吡啶巯乙酸类化合物及其制备方法、药学衍生物或配剂以及应用与流程

1.本发明涉及医药领域，具体涉及一种吡啶巯基乙酸类化合物及其制备方法、药学衍生物或配剂以及应用。


背景技术：

2.痛风是由于嘌呤代谢紊乱引起血尿酸水平增高或尿酸排泄减少进而导致尿酸盐在组织沉积的疾病。其临床表现为由高尿酸血症、尿酸盐沉积所导致的反复发作的急、慢性关节炎和软组织损伤，尿酸性肾结石所导致的痛风性肾病，是一种严重危害人类健康的代谢性疾病，其发作与肥胖症、高脂血症、糖尿病、高血压病及心脑血管病等密切相关。此外，痛风发病还与性别、年龄、地域以及遗传因素有关。
3.在西方发达国家，痛风的发病率呈上升趋势。一项调查数据表明，在1990-2015年间，英国成年人患病率由1.0％上升至3.9％，美国成年男子痛风发病率由1.8％攀升至4.5％。随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，痛风的患病率在发展中国家也逐年上升，比如，1980年，痛风病例在中国还相当罕见，但到2015年，中国人群痛风发病比例约为1.14％。根据近年各地高尿酸血症发病率的报道，保守估计，到2020年我国约有高尿酸血症患者1.2亿，约占人口总数的9.0％，痛风患者在1200万以上。
4.痛风的发病机理包括了前后两个阶段：1、体内嘌呤代谢的终产物尿酸，在生理环境下以尿酸盐的形式存在，当其在血液中的浓度超过溶解阈值(408μmol/l或6.8mg/dl)时，可析出沉淀形成尿酸单钠盐(monosodiumurate,msu)晶体，沉积于关节及其周围组织；2、由msu结晶对关节和组织的刺激引发免疫应答导致自发炎症。可以说，痛风是一种由代谢性疾病引起的炎症和免疫类病症。痛风人群临床症状主要有：血清尿酸浓度升高(即高尿酸血症)；关节红肿；急、慢性关节炎的反复发作；msu长期聚集沉积关节及关节周围形成痛风石(tophi)，严重时造成患者关节畸形甚至残疾；肾功能损坏，涉及肾小球、肾小管病变和间质性背炎等，甚至肾衰竭；尿酸性肾结石；还有伴发的高脂血、高血压、糖尿病、动脉硬化及冠心病等。
5.痛风的药物治疗方法主要包括：
6.1、减少体内尿酸的生成，使用黄嘌呤氧化酶抑制剂(xois)，黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制黄嘌呤氧化酶防止黄嘌呤和次黄嘌呤氧化生成尿酸盐及过氧化氢，是最古老的抗痛风药物，现在许多国家的痛风治疗指南中依然将其作为一线降尿酸药物，主要有别嘌呤醇、非布司他和托匹司他。使用xois—方面会使得血清尿黄嘌呤浓度增高导致黄嘌呤尿，另一方面会使得血清中致毒性xo代谢物巯嘌呤及脱轻肌苷含量增加。
7.2、促进尿酸排泄类药物：增加随尿排泄的尿酸量，属于二线降血尿酸治疗药物，可以有选择性地抑制在近肾小管细胞处表达的有机阴离子转运体(organic anion transporters,oats)，比如urat1和glut9，从而增加肾脏对尿酸盐的排泄。该类药物是现在痛风治疗药物的主流研发方向，市场上可见的主要有丙磺舒，苯溴马隆、苯磺唑酮以及新上
市的lesinurad等。
8.3、利用重组尿酸酶使尿酸转变为易于溶解并排泄的尿囊素。
9.lesinurad(rdea594)是一种新近上市的用于治疗痛风的增加尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小管尿酸转运子urat1。来司诺雷(lesinurad)是一种口服有效的urat1抑制剂。在i期和ii期临床研究结果表明，来司诺雷(lesinurad)与黄嘌呤氧化酶抑制剂联用，可有效调节尿酸水平，且具有较高安全性，其分子结构如下：
[0010][0011]
但该化合物肝脏毒性较为严重，因此发现一种能够替代的新型抗痛风药物对于临床治疗将具有重大意义。


技术实现要素：

[0012]
