcm萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(30％-60％)洗脱，得到标题化合物(1.6g,80.8％产率)，为白色固体。
步骤9：4-(氧杂环丙烷-2-基)-4-(1h-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向搅拌下的4-乙烯基-4-(1h-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g,7.2mmol,1.0当量)和甲基三氧化铼(vii)(179.72mg,0.72mmol,0.1当量)的dcm(30ml)混合物中加入吡啶(228.14mg,2.88mmol,0.4当量)和h2o2(30％)(1.23g,10.85mmol,1.5当量)。在室温下搅拌16小时后，将该反应用水淬灭，并用dcm萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(30％-60％)洗脱，得到标题化合物(0.8g,37.82％)，为白色固体。
步骤10：5-羟基-5,6-二氢螺[哌啶-4,4-吡咯并[1,2-b]吡唑]-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向搅拌下的4-(氧杂环丙烷-2-基)-4-(1h-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.7g,2.38mmol,1.0当量)的thf(10ml)溶液中加入libr(0.62g,7.15mmol,3.0当量)和ch3cooh(0.43g,7.15mmol,3.0当量)。在室温下搅拌16小时后，将该反应混合物于45℃搅拌8小时。冷却至室温后，将该反应混合物用饱和的nahco3水溶液淬灭，并将混合物用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(30％-100％)洗脱，得到标题化合物(0.4g,57.1％产率)，为白色固体。
步骤11：5-氧代-5,6-二氢螺[哌啶-4,4-吡咯并[1,2-b]吡唑]-1-甲酸叔丁酯
在室温下向5-羟基-5,6-二氢螺[哌啶-4,4-吡咯并[1,2-b]吡唑]-1-甲酸叔丁酯(0.4g,1.36mmol,1.0当量)的dcm(8ml)溶液中加入dess-martin(0.87g,2.04mmol,1.5当量)。在室温下搅拌4h之后，在室温下将该反应混合物用饱和的nahco3水溶液淬灭，并用dcm萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(etoac/pe,20％-60％)得到标题化合物(0.36g,90.62％)，为白色固体。
步骤12：(s)-5-[(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-5,6-二氢螺[哌啶-4,4-吡咯并[1,2-b]吡唑]-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，在室温下，向5-氧代-5,6-二氢螺[哌啶-4,4-吡咯并[1,2-b]吡唑]-1-甲酸叔丁酯(0.36g,1.23mmol,1.0当量)的thf(6ml)溶液中加入(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.30g,2.47mmol,2.0当量)和ti(oet)4(1.13g,4.94mmol,4.0当量)。于75℃搅拌4小时后，将该反应混合物冷却至-20℃。在-20℃下，向上述混合物中加入meoh(1ml)和libh4(40.38mg,1.85mmol,1.50当量)。在0℃下再搅拌6小时后，在0℃下将该反应混合物用饱和的nh4cl水溶液淬灭。然后将混合物过滤，并将滤饼用etoac洗涤。将滤液减压浓缩，并将残余物溶于meoh(3ml)中。在室温下向上述混合物中加入libh4(80.75mg,3.71mmol,3.0当量)。将生成的混合物于45℃再搅拌8小时。在0℃下将该反应混合物用饱和的nh4cl水溶液淬灭。将生成的混合物用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(30％-70％)洗脱，得到标题化合物(200mg,40.8％产率)，为白色固体。
步骤13：(5s)-5,6-二氢螺[哌啶-4,4-吡咯并[1,2-b]吡唑]-5-胺二盐酸盐
在室温下，向搅拌下的(s)-5-[(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-5,6-二氢螺[哌啶-4,4-吡咯并[1,2-b]吡唑]-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.252mmol,1.0当量)的1,4-二噁烷(0.5ml)溶液中滴加hcl的二噁烷溶液(4m,0.50ml)。在室温下搅拌30分钟后，将该反应混合物减压浓缩。向该残余物中加入et2o(1ml)，并将沉淀物过滤收集，得到标题化合物(60mg,89.7％产率)，为白色固体。
实施例1
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((s)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
步骤1：(2s)-2-[[(2-氟吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下，在氮气下，向搅拌下的2-氟吡啶-3-醇(1g,8.84mmol,1.00当量)和(2s)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.14g,10.61mmol,1.2当量)的thf(15ml)混合物中加入pph3(3.48g,13.26mmol,1.50当量)和dead(2.31g,13.26mmol,1.5当量)。在室温下搅拌16小时后，将该反应混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(15：1)洗脱，得到标题化合物(2.5g,95.4％产率)，为淡黄色油状物。
步骤2：2-氟-3-[[(2s)-吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶二盐酸盐
在室温下，向搅拌下的(2s)-2-[[(2-氟吡啶-3-基)氧基]甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2500mg,8.43mmol,1.00当量)的dcm(15ml)溶液中加入氯化氢(4m的二噁烷溶液)(15ml)。在室温下搅拌4小时后，将该反应混合物真空浓缩，得到标题化合物(2.20g,96.8％产率)，为白色固体。
步骤3：(s)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪
在室温下，向搅拌下的2-氟-3-[[(2s)-吡咯烷-2-基]甲氧基]吡啶二盐酸盐(2.20g,8.17mmol,1.00当量)的乙醇(50ml)溶液中加入k2co3(5.64g,40.87mmol,5.00当量)，并将生成的混合物于65℃搅拌12小时。然后将混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(3：1)洗脱，得到标题化合物(1.34g,93％产率)，为无色油状物。
步骤4：(s)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪
在n2气氛下，在-78℃下，向搅拌下的(s)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(600mg,3.41mmol,1.00当量)的thf(15ml)溶液中滴加正丁基锂溶液(2.5m的己烷溶液,3.4ml,8.5mmol,2.50当量)。将该反应混合物温热至0℃，并搅拌1.5小时。在-78℃下，向上述混合物中滴加i2(950.60mg,3.74mmol,1.10当量)的thf(2ml)溶液。将生成的混合物温热至室温，并在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用饱和的nh4cl水溶液淬灭，并用etoac稀释。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(3：1)洗脱，得到标题化合物(700mg,68％产率)，为黄色固体。
步骤5：3-(((s)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯
在氮气下，在室温下，向搅拌下的(s)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(150.00mg,0.496mmol,1.00当量)、3-硫基丙酸2-乙基己酯(162.62mg,0.745mmol,1.50当量)、pd2(dba)3(22.73mg,0.025mmol,0.05当量)和xantphos(14.36mg,0.025mmol,0.05当量)在1,4-二噁烷(2ml)中的混合物中加入diea(192.51mg,1.489mmol,3.00当量)。于90℃搅拌1小时后，将该反应混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-30％)洗脱，得到标题化合物(160mg,82％产率)，为淡黄色固体。
步骤6：(s)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-硫醇钾
在-10℃下，向搅拌下的3-(((s)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]-吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(140.00mg,0.357mmol,1.0当量)的thf(2ml)溶液中加入1.0mt-buok(0.43ml,0.43mmol,1.20当量)。在0℃下搅拌0.5小时后，将该反应混合物用石油醚稀释。将沉淀的固体过滤收集，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(75mg,85％产率)，为淡黄色固体。
步骤7：6-溴-3-[(3s,4s)-4-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯
将3,6-二溴吡嗪-2-甲酸甲酯(500mg,1.690mmol,1当量)、(3s,4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺二盐酸盐(493.05mg,2.028mmol,1.2当量)和diea(1091.88mg,8.448mmol,5.0当量)的dma(10ml)溶液于55℃搅拌2小时。然后加入二碳酸二叔丁酯(552.33mg,2.531mmol,1.5当量)，并将生成的混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用水稀释，并用etoac萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac＝1：1洗脱，得到标题化合物(615mg，2步，产率75％)，为黄色油状物。