本发明的目的在于克服现有技术目前存在的上述问题，提供了一种新的具有式i所示结构的吡啶巯基乙酸类化合物、制备式i所示结构的化合物的方法、式i所示结构的化合物的药学衍生物或配剂以及它们的应用。本发明的化合物具有良好的urat1抑制活性，能够用于痛风和高尿酸血症的治疗。
[0013]
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种具有式i所示结构的吡啶巯乙酸类化合物，
[0014][0015]
其中，
[0016]
ar选自取代或未取代的萘基、取代或未取代的苯基以及取代或未取代的吡啶，其中取代基选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基中的一种或多种；
[0017]
r1和r2各自独立地选自氢原子、c1-c6的烷基或环烷基；或者，r1和r2构成c3-c6的环；
[0018]
r3选自取代或未取代的c1-c6的直链烷基、取代或未取代的c3-c7的环烷基、取代或未取代的c3-c7的杂环烷基、取代或未取代的c4-c12的杂环芳基和取代或未取代的-nr4r5基团，其中杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种，取代基选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂环芳基中的一种或多种；
[0019]
r4和r5各自独立地选自氢原子、c1-c4的烷基，且r4和r5不同时为氢原子。
[0020]
本发明的发明人发现，通过使用上述式i所示结构的化合物，已经能够实现比现有
的痛风药物相当的甚至更好的效果。为了进一步地提高疗效，还可以选用以下一种或多种优选具体实施方式。
[0021]
关于ar基团：
[0022]
优选地，ar选自吡啶(在本技术中，在没有特别说明的情况下，当基团前未限定“取代的”时即指的是未被取代的状态)、取代的苯基以及取代的萘基；
[0023]
优选地，ar选自吡啶和取代的苯基。
[0024]
优选地，在ar基团中，取代基选自卤素、氰基、硝基、氧代基、烷基、卤代烷基、羟烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基中的一种或多种；
[0025]
优选地，在ar基团中，取代基选自卤素、氰基、氧代基、c1-c3的烷基链、c2-c4的与被取代基团成环的烷基、c1-c3的杂烷基链以及c2-c4的与被取代基团成环的杂烷基中的一种或多种；其中杂烷基链和成环的杂烷基中的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种，最优选为氧原子。
[0026]
优选地，在ar基团中，取代基选自卤素、氰基、甲基、乙基、c2-c4的与被取代基团成环的烷基、c2-c4的与被取代基团成环的杂烷基且杂原子为氧原子。
[0027]
优选地，ar基团选自吡啶、苯基、卤素取代的苯基、烷基取代的苯基(更优选c1-c3的烷基)、环烷基取代的苯基(更优选c3-c6的环烷基)、杂环烷基取代的苯基(更优选杂环烷基中杂原子为氧，原子数为3-5)、烷基取代成环的苯基、杂烷基取代成环的苯基、萘基、卤素取代的萘基以及氰基取代的萘基。
[0028]
优选地，ar基团选自吡啶、卤素取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、烷基取代成环的苯基(更优选c3-c6的烷基，两个取代位点为临位)、杂烷基取代成环的苯基(更优选原子数为3-6的杂烷基，杂原子为一个或两个氧原子，两个取代位点为临位)以及氰基取代的萘基。
[0029]
关于r1基团和r2基团：
[0030]
优选地，r1和r2各自独立地选自氢原子、c1-c3的烷基或环烷基；或者，r1和r2构成c2-c4的环。
[0031]
根据一种具体实施方式，r1和r2各自独立地选自氢原子、甲基、乙基。
[0032]
根据一种具体实施方式，r1为甲基，r2为甲基。
[0033]
根据一种具体实施方式，r1和r2中一个为甲基另一个为氢原子。
[0034]
关于r3基团：
[0035]
优选地，r3选自c1-c3的直链烷基、c1-c4的支链烷基、c3-c6的环烷基、c3-c4的取代的环烷基、苯基、取代的苯基、-nr4r5基团、噻吩、c5-c6的杂环芳基；其中r4和r5各自独立地选自氢原子、甲基、乙基，且r4和r5不同时为氢原子。
[0036]
优选地，r3基团中的取代基选自卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基和环丁基。
[0037]
根据一种实施方式，r3基团中的取代基为卤素。
[0038]
优选地，r3基团中的所述杂环芳基、所述杂环烷基中的杂原子各自独立地选自氧、硫和氮中的一种或多种，最优选为s。
[0039]
优选地，r3选自氢原子、c1-c4的直链烷基、c3-c5的环烷基、二甲胺基、二乙胺基、卤代苯基和芳香杂环。
[0040]
优选地，r3选自氢原子、甲基、环丙基、二甲胺基、卤代苯基(如4-氟苯基)和芳香杂环(如含有一个杂原子s)。
[0041]
本发明上述ar、r1、r2、r3、r4和r5的各种实施方式可以相互组合。本发明相当于已经公开了ar、r1、r2、r3、r4和r5的各种实施方式的各种组合形式，为节省文本，不一一赘述。
[0042]
以下列举本发明几种具体实施方式，不用于限定本发明的保护范围。
[0043]
根据第一种具体实施方式，在式i所示结构中：
[0044]
ar选自吡啶、取代的吡啶、苯基、取代的苯基、萘基以及取代的萘基；其中取代基选自卤素、氰基、氧代基、c1-c3的烷基链、c2-c4的与被取代基团成环的烷基、c1-c3的杂烷基链以及c2-c4的与被取代基团成环的杂烷基中的一种或多种；其中杂烷基链和成环的杂烷基中的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种；
[0045]
r1和r2各自独立地选自氢原子、c1-c3的烷基或环烷基；或者，r1和r2构成c2-c4的环；
[0046]
r3选自c1-c3的直链烷基、c1-c4的支链烷基、c3-c6的环烷基、c3-c4的取代的环烷基、苯基、取代的苯基、-nr4r5基团、噻吩、c5-c6的杂环芳基；其中r4和r5各自独立地选自氢原子、甲基、乙基，且r4和r5不同时为氢原子；其中取代基选自卤素、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基和环丁基；所述杂环烷基中的杂原子选自氧、硫和氮中的一种或多种。
[0047]
根据第二种具体实施方式，在式i所示结构中：
[0048]
ar选自吡啶、取代的苯基以及取代的萘基；其中取代基选自卤素、氰基、甲基、乙基、c2-c4的与被取代基团成环的烷基、c2-c4的与被取代基团成环的杂烷基且杂原子为氧原子；
[0049]
r1和r2各自独立地选自氢原子、甲基、乙基；
[0050]
r3选自c1-c3的直链烷基、c1-c4的支链烷基、c3-c6的环烷基、c3-c4的取代的环烷基、苯基、取代的苯基、-nr4r5基团、c5-c6的杂环芳基；其中r4和r5各自独立地选自氢原子、甲基、乙基，且r4和r5不同时为氢原子；其中取代基选自卤素和甲基；所述杂环烷基中的杂原子为s。
[0051]
根据第三种具体实施方式，在式i所示结构中：
[0052]
ar选自吡啶、苯基、卤素取代的苯基、烷基取代的苯基(更优选c1-c3的烷基)、环烷基取代的苯基(更优选c3-c6的环烷基)、杂环烷基取代的苯基(更优选杂环烷基中杂原子为氧，原子数为3-5)、烷基取代成环的苯基、杂烷基取代成环的苯基、萘基、卤素取代的萘基以及氰基取代的萘基；
[0053]
r1为甲基，r2为甲基；或者r1和r2中一个为甲基另一个为氢原子；
[0054]
r3选自氢原子、c1-c4的直链烷基、c3-c5的环烷基、二甲胺基、二乙胺基、卤代苯基和芳香杂环。