步骤8：n-[(3s,4s)-8-[5-溴-3-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，在-78℃下，向搅拌下的6-溴-3-[(3s,4s)-4-[[(叔丁氧基)羰基]-氨基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]吡嗪-2-甲酸甲酯(150mg,0.309mmol,1当量)的dcm(3.75ml)溶液中滴加dibal-h(1.0m的dcm溶液,1.24ml,1.240mmol,4.01当量)。在氮气气氛下，将生成的混合物在-78℃下搅拌30分钟，温热至室温，然后通过加入饱和的罗谢尔盐(rochelle’ssalt)水溶液淬灭。将生成的混合物用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-50％)洗脱，得到标题化合物(65mg,46％)，为黄色固体。
步骤9：((3s,4s)-8-(3-(羟基甲基)-5-(((s)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，在室温下，向搅拌下的n-[(3s,4s)-8-[5-溴-3-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]氨基甲酸叔丁酯(25.00mg,0.055mmol,1.00当量)、(s)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-硫醇钾(20.20mg,0.082mmol,1.50当量)、pd2(dba)3(15.02mg,0.0164mmol,0.30当量)和xantphos(9.49mg,0.0164mmol,0.30当量)在1,4-二噁烷(1ml)中的混合物中加入diea(21.19mg,0.164mmol,3.00当量)。于100℃搅拌1.5小时后，将该反应混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(50％-100％)洗脱，得到标题化合物(25mg,78％产率)，为淡黄色固体。
步骤10：(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((s)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇甲酸盐
在室温下，向搅拌下的((3s,4s)-8-(3-(羟基甲基)-5-(((s)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)氨基甲酸叔丁酯(20.00mg,0.034mmol,1.0当量)的dcm(1.5ml)溶液中加入tfa(0.3ml)。在室温下搅拌5小时后，将该反应混合物减压浓缩。将粗产物通过制备hplc纯化，得到标题化合物(7mg,39％产率)，为淡黄色固体。ms(es,m/z)：[m+1]+＝485.2。
实施例2
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((r)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
通过实施例1中所述的方法，使用(2r)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替步骤1中的(2s)-2-(羟基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯合成化合物2。ms(es,m/z)：[m+1]+＝485.3。
实施例3
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-氟-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
步骤1：(2s,4s)-4-氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，在0-5℃下，向搅拌下的(2s,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸(2.33g,9.99mmol,1.0当量)的thf(25ml)溶液中滴加bh3-me2s(2.8ml,29.5mmol,3.0当量)，并在室温下将生成的混合物搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，并用meoh淬灭。将生成的混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(1/1)洗脱，得到标题化合物(2.0g,91.3％)。
步骤2：(2s,4s)-4-氟-2-[[(2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，在0℃下，向搅拌下的2-氟-4-碘吡啶-3-醇(436mg,1.82mmol,1.0当量)、(2s,4s)-4-氟-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(400mg,1.82mmol,1.0当量)和pph3(717mg,2.73mmol,1.5当量)的thf(4.00ml)溶液中滴加dead(476mg,2.73mmol,1.5当量)。在氮气下，在室温下，将生成的混合物搅拌过夜。将该反应混合物用水淬灭，并将生成的混合物用etoac萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-50％)洗脱，得到标题化合物(610mg,75.5％)。
步骤3：2-氟-3-(((2s,4s)-4-氟吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-碘吡啶盐酸盐
在0℃下，向搅拌下的(2s,4s)-4-氟-2-[[(2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(560mg,1.272mmol,1.0当量)的1,4-二噁烷(5ml)溶液中滴加3.3mhcl的1,4-二噁烷溶液(5ml,16.5mmol,13当量)。在室温下搅拌1小时后，将该反应混合物减压浓缩，并将残余物用et2o研磨。将该固体过滤收集，并真空干燥，得到产物，为hcl盐(375mg,78.3％)。
步骤4：(6as,8s)-8-氟-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪
将2-氟-3-(((2s,4s)-4-氟吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-碘吡啶盐酸盐(370mg,0.983mmol,1.0当量)和k2co3(407mg,2.95mmol,3.0当量)在etoh(4ml)中的混合物于60℃搅拌2小时。将生成的混合物用水稀释，并用etoac萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-30％)洗脱，得到标题化合物(245mg,77.9％)。
步骤5：3-([5-[(3s,4s)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基]硫基)丙酸2-乙基己酯
在氮气气氛下，将n-[(3s,4s)-8-[5-溴-3-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]氨基甲酸叔丁酯(580.0mg,1.27mmol,1.0当量)、3-硫基丙酸2-乙基己基酯(332.29mg,1.52mmol,1.2当量)、pd2(dba)3(116.1mg,0.127mmol,0.10当量)、xantphos(73.38mg,0.127mmol,0.10当量)和diea(491.69mg,3.804mmol,3.00当量)的1,4-二噁烷(12.0ml)溶液于100℃搅拌1小时。将生成的混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-50％)洗脱，得到标题化合物(600mg,79.54％)。
步骤6：5-((3s,4s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]-癸-8-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-硫醇钠
在5℃下，向搅拌下的3-([5-[(3s,4s)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基]硫基)丙酸2-乙基己酯(680.0mg,1.14mmol,1.0当量)的ch3oh(6.80ml)溶液中滴加ch3ona(247.04mg,1.372mmol,1.20当量,30％的meoh溶液)。在室温下搅拌16小时后，将该反应混合物真空浓缩，并将残余物用et2o研磨，得到标题化合物(390mg,粗品)，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤7：((3s,4s)-8-(5-(((6as,8s)-8-氟-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)-3-(羟基甲基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，将(6as,8s)-8-氟-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(30.00mg,0.094mmol,1.0当量)、5-((3s,4s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-硫醇钠(48.64mg,0.112mmol,1.2当量)、pd2(dba)3(25.75mg,0.028mmol,0.30当量)、xantphos(16.27mg,0.028mmol,0.30当量)和diea(36.34mg,0.281mmol,3.00当量)的二噁烷(0.90ml)溶液于80℃搅拌1小时。冷却至室温后，将该反应混合物用水稀释，用etoac萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用meoh/ch2cl2(0-10％)洗脱，得到标题化合物(32mg,56.4％)。
步骤8：(3-((s)-4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-氟-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
在5℃下，向((3s,4s)-8-(5-(((6as,8s)-8-氟-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)-3-(羟基甲基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)氨基甲酸叔丁酯(26mg,0.043mmol,1.00当量)的dcm(1.2ml)溶液中滴加tfa(0.4ml,5.23mmol,122当量)。在室温下搅拌1小时后，将该反应混合物真空浓缩，并将残余物通过制备hplc纯化，得到标题化合物(3.1mg,14.30％)。ms(es,m/z)：[m+1]+＝503.2.
实施例4
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8r)-8-氟-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
通过实施例3中所述的方法，在步骤1中使用(2s,4r)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸合成该标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝503.3.
实施例5
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
步骤1：(2s,4s)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯
在0-5℃下，向搅拌下的(2s,4s)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(6.0g,24.46mmol,1.0当量)和咪唑(2.5g,36.72mmol,1.50当量)的dcm(60ml)溶液中分批加入tbs-cl(5.53g,36.69mmol,1.50当量)。在室温下搅拌过夜后，将该反应混合物用meoh和水淬灭，并将生成的混合物用etoac萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-10％)洗脱，得到标题化合物(9.0g,102.3％)。
步骤2：(2s,4s)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，在0℃下，向搅拌下的(2s,4s)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(3.0g,8.344mmol,1.0当量)的thf(30ml)混合物中分批加入lialh4(475mg,12.516mmol,1.50当量)，并在室温下，在氮气下，将生成的混合物搅拌2小时。冷却至0℃后，将该反应混合物用饱和的na2so4水溶液淬灭。将生成的混合物过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-100％)洗脱，得到标题化合物(1.6g,57.8％)。
步骤3：(2s,4s)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-[[(2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，在0℃下，向搅拌下的2-氟-4-碘吡啶-3-醇(400mg,1.674mmol,1.0当量)、(2s,4s)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(555mg,1.674mmol,1.00当量)和pph3(658mg,2.511mmol,1.50当量)的thf(4ml)混合物中滴加dead(437mg,2.51mmol,1.50当量)。在室温下，在氮气下，将生成的混合物搅拌2小时，然后在0℃下用水淬灭，并用etoac萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-30％)洗脱，得到标题化合物(735mg,79.4％)。
步骤4：(3s,5s)-5-[[(2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯烷-3-醇盐酸盐
在0-5℃下，向搅拌下的(2s,4s)-4-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-[[(2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(750mg,1.357mmol,1.0当量)溶液中滴加3.0mhcl的1,4-二噁烷溶液(5ml,15mmol,11当量)。在室温下搅拌1小时后，将该反应混合物减压浓缩，并将残余物用et2o研磨。将该沉淀物过滤收集并减压干燥，得到标题化合物(400mg,78.7％)。
步骤5：(6as,8s)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-醇
将(3s,5s)-5-[[(2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯烷-3-醇盐酸盐(400mg,1.068mmol,1.00当量)和k2co3(443mg,3.205mmol,3.00当量)在etoh(4ml)中的混合物于60℃搅拌2小时。冷却至室温后，将生成的混合物用水稀释，并用etoac萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-40％)洗脱，得到标题化合物(300mg,88.3％)。
步骤6：(6as,8s)-4-碘-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪
在室温下，向搅拌下的(6as,8s)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-醇(100.00mg,0.314mmol,1.0当量)和ag2o(364.23mg,1.572mmol,5.0当量)的dmf(1.00ml)溶液中滴加mei(133.86mg,0.943mmol,3.00当量)，并将生成的混合物于50℃搅拌4小时。冷却至室温后，将该反应混合物过滤。将滤液用h2o和盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/ea(2/1)洗脱，得到标题化合物(89mg,85.2％)。
步骤7：((3s,4s)-8-(3-(羟基甲基)-5-(((6as,8s)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在n2气氛下，在室温下，向搅拌下的(6as,8s)-4-碘-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(30.00mg,0.090mmol,1.0当量)和n-[(3s,4s)-8-[3-(羟基甲基)-5-硫基吡嗪-2-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]氨基甲酸叔丁酯(37.08mg,0.090mmol,1.0当量)在二噁烷(0.30ml)中的混合物中加入pd2(dba)3(24.81mg,0.027mmol,0.30当量)、xantphos(15.68mg,0.027mmol,0.30当量)和diea(35.02mg,0.271mmol,3.0当量)。在n2气氛下，将生成的混合物于80℃搅拌1小时。冷却至室温后，将该反应混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用dcm/meoh(10/1)洗脱，得到标题化合物(25mg,45.6％)。
步骤8：(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇甲酸盐
在室温下，将tfa(1.3ml)加入到((3s,4s)-8-(3-(羟基甲基)-5-(((6as,8s)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)氨基甲酸叔丁酯(130.0mg,0.21mmol,1.0当量)的dcm(3.0ml)溶液中。在室温下搅拌2小时后，将反应溶液浓缩，并将残余物通过制备hplc纯化，得到产物(19mg,16.1％)。ms(es,m/z)：[m+1]+＝515.3.
实施例6
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8r)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
步骤1：(6as,8r)-4-碘-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪
通过实施例5，步骤1-6中所述的方法，在步骤1中使用(2s,4s)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯合成化合物(6as,8r)-4-碘-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪。
步骤2：(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8r)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
通过类似于实施例5，步骤7-8中所述的方法合成(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8r)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇。ms(es,m/z)：[m+1]+＝515.3.
实施例7
(6as,8s)-4-((5-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基)硫基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-醇的合成
通过实施例5，步骤7-8中所述的方法，在步骤7中使用(6as,8s)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-醇合成该标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝501.3.
实施例8
(6as,8r)-4-((5-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基)硫基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-醇的合成
通过类似于实施例7中所述的方法来合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝501.3。
实施例9
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6ar,8r)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
通过类似于实施例5，步骤2-8中所述的方法，在步骤2中使用(2r,4r)-4-甲氧基-吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝515.3。
实施例10
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6ar,8s)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
通过类似于实施例5步骤2-8中所述的方法，在步骤2中使用(2r,4s)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝515.2。
实施例11
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
步骤1：(6as,8s)-4-碘-8-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪
在氮气气氛下，在0℃下，向搅拌下的(3r)-4-甲基苯磺酸氧杂环戊烷-3-基酯(457mg,1.886mmol,3当量)和(6as,8s)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-醇(200mg,0.629mmol,1.00当量)的dmf(2.00ml)溶液中分批加入nah(88mg,2.200mmol,3.5当量,60％)，并在氮气下，在室温下，将生成的混合物搅拌过夜。冷却至0℃后，将该反应用水淬灭，并将生成的混合物用水稀释，并用etoac萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过制备tlc(etoac100％)纯化，得到标题化合物(70mg,28.7％)。
步骤2：(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
通过类似于实施例5，步骤7-8中所述的方法，由(6as,8s)-4-碘-8-(((s)-四氢呋喃-3-基)氧基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪合成该标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝571.3.
实施例12
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-(((r)-四氢呋喃-3-基)氧基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
通过类似于实施例11中所述的方法，由(3s)-氧杂环戊烷-3-基4-甲基苯磺酸酯合成该标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝571.3。
实施例13
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
步骤1：三氟甲磺酸(6as,8r)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-基酯
在5℃下，向搅拌下的(6as,8r)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]-吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-醇(400mg,1.257mmol,1.00当量)和diea(244mg,1.886mmol,1.50当量)的dcm(4.00ml)溶液中滴加tf2o(426mg,1.509mmol,1.20当量)。将反应溶液在5℃下搅拌30分钟，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-40％)洗脱，得到标题化合物(300mg,53.0％)，为白色固体。
步骤2：(6as,8s)-4-碘-8-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪
在5℃下，向搅拌下的氧杂环丁烷-3-醇(99mg,1.336mmol,2.00当量)的dmf(3.00ml)溶液中加入60％nah(67mg,1.67mmol,2.50当量)。将该混合物在此温度下搅拌1小时。在20℃下加入(6as,8r)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-基三氟甲磺酸酯(300.00mg,0.666mmol,1.00当量)。将生成的混合物温热至50℃，并搅拌10分钟。在5℃下将该反应用水淬灭，并将生成的混合物用etoac萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-100％)洗脱，得到标题化合物(20mg,8.0％)，为白色固体。
步骤3：(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
通过类似于实施例5步骤7-8中所述的方法，在步骤7中使用(6as,8s)-4-碘-8-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝557.3。
实施例14
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-(甲氧基甲氧基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
步骤1：(6as,8s)-4-碘-8-(甲氧基甲氧基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪
在n2气氛下，在室温下，向搅拌下的(6as,8s)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d]-[1,4]噁嗪-8-醇(60mg,0.189mmol,1.00当量)和diea(49mg,0.377mmol,2.00当量)的dme(1.00ml)溶液中滴加溴(甲氧基)甲烷(35.35mg,0.283mmol,1.50当量)。在n2气氛下，在室温下，将生成的混合物搅拌4小时，并然后用h2o淬灭。将生成的混合物用ea萃取，并将合并的有机层经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/ea(1/1)洗脱，得到标题化合物(50mg,73.2％)，为淡黄色固体。
步骤2：(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-(甲氧基甲氧基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
通过类似于实施例5步骤7-8中所述的方法，在步骤7中使用((3s,4s)-8-(3-(羟基甲基)-5-(((6as,8s)-8-(甲氧基甲氧基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)氨基甲酸叔丁酯合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝545.2。
实施例15
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-(2-甲氧基乙氧基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
通过类似于实施例14中所述的方法，在步骤1中使用2-溴乙基甲基醚合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝559.3。
实施例16
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-(环丙基甲氧基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
通过类似于实施例14中所述的方法，在步骤1中使用(溴甲基)环丙烷合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝555.4.
实施例17
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((s)-6a',7'-二氢-6'h,9'h-螺[环丙烷-1,8'-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪]-4'-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
步骤1：(s)-4'-碘-6a',7'-二氢-6'h,9'h-螺[环丙烷-1,8'-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d]-[1,4]噁嗪]
通过类似于实施例1，步骤1-4中所述的方法，在步骤1中使用(6s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-叔丁基6-甲基酯合成化合物(s)-4'-碘-6a',7'-二氢-6'h,9'h-螺[环丙烷-1,8'-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪]。
步骤2：(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((s)-6a',7'-二氢-6'h,9'h-螺[环丙烷-1,8'-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪]-4'-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
通过类似于实施例1，步骤5-8中所述的方法来合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝511.3。
实施例18和19
(6as,8s)-4-((5-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基)硫基)-8-甲基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]-吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-醇和(6as,8r)-4-((5-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基)硫基)-8-甲基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-醇的合成
步骤1：(s)-4-碘-6a,7-二氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8(9h)-酮
在氮气气氛下，在-78℃下，向搅拌下的草酰氯(209.47mg,1.650mmol,1.5当量)的dcm(1.4ml)溶液中滴加dmso(257.89mg,3.301mmol,3.0当量)的dcm(0.2ml)溶液，并在此温度下搅拌30分钟。在-78℃下，向上述溶液中加入(6as)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-醇(350.00mg,1.100mmol,1.00当量)的dcm(2.0ml)溶液。在-78℃下搅拌30分钟后，在-78℃下滴加diea(853.1mg,6.6mmol,6.0当量)。将生成的混合物在-78℃下再搅拌30分钟，然后用30分钟的时间温热至室温。在室温下搅拌10分钟后，将该反应混合物冷却至5℃，并在5℃下通过加入饱和的nh4cl水溶液淬灭。将生成的混合物用etoac萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩，得到标题化合物(250mg,71.8％)。
步骤2：3-(((s)-8-氧代-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]-噁嗪-4-基)硫基)丙酸2-乙基己基酯
在氮气气氛下，将(s)-4-碘-6a,7-二氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8(9h)-酮(220.00mg,0.696mmol,1.00当量)、3-硫基丙酸2-乙基己基酯(182.37mg,0.835mmol,1.20当量)、pd2(dba)3(63.73mg,0.070mmol,0.10当量)、xantphos(40.27mg,0.070mmol,0.10当量)和diea(269.85mg,2.088mmol,3.00当量)的二噁烷(4.40ml)溶液于100℃搅拌1小时。将生成的混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-50％)洗脱，得到标题化合物(280mg,99％)。
步骤3：3-(((6as)-8-羟基-8-甲基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]-吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯
在氮气气氛下，在5℃下，向搅拌下的3-(((s)-8-氧代-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(160mg,0.394mmol,1.00当量)的thf(1.60ml)溶液中滴加2.0m溴代(甲基)镁(0.24ml,0.48mmol,1.22当量)，并将生成的混合物于5℃搅拌1小时。在5℃下将该反应通过加入饱和的nh4cl水溶液淬灭，并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-100％)洗脱，得到标题化合物(90mg,54.1％)。
步骤4：(6as,8s)-4-((5-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基)硫基)-8-甲基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]-吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-醇和(6as,8r)-4-((5-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基)硫基)-8-甲基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-醇.
通过类似于实施例1，步骤6-8中所述的方法，由3-(((6as)-8-羟基-8-甲基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)丙酸2-乙基己基酯合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝515.3,
实施例20
(6as,8s)-4-((5-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基)硫基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲腈的合成
步骤1：甲磺酸(6as,8r)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-基酯
在室温下，向搅拌下的(6as,8r)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-醇(400.00mg,1.257mmol,1.00当量)的dcm(6.00ml)溶液中加入tea(190.86mg,1.886mmol,1.50当量)和mscl(172.85mg,1.509mmol,1.20当量)。在室温下搅拌16小时后，将该反应混合物冷却至0℃，并用水淬灭。将生成的混合物用etoac萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-50％)洗脱，得到标题化合物(450mg,90.3％)。
步骤2：(6as,8s)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲腈
在室温下，向搅拌下的甲磺酸(6as,8r)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-基酯(300.00mg,0.757mmol,1.00当量)的dmf(5.00ml)溶液中加入nacn(55.66mg,1.136mmol,1.50当量)。于75℃搅拌16小时后，将该反应混合物在室温下冷却，并用水淬灭。然后将混合物用etoac萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-50％)洗脱，得到标题化合物(140mg,56.5％)。
步骤3：(6as,8s)-4-((5-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基)硫基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]-噁嗪-8-甲腈
通过类似于实施例5，步骤7-8中所述的方法，由(6as,8s)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-甲腈合成该化合物。[m+1]+＝510.2.
实施例21
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-(甲基磺酰基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
步骤1：(2s,4r)-4-(甲磺酰基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯
在0℃下，向搅拌下的(2s,4r)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(9g,36.7mmol,1.0当量)和tea(7.43g,73.4mmol,2.0当量)的dcm(100ml)溶液中滴加mscl(5g,43.6mmol,1.2当量)，并将生成的混合物在0℃下搅拌1小时。将该反应用水淬灭，并用dcm萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-50％)洗脱，得到标题化合物(10.5g,88.5％)。
步骤2：(2r,4r)-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在30℃下，将(2s,4r)-4-(甲磺酰基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(4.30g,13.298mmol,1.00当量)在干燥dmf(20.00ml)中的溶液中加入nasch3(1.07g,15.27mmol,1.07当量)。在室温下搅拌过夜后，将该反应混合物倒入到水中，并用etoac萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经na2so4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/ea(1/1)洗脱，得到标题化合物(4g,109.2％)。
步骤3：(2s,4s)-2-(羟基甲基)-4-(甲硫基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向搅拌下的(2s,4s)-4-(甲硫基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基2-甲基酯(3.70g,13.44mmol,1.0当量)的thf(37.0ml)混合物中分批加入lialh4(0.76g,20.03mmol,1.5当量)。在室温下搅拌2小时后，在室温下将该反应混合物用na2so4·10h2o淬灭。将生成的混合物过滤，并将滤液减压浓缩，得到标题化合物(2.6g,78.2％)。
步骤4：(2s,4s)-2-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下，用5小时的时间向搅拌下的(2s,4s)-2-(羟基甲基)-4-(甲硫基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.70g,14.959mmol,1.00当量)的dcm(40ml)溶液中分批加入m-cpba(77％12.91g,57.60mmol,3.85当量)。将生成的混合物用dcm稀释，并用饱和的nahco3水溶液和盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用dcm/meoh(20/1)洗脱，得到标题化合物(1g,23.9％)。
步骤5：(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-(甲基磺酰基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
通过实施例1，步骤2-8中所述的方法，由(2s,4s)-2-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯合成该标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝563.3.
实施例22
氨基甲酸(6as,8s)-4-((5-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基)硫基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d]-[1,4]噁嗪-8-基酯的合成
步骤1：氨基甲酸(6as,8s)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-基酯
在5℃下，向搅拌下的(6as,8s)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-醇(150.0mg,0.472mmol,1.0当量)的dcm(1.80ml)溶液中滴加三氯乙酰基异氰酸酯(222.08mg,1.179mmol,2.5当量)，并将生成的混合物在此温度下搅拌约30分钟。在室温下，向上述溶液中加入k2co3(129.88mg,0.940mmol,2.0当量)和meoh(1.80ml)，并将生成的混合物在室温下再搅拌6小时。将混合物用水稀释，并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-100％)洗脱，得到标题化合物(100mg,58.7％)。
步骤2：氨基甲酸(6as,8s)-4-((5-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基)硫基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]-噁嗪-8-基酯
通过类似于实施例5，步骤7-8中所述的方法，由(2s,4s)-2-(羟基甲基)-4-(甲基磺酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯合成该标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝544.3。
实施例23
氨基甲酸(6as,8r)-4-((5-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基)硫基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-基酯的合成
通过实施例22中所述的方法，由((6as,8r)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-醇合成该标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝544.2。
实施例24
(6-(((6as,8s)-8-(1h-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]-吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)-3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
步骤1：(6as,8s)-4-碘-8-(1h-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]-吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪
在5℃下，向搅拌下的吡唑(17.18mg,0.252mmol,1.0当量)的dmf(0.75ml)溶液中分批加入nah(20.19mg,0.505mmol,2.0当量,60％)，并将生成的混合物于5℃搅拌1小时。在室温下，向上述混合物中加入甲磺酸(6as,8r)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-基酯(100.00mg,0.252mmol,1.00当量)，并将生成的混合物于50℃搅拌。冷却至0℃后，将该反应通过加入水淬灭，并然后用etoac萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-100％)洗脱，得到标题化合物(60mg,64.5％)。
步骤2：(6-(((6as,8s)-8-(1h-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)-3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)甲醇
通过类似于实施例5，步骤7-8中所述的方法，由(6as,8s)-4-碘-8-(1h-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪合成该标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝551.3
实施例25
(6-(((6as,8r)-8-(1h-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]-吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)-3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
通过实施例24中所述的方法，由甲磺酸(6as,8s)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-基酯合成该标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝551.3.
实施例26和27
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((r)-6a,7,9,10-四氢-6h-[1,4]噁嗪并[4,3-d]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇和(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((s)-6a,7,9,10-四氢-6h-[1,4]噁嗪并[4,3-d]吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
通过类似于实施例5，步骤2-8中所述的方法，在步骤2中使用3-(羟基甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝501.2.
实施例28
4-((5-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-基)硫基)-6a,7,9,10-四氢-6h-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪并[4,3-d][1,4]噁嗪8,8-二氧化物的合成
步骤1：4-(叔丁氧基羰基)硫吗啉-3-甲酸
在n2气氛下，在室温下，向搅拌下的硫吗啉-3-甲酸(3000mg,20.382mmol,1.00当量)和et3n(4125mg,40.764mmol,2.00当量)的dcm(50.00ml)溶液中分批加入boc2o(6672mg,30.57mmol,1.50当量)。在n2气氛下，将生成的混合物于室温搅拌16小时，并然后用水稀释，并用dcm萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用dcm/meoh(10/1)洗脱，得到标题化合物(3.2g,63.5％)，为淡黄色油状物。
步骤2：3-(羟基甲基)硫吗啉-4-甲酸叔丁酯
在n2气氛下，在0℃下，向搅拌下的4-(叔丁氧基羰基)硫吗啉-3-甲酸(2000mg,8.087mmol,1.00当量)的thf(20ml)溶液中滴加1mbh3-thf(16.18ml,16.180mmol,2.00当量)。在n2气氛下，将生成的混合物于45℃搅拌16小时，并然后在0℃下用meoh淬灭。将生成的混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用dcm/meoh(10/1)洗脱，得到标题化合物(1.8g,95.4％)，为淡黄色油状物。
步骤3：3-(羟基甲基)硫吗啉-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物
在n2气氛下，将3-(羟基甲基)硫吗啉-4-甲酸叔丁酯(500mg,2.143mmol,1.00当量)和m-cpba(77％,851mg,3.78mmol,1.77当量)的dcm(10ml)溶液于室温搅拌16小时。在室温下将该反应用饱和的nahco3(5ml)淬灭。将生成的混合物用dcm萃取。将合并的有机层使用饱和的nahco3洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用dcm/meoh(10/1)洗脱，得到标题化合物(400mg,70.4％)，为淡黄色油状物。
步骤4：3-(羟基甲基)硫吗啉1,1-二氧化物；三氟乙酸
在室温下，向搅拌下的3-(羟基甲基)硫吗啉-4-甲酸叔丁酯1,1-二氧化物(180mg,0.678mmol,1.00当量)的dcm(5.0ml)溶液中加入tfa(3.868g,33.921mmol,50.00当量)。将生成的混合物在室温下搅拌2小时。将生成的混合物减压浓缩，得到标题化合物(170mg,89.74％)，为白色固体。
步骤5：4-碘-6a,7,9,10-四氢-6h-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪并[4,3-d][1,4]噁嗪8,8-二氧化物
在氮气下，在室温下，向搅拌下的3-(羟基甲基)硫吗啉1,1-二氧化物三氟乙酸(180mg,0.645mmol,1.00当量)和2-氟-4-碘吡啶-3-醇(154mg,0.645mmol,1.00当量)的甲苯(3.0ml)溶液中加入pph3(254mg,0.967mmol,1.50当量)和dead(168mg,0.967mmol,1.50当量)。在氮气气氛下，将生成的混合物于60℃搅拌16小时，然后减压浓缩。将残余物通过制备tlc(pe/etoac5：1)纯化，得到标题化合物(45mg,19.1％)，为淡黄色固体。
步骤6：4-((5-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟基甲基)-吡嗪-2-基)硫基)-6a,7,9,10-四氢-6h-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪并[4,3-d][1,4]噁嗪8,8-二氧化物
通过类似于实施例5，步骤7-8中所述的方法，在步骤7中使用4-碘-6a,7,9,10-四氢-6h-吡啶并[3,2-b][1,4]噻嗪并[4,3-d][1,4]噁嗪8,8-二氧化物合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝549.2.
实施例29和30
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇[29]和(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8r)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇[30]的合成
步骤1：(s)-4-(甲氧基亚甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在氮气气氛下，在0℃下，向搅拌下的(s)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(4.00g,16.443mmol,1.00当量)和k2co3(1.50g,10.853mmol,0.66当量)的meoh(80.0ml)混合物中加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(9.48g,49.330mmol,3.00当量)。在室温下搅拌12小时后，将该反应混合物倒入到水中，并将生成的混合物用etoac萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(3：1)洗脱，得到标题化合物(1.45g,32.5％)，为淡黄色油状物。
步骤2：(2s)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在氢气气氛下，在室温下，向搅拌下的(s)-4-(甲氧基亚甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(1.45g,5.344mmol,1.00当量)和10％pd/c(145mg)的meoh(20.0ml)溶液中加入mgo(220mg,5.46mmol,1.02当量)。在室温下搅拌2小时后，将生成的混合物过滤。将滤液减压浓缩得到标题化合物(1.35g,92.42％)，为淡黄色油状物，其无需进一步纯化即可直接用于下一步。
步骤3：(2s)-2-(羟基甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温下，向搅拌下的(2s)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-(叔丁基)2-甲基酯(180mg,0.659mmol,1.00当量)的thf(4.0ml)溶液中加入lialh4(37mg,0.975mmol,1.50当量)。在室温下搅拌2小时后，将生成的混合物用dcm稀释，并在0℃下用水淬灭。过滤后，将滤饼用dcm洗涤。将有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(1：1)洗脱，得到标题化合物(90mg,55.7％)，为淡黄色油状物。
步骤4：(2s)-2-(((2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气下，在室温下，向搅拌下的(2s)-2-(羟基甲基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.367mmol,1.00当量)和2-氟-4-碘吡啶-3-醇(88mg,0.367mmol,1.00当量)的thf(2.00ml)溶液中加入pph3(144mg,0.550mmol,1.50当量)和dead(96mg,0.55mmol,1.50当量)。在室温下搅拌16小时后，将该反应混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-60％)洗脱，得到标题化合物(115mg,67.2％)，为淡黄色油状物。
步骤5：2-氟-4-碘-3-(((2s)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶盐酸盐
在室温下，向搅拌下的(2s)-2-(((2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(115mg,0.247mmol,1.00当量)的二噁烷(1.0ml)溶液中加入hcl(4.0m的二噁烷溶液,0.62ml,2.48mmol,10.00当量)。在室温下搅拌5小时后，将该反应混合物减压浓缩得到标题化合物(110mg,粗品)，为淡黄色固体，其无需进一步纯化直接用于下一步。ms(es,m/z)：[m+1]+＝367.0。
步骤6：(6as)-4-碘-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪
在室温下，向搅拌下的2-氟-4-碘-3-(((2s,4s)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基)-甲氧基)吡啶盐酸盐(110mg,0.273mmol,1.00当量)的etoh(3.0ml)溶液中加入k2co3(208mg,1.50mmol,5.51当量)。于60℃搅拌2小时后，将该反应混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-60％)洗脱，得到标题化合物(80mg,2个步骤93.5％)，为淡黄色油状物。
步骤7：((3s,4s)-8-(3-(羟基甲基)-5-(((6as)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，在室温下，向搅拌下的(6as)-4-碘-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并-[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(80mg,0.231mmol,1.00当量)、5-((3s,4s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟基-甲基)吡嗪-2-硫醇钠(100mg,0.231mmol,1.0当量)、pd2(dba)3(63mg,0.069mmol,0.30当量)和xantphos(40mg,0.069mmol,0.30当量)的二噁烷(1.50ml)混合物中加入diea(90mg,0.693mmol,3.00当量)。于80℃搅拌1小时后，将该反应混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用meoh/dcm(0-10％)洗脱，得到标题化合物(110mg,75.7％)，为黄色固体。
步骤8：(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)-吡嗪-2-基)甲醇[29]和(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8r)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇[30]
在室温下，向搅拌下的((3s,4s)-8-(3-(羟基甲基)-5-(((6as,8s)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)-吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)氨基甲酸叔丁酯(70.00mg,0.111mmol,1.00当量)的dcm(1.0ml)溶液中加入tfa(0.20ml,2.61mmol,23.5当量)。在室温下搅拌2小时后，将该反应混合物减压浓缩。将混合物通过制备hplc纯化，得到50mg的粗产物。将粗产物(50mg)进一步通过手性-hplc纯化，得到标题化合物[29](9.9mg,16.8％),ms(es,m/z)：[m+1]+＝529.3和[30](5.5mg,9.4％),ms(es,m/z)：[m+1]+＝529.3；为白色固体。
实施例31
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
步骤1：(2s,4s)-2-(羟基甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在n2气氛下，在0℃下，向搅拌下的(2s,4s)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-甲酸(180g,694.171mmol,1.00当量)的thf(1.8l)溶液中滴加bh3-me2s(173.00ml,1824.073mmol,2.63当量)。在n2气氛下，将生成的混合物于室温搅拌16小时。在0℃下，将该反应用meoh(200ml)淬灭，并将生成的混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/ea(1/1)洗脱，得到标题化合物(160g,94％)，为无色油状物。
步骤2：(2s,4s)-2-(((2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在n2气氛下，在室温下，向搅拌下的(2s,4s)-2-(羟基甲基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(7.0g,28.534mmol,1.00当量)、2-氟-4-碘吡啶-3-醇(6.8g,28.534mmol,1.00当量)和pph3(11.2g,42.7mmol,1.50当量)的thf(140.00ml)溶液中滴加dead(7.5g,43mmol,1.5当量)，并将生成的混合物于室温搅拌16小时。然后将该反应混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/ea(5/1)洗脱，得到标题化合物(11.5g,86.4％)，为淡黄色油状物。
步骤3：2-氟-4-碘-3-(((2s,4s)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶二盐酸盐
在n2气氛下，将(2s,4s)-2-(((2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11.5g,24.663mmol,1.00当量)的1,4-二噁烷(20.0ml)溶液和4.0mhcl的1,4-二噁烷(50.0ml)溶液在室温下搅拌3小时。将生成的混合物减压浓缩，得到标题化合物(14g,粗品)，为淡黄色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤4：(6as,8s)-4-碘-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪
将粗品2-氟-4-碘-3-(((2s,4s)-4-(甲氧基甲基)吡咯烷-2-基)-甲氧基)吡啶二盐酸盐(14.0g,31.88mmol,1.00当量)和k2co3(15.9g,115mmol,3.6当量)在etoh(280.0ml)中的混合物于60℃搅拌3小时。在室温下冷却后，将生成的混合物过滤，并将滤饼用etoac洗涤。将合并的滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/ea(2/1)洗脱，得到标题化合物(6.6g,2个步骤，77％)，为淡黄色固体。
步骤5：((6as,8s)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-基)-甲醇
在氮气下，在室温下，向搅拌下的(6as,8s)-4-碘-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(250mg,0.722mmol,1.00当量)和nai(357mg,2.383mmol,3.3当量)在ch3cn(5.00ml)中的混合物中滴加sicl4(405mg,2.383mmol,3.30当量)。在氮气气氛下，将生成的混合物于80℃搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，用水稀释，并使用饱和的nahco3水溶液将该溶液的ph调节至ph＝8。将生成的混合物用dcm萃取，并将有机层经无水na2so4干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(1：1)洗脱，得到标题化合物(200mg,83.4％)，为黄色固体。
步骤6：(6as,8s)-4-碘-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪
在氮气下，在室温下，向搅拌下的((6as,8s)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-8-基)甲醇(75mg,0.226mmol,1.00当量)和diea(88mg,0.68mmol,3.0当量)的dcm(3.75ml)溶液中滴加溴(甲氧基)甲烷(85mg,0.68mmol,3.0当量)。在氮气下，将生成的混合物在室温下搅拌24小时。将反应溶液通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(1：1)洗脱，得到标题化合物(65mg,76.5％)，为黄色固体。
步骤7：((3s,4s)-8-(3-(羟基甲基)-5-(((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，在室温下，向搅拌下的5-((3s,4s)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(羟基甲基)吡嗪-2-硫醇钠(55mg,0.127mmol,1.00当量)、(6as,8s)-4-碘-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(48mg,0.128mmol,1当量)和xantphos(22mg,0.038mmol,0.30当量)在二噁烷(2.0ml)中的混合物中分批加入diea(82mg,0.63mmol,5当量)和pd2(dba)3(35mg,0.038mmol,0.30当量)。在氮气气氛下，将生成的混合物于80℃搅拌1小时，并然后用水稀释，并用etoac萃取。将有机层经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用dcm/meoh(10：1)洗脱，得到标题化合物(45mg,53.8％)，为褐色固体。
步骤8：(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
在室温下，向搅拌下的((3s,4s)-8-(3-(羟基甲基)-5-(((6as,8s)-8-((甲氧基-甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)-吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)氨基甲酸叔丁酯(35mg,0.053mmol,1.00当量)的dcm(1.80ml)溶液中滴加tfa(0.15ml)。将生成的混合物在室温下搅拌2小时，并然后用氢氧化铵水溶液碱化至ph＝8。真空除去该有机溶剂，并将残余物通过制备hplc纯化，得到标题化合物(7mg,23.6％)，为白色固体。ms(es,m/z)：[m+1]+＝559.3.
实施例32
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
通过类似于实施例31，步骤6-8中所述的方法，在步骤6中使用1-溴-2-甲氧基乙烷合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝573.3。
实施例33
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-((环丙基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
通过类似于实施例31，步骤6-8中所述的方法，在步骤6中使用(溴甲基)环丙烷合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝569.3
实施例34
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-((氧杂环丁烷-3-基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
通过类似于实施例31，步骤6-8中所述的方法，在步骤6中使用3-(溴甲基)环氧丙烷合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝585.3
实施例35
甲酸；(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((s)-2-氨基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
步骤1：2-氟-4-碘-6-硝基吡啶-3-醇
在氮气气氛下，在0℃下，向搅拌下的2-氟-4-碘吡啶-3-醇(100mg,0.418mmol,1.00当量)和bu4nno3(191mg,0.628mmol,1.50当量)的dcm(2.0ml)溶液中滴加tfaa(0.10ml,0.595mmol,1.42当量)，并将生成的混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下，将该反应用饱和的nh4cl(水溶液)淬灭，并将生成的混合物用etoac萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(5：1)洗脱，得到标题化合物(10mg,8.4％)，为黄色固体。
步骤2：(s)-2-(((2-氟-4-碘-6-硝基吡啶-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在氮气气氛下，在0℃下，向搅拌下的2-氟-4-碘-6-硝基吡啶-3-醇(170mg,0.599mmol,1.00当量)、(2s)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg,0.898mmol,1.50当量)和pph3(235mg,0.9mmol,1.5当量)的thf(2ml)溶液中滴加diad(181mg,0.9mmol,1.5当量)。在氮气气氛下，将生成的混合物于60℃搅拌过夜，并然后在室温下用水淬灭。将生成的混合物用etoac萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-30％)洗脱，得到标题化合物(50mg,17.9％)，为黄色油状物。
步骤3：(s)-2-氟-4-碘-6-硝基-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)吡啶盐酸盐
在0℃下，向8ml密封管中加入(s)-2-(((2-氟-4-碘-6-硝基吡啶-3-基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.107mmol,1.00当量)和4mhcl的1,4-二噁烷溶液(0.50ml,2.0mmol,18.69当量)。将反应溶液在室温下搅拌1小时，并然后减压浓缩。将残余物用et2o研磨，得到粗品标题产物(30mg)，为黄色油状物，其不需进一步纯化直接用于下一步。
步骤4：(s)-4-碘-2-硝基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪
在室温下，向8ml密封管中加入(s)-2-氟-4-碘-6-硝基-3-(吡咯烷-2-基甲氧基)吡啶盐酸盐(30mg,粗品)、k2co3(34mg,0.246mmol)和etoh(0.30ml)。将生成的混合物于60℃搅拌2小时，并然后冷却至室温。将生成的混合物用etoac萃取，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/etoac(5：1)洗脱，得到标题化合物(13mg,2个步骤，34.6％)，为黄色固体。
步骤5：(s)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-2-胺
将(s)-4-碘-2-硝基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(13mg,0.037mmol,1.0当量)、nh4cl(4mg,0.075mmol,2.0当量)和fe(4mg,0.075mmol,2.0当量)在etoh(0.10ml)和h2o(0.10ml)中的混合物于60℃搅拌2小时。将该混合物冷却至室温并过滤。将滤饼用etoac洗涤，并将滤液用水和盐水洗涤，经无水na2so4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-100％)洗脱，得到标题化合物(9mg,75.8％)，为黄色固体。
步骤6：甲酸；(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((s)-2-氨基-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
通过类似于实施例5，步骤7-8中所述的方法，在步骤7中使用(s)-4-碘-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-2-胺合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝500.3.
实施例36和37
(3-((s)-5-氨基-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(((6as,8s)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇[36]和(3-((s)-5-氨基-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(((6as,8r)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇[37]的合成
步骤1：3-(((6as)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)丙酸2-乙基己基酯
在氮气下，在室温下，向搅拌下的(6as)-4-碘-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(500mg,1.444mmol,1.00当量)、3-硫基丙酸2-乙基己酯(378mg,1.733mmol,1.20当量)、pd2(dba)3(130mg,0.142mmol,0.10当量)和xantphos(85mg,0.147mmol,0.10当量)的1,4-二噁烷(7.5ml)混合物中加入diea(560mg,4.333mmol,3.00当量)，并将生成的混合物于85℃搅拌2小时。冷却至室温后，将该反应用水淬灭，并用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水na2so4干燥，并浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-60％)洗脱，得到标题化合物(500mg,79.3％)，为淡黄色油状物。
步骤2：(6as)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-硫醇钠
在室温下，向搅拌下的3-(((6as)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)丙酸2-乙基己基酯(500mg,1.145mmol,1.00当量)的meoh(10.0ml)溶液中加入naome(68mg,1.260mmol,1.10当量)。在室温下搅拌5小时后，将该反应混合物真空浓缩，并将残余物用et2o研磨，得到标题化合物(220mg,70％)，为黄色固体。
步骤3：(3-氯-6-(((6as)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
在氮气下，在室温下，向搅拌下的(6as)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-硫醇钠(100mg,0.365mmol,1.00当量)、(6-溴-3-氯吡嗪-2-基)甲醇(90mg,0.40mmol,1.10当量)、pd2(dba)3(33mg,0.036mmol,0.10当量)和xantphos(21mg,0.036mmol,0.10当量)的1,4-二噁烷(2ml)混合物中加入diea(141mg,1.09mmol,3.0当量)。于85℃搅拌2小时后，将该反应混合物真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用etoac/pe(0-60％)洗脱，得到标题化合物(105mg,72.9％)，为淡黄色油状物。
步骤4：(3-((s)-5-氨基-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(((6as,8s)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇和(3-((s)-5-氨基-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(((6as,8r)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
在室温下，向搅拌下的(3-氯-6-(((6as)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇(50mg,0.127mmol,1.00当量)和(s)-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺三盐酸盐(50mg,0.159mmol,1.25当量)的acn(2.0ml)混合物中加入diea(82mg,0.63mmol,5.0当量)，并将生成的混合物于80℃搅拌48小时。冷却至室温后，将该反应混合物过滤，并将滤饼用meoh洗涤，并将合并的滤液浓缩，并将残余物通过制备hplc纯化，得到标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝562.3。
实施例38
(3-((s)-5-氨基-13-氧杂-9-氮杂二螺[3.1.56.24]十三烷-9-基)-6-(((6as,8s)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
将(3-氯-6-(((6as,8s)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇(35mg,0.089mmol,1.00当量)、(s)-13-氧杂-9-氮杂二螺[3.1.56.24]十三烷-5-胺二盐酸盐(29mg,0.106mmol,1.20当量)和diea(57mg,0.443mmol,5.00当量)的ch3cn(0.56ml)溶液于80℃搅拌16小时。将该反应混合物通过制备hplc纯化，得到标题化合物(9.8mg,18.4％)，为黄色固体。ms(es,m/z)：[m+1]+＝555.2.
实施例39和40
(3-((s)-5-氨基-13-氧杂-9-氮杂二螺[3.1.56.24]十三烷-9-基)-6-(((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇[39]的合成
通过类似于实施例36和37中所述的方法，由(6as,8s)-4-碘-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪和(s)-13-氧杂-9-氮杂二螺[3.1.56.24]十三烷-5-胺二盐酸盐合成该标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝585.3.
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-(((甲氧基甲氧基)甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇[40]
实施例41
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-(羟基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
步骤1：(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-(羟基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
在合成实施例31的过程中，化合物42也作为副产物被分离出来。ms(es,m/z)：[m+1]+＝515.3。
实施例42
(3s,4s)-8-(5-(((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成
步骤1：(6as,8s)-4-((5-氯吡嗪-2-基)硫基)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪
在氮气气氛下，将(6as,8s)-4-碘-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(90mg,0.239mmol,1.00当量)、5-氯吡嗪-2-硫醇钠(61mg,0.36mmol,1.51当量)(参见wo2016/203406)、pd2(dba)3(22mg,0.024mmol,0.10当量)、xantphos(14mg,0.024mmol,0.10当量)和diea(93mg,0.72mmol,3.0当量)在thf(2ml)中的混合物于60℃搅拌0.5小时。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(93mg,98.5％)，为褐色油状物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝395.2.
步骤2：(3s,4s)-8-(5-(((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺
将(6as,8s)-4-((5-氯吡嗪-2-基)硫基)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(40mg,0.101mmol,1.00当量)、(3s,4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺二盐酸盐(42mg,0.173mmol,1.70当量)和diea(65mg,0.50mmol,5.00当量)的ch3cn(0.40ml)溶液于100℃搅拌16小时。将残余物通过制备hplc纯化，得到标题化合物(16mg,29.9％)，为灰白色固体。ms(es,m/z)：[m+1]+＝529.3
实施例43
(3s,4s)-8-(5-(((6as,8s)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成
通过类似于实施例42中所述的方法来合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝499.3.
实施例44
(3s,4s)-8-(6-氨基-5-(((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成
步骤1：6-氯-3-(((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-胺
在氮气气氛下，将(6as,8s)-4-碘-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(90.00mg,0.239mmol,1.00当量)、3-氨基-5-氯吡嗪-2-硫醇钠(60mg,0.359mmol,1.5当量)(参见wo2015/107494)、pd2(dba)3(22mg,0.024mmol,0.1当量)、xantphos(14mg,0.024mmol,0.1当量)和diea(93mg,0.72mmol,3.0当量)在thf(2.00ml)中的混合物于60℃搅拌0.5小时。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到标题化合物(93mg,98.9％)，为褐色油状物。
步骤2：(3s,4s)-8-(6-氨基-5-(((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺
将6-氯-3-(((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-胺(40mg,0.1mmol,1.00当量)、(3s,4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺二盐酸盐(42mg,0.17mmol,1.76当量)和diea(65mg,0.5mmol,5.1当量)的ch3cn(0.40ml)溶液于100℃搅拌16小时。将残余物通过制备hplc纯化，得到标题化合物(16mg,30％)，为灰白色固体。ms(es,m/z)：[m+1]+＝544.3.
实施例45
(3s,4s)-8-(6-氨基-5-(((6as,8s)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成
通过类似于实施例44中所述的方法来合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝514.3
实施例46
(s)-1'-(5-(((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺的合成
将(6as,8s)-4-((5-氯吡嗪-2-基)硫基)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(40mg,0.10mmol,1.0当量)、(s)-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺三盐酸盐(48mg,0.15mmol,1.5当量)和diea(65mg,0.50mmol,5.00当量)的ch3cn(0.40ml)溶液于100℃搅拌16小时。将反应溶液通过制备hplc纯化，得到标题化合物(12.0mg,21.2％)，为灰白色固体。ms(es,m/z)：[m+1]+＝562.3.
实施例47
(s)-1'-(6-氨基-5-(((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺的合成
将6-氯-3-(((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-胺(40mg,0.098mmol,1.00当量)、(s)-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺三盐酸盐(46mg,0.147mmol,1.50当量)和diea(63mg,0.487mmol,5.0当量)的ch3cn(0.40ml)溶液于100℃搅拌16小时。将反应溶液通过制备hplc纯化，得到标题化合物(16.0mg,28.4％)，为灰白色固体。ms(es,m/z)：[m+1]+＝577.3.
实施例48
(3-((s)-5-氨基-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并-[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
在氮气下，在室温下，向搅拌下的(s)-5,7-二氢螺[环戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺三盐酸盐(28mg,0.09mmol,1.53当量)和diea(38mg,0.294mmol,5.0当量)的acn(0.5ml)溶液中加入(3-氯-6-(((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇(25mg,0.059mmol,1.00当量)。将生成的混合物于100℃搅拌过夜，并将该混合物冷却至室温。将粗产物通过制备hplc纯化，得到标题化合物(6.5mg,18.67％)，为白色固体。ms(es,m/z)：[m+1]+＝592.3。
实施例49
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)-5-甲基吡嗪-2-基)甲醇的合成
通过类似于实施例31中所述的方法来合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝573.3。
实施例50
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8r)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
步骤1：(3-氯-6-(((6as)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并-[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
在室温下，向(6as)-4-碘-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(1.00g,2.658mmol,1.00当量)和5-氯-6-(羟基甲基)吡嗪-2-硫醇钠(0.78g,3.93mmol,1.48当量)在thf(10.00ml)中的混合物中加入xantphos(0.15g,0.26mmol,0.10当量)和diea(1.02g,7.892mmol,2.97当量)。然后在氮气气氛下将pd2(dba)3(0.12g,0.13mmol,0.05当量)加入到该溶液中，并在氮气气氛下，将生成的混合物于60℃搅拌1小时。将生成的混合物冷却至室温并过滤，并将滤液减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用pe/ea(0～100％)洗脱，得到产物(790mg,69.9％)。
步骤2：(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6as,8r)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
在室温下，向(3s,4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺二盐酸盐(730mg,3.002mmol,1.72当量)和diea(1.30g,10.06mmol,5.77当量)在acn(5ml)中的混合物中加入(3-氯-6-(((6as)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇(740mg,1.742mmol,1.00当量)。在氮气气氛下，将生成的混合物于60℃搅拌16小时，并然后通过制备hplc和手性hplc纯化，得到产物。ms(es,m/z)：[m+1]+＝559.3。
实施例51和52
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6ar,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇和(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6ar,8r)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
步骤1：(6ar)-4-碘-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪
通过类似于实施例29-30，步骤1-6中所述的方法合成该标题化合物。
步骤2：(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6ar,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇和(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺-[4.5]癸-8-基)-6-(((6ar,8r)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硫基)吡嗪-2-基)甲醇
通过类似于实施例31，步骤5-8中所述的方法合成标题化合物的混合物。然后将该物质通过hplc纯化，得到化合物51和52。化合物51：ms(es,m/z)：[m+1]+＝559.3。化合物52：ms(es,m/z)：[m+1]+＝559.3。
实施例53
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((6as,8s)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
步骤1：((6as,8s)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d]-[1,4]噁嗪-4-基)硼酸
在n2气氛下，在室温下，向搅拌下的(6as,8s)-4-碘-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪(100mg,0.289mmol,1.00当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(110mg,0.433mmol,1.5当量)、acok(57mg,0.581mmol,2.0当量)的甲苯(2ml)溶液中加入pd(dppf)cl2(12mg,0.0164mmol,0.057当量)。在n2气氛下，将生成的混合物于100℃搅拌16小时，并将生成的混合物无需进一步纯化直接用于下一步。
步骤2：((3s,4s)-8-(3-(羟基甲基)-5-((6as,8s)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)氨基甲酸叔丁酯
在n2下，向得自最后一步的((6as,8s)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)硼酸在甲苯中的混合物中加入k2co3(120mg,0.87mmol,3.00当量)、((3s,4s)-8-(5-溴-3-(羟基甲基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)氨基甲酸叔丁酯(132mg,0.290mmol,1.00当量)、pd(dppf)cl2(12.00mg,0.064mmol,0.057当量)和h2o(0.2ml)。于100℃搅拌3小时后，将生成的混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用ea洗脱，得到标题化合物(70mg,40.7％,2步)，为淡黄色油状物。ms(es,m/z)：[m+1]＝597.3。
步骤3：(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((6as,8s)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)吡嗪-2-基)甲醇
将((3s,4s)-8-(3-(羟基甲基)-5-((6as,8s)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基)氨基甲酸叔丁酯(70mg,0.117mmol,1.00当量)在dcm(3ml)和tfa(1ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。将生成的混合物浓缩，并通过制备hplc纯化，得到标题化合物(17mg,29.3％)。ms(es,m/z)：[m+h]+＝497.3.
实施例54
(3-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)-6-((6as,8s)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氢-6h-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]噁嗪-4-基)吡嗪-2-基)甲醇的合成
通过类似于实施例54中所述的方法来合成标题化合物。ms(es,m/z)：[m+h]+＝527.3。
生物测定
shp2变构抑制测定
shp2具有两个n-末端src同源2(sh2)结构域、中心蛋白质-酪氨酸磷酸酶(ptp)结构域和c末端尾部。在基础状态下，shp2为自身抑制的(auto-inhibited)，并且sh2结构域与ptp结构域之间的分子间相互作用阻断了底物与催化位点之间的接近(access)。当双-酪氨酰-磷酸化肽与shp2的sh2结构域结合时，ptp结构域变得可用于底物识别和反应催化，并且shp2被变构地激活。可以使用荧光人工底物difmup来测定shp2催化活性。
在室温下在384孔黑色聚苯乙烯板(greinerbio-one，目录#784076)中，使用测定缓冲液(含有60mmhepes，ph7.2，75mmnacl，75mmkcl，1mmedta，0.05％p-20和5mmdtt)进行磷酸酶反应。
在室温下将0.33nm的shp2与0.5μm的bisphos-irs1肽(序列：h2n-ln(py)idldlv(dpeg8)lst(py)asinfqk-酰胺)和不同浓度的化合物共孵育30-60分钟。然后通过添加替代底物difmup(invitrogen，目录#d6567，最终为100μm)启动反应。
使用激发波长和发射波长分别为340nm和450nm的酶标仪(microplatereader)(clariostar，bmglabtech)，每5分钟测定difmup至difmu(6,8-二氟-7-羟基-4-甲基-香豆素)的实时转化，总计30分钟。通过数据的线性拟合确定初始反应速率，并且使用用基于对照的归一化拟合的归一化的ic50回归曲线来分析抑制剂的剂量响应曲线。
以上化合物表1中编号的化合物的ic50值在下面于下表4中给出。
表4
p-erk细胞测定
将detroit562细胞接种在96孔板中并且培养过夜(每孔30,000个细胞，总体积200ul)。第二天早上，使用本公开的化合物处理细胞，起始浓度为10um，并且以1/2log稀释至1nm，处理在37℃下持续2小时。dmso处理作为对照。然后使用
制剂实施例
以下是含有式(i)化合物的代表性药物制剂。
片剂制剂
将以下成分紧密混合并压成单刻痕片剂。
胶囊制剂
将以下成分紧密混合并且装入硬壳明胶胶囊中。
可注射制剂
本公开的化合物(例如，化合物1)在2％hpmc中，1％吐温80在di水中，ph2.2(含有msa)，补足到至少20mg/ml
吸入组合物
为制备用于吸入递送的药物组合物，将20mg本文公开的化合物与50mg无水柠檬酸和100ml0.9％氯化钠溶液混合。将混合物掺入适于吸入施用的吸入递送单元(如喷雾器)中。
局部凝胶组合物
为制备药用局部凝胶组合物，将100mg本文公开的化合物与1.75g羟丙基纤维素、10ml丙二醇、10ml肉豆蔻酸异丙酯和100ml纯化的醇usp混合。然后将所得凝胶混合物掺入适于局部施用的容器(如管)中。
眼用溶液组合物
为制备药用眼用溶液组合物，将100mg本文公开的化合物与在100ml纯净水中的0.9gnacl混合，并且使用0.2微米过滤器过滤。然后将所得的等渗溶液掺入适于眼部施用的眼用递送单元(如滴眼剂容器)中。
鼻用喷雾溶液
为制备药用鼻用喷雾溶液，将10g本文公开的化合物与30ml0.05m磷酸盐缓冲溶液(ph4.4)混合。将溶液置于设计为每次施用递送100ul的喷雾的鼻用施用器中。