[0055]
根据第四种具体实施方式，在式i所示结构中：
[0056]
ar选自吡啶、卤素取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、烷基取代成环的苯基(更优选c3-c6的烷基，两个取代位点为临位)、杂烷基取代成环的苯基(更优选原子数为3-6的杂烷基，杂原子为一个或两个氧原子，两个取代位点为临位)以及氰基取代的萘基；
[0057]
r1为甲基，r2为甲基；或者r1和r2中一个为甲基另一个为氢原子；
[0058]
r3选自氢原子、甲基、环丙基、二甲胺基、卤代苯基和含有一个s原子的芳香杂环。
[0059]
以下列举部分具体化合物，不用来限制本发明的保护范围。对这些化合物以五位字母的形式进行编码，编码为m1m2m3m4m5，其中第一位m1固定为i，表示式i化合物；第二位m2对应ar基团，第3位m3对应r1基团，第4位m4对应r2基团，第5位m5对应r3基团，各基团中具体官能团对应的编码如表1所示。例如编码为iaaaa的物质表示式i结构中ar为苯环，r1为h，r2为h，r3为h的物质。请注意，每个编码不限制只代表一个化合物，也可能代表一组化合物，例如ibaaa代表式i结构中ar为被x(氟或氯或溴或碘或甲基)在任意位置取代的苯环，r1为h，r2为h，r3为h的物质；但可以理解的是，当1个编码表示一组化合物时，这组化合物具有相似的结构和性质。
[0060]
在表1中，官能团上所标注的黑色小圆点“·”仅表示与式i结构相连的位点(而不再产生任何该符号在化学结构式中常规表达的含义)，当一个官能团上标注有多个黑色小圆点时，表示这几个被标注的位点都可以作为与式i结构相连的位点；官能团中x表示氟、氯、溴、碘或甲基；当取代基指向环的内部时，表示不限制取代位点也不限制取代数目；r4表示h、甲基或乙基，r5表示h、甲基或乙基，且r4和r5不同时为h。
[0061]
表1
[0062]
[0063][0064]
通过表1，本发明已经具体公开了至少1200种编码为im2m3m4m5的化合物，其中m2取自a至t中的任意一个，m3取自a至e中的任意一个，m4取自a至e中的任意一个，m5取自a至l中的任意一个，所得到的的化合物的具体结构见表1。这些编码所代表的的化合物可能是一个化合物，也可能是一组化合物，但是其结构基于表1的记载是确切的，受篇幅的限制，不一一列出具体编码，但是视为由表1所得的所有编码的化合物均已经在本技术中被一一列出。这些具体结构的化合物能够解决本发明的技术问题，实现较好的效果。
[0065]
更进一步地，以下表2中列举部分式i具体结构的化合物，该表2主要举例ar与r3的
部分可选基团，r1和r2取甲基仅作为示例而不限定为优选方式。该表2不用来限制本发明的保护范围。
[0066]
表2
[0067]
[0068][0069]
仅作为举例，以上表2中具体化合物的结构如下所示。
[0070]
[0071][0072]
本发明第二方面提供了一种制备本发明第一方面的式i所示化合物的方法，该方法包括：将式ii所示化合物进行磺酰胺化反应，
[0073][0074]
该式ii化合物为式ii-1、式ii-2或式ii-3结构，其中，
[0075]
在式ii-1中，y1为卤素，y2为甲基或乙基；
[0076]
在式ii-2中，y1为式i中的ar基团，y2为甲基或乙基；
[0077]
在式ii-3中，y1为式i中的ar基团，y2为h；
[0078]
r1和r2为式i中的r1和r2。
[0079]
式ii-1的结构可以表示为：
[0080][0081]
式ii-2的结构可以表示为：
[0082][0083]
式ii-3的结构可以表示为：
[0084][0085]
根据本发明一种具体实施方式，式i所示化合物由式ii-3所示化合物经过磺酰胺化反应得到。
[0086]
根据本发明一种具体实施方式，式i所示化合物由式ii-2所示化合物依次经过水解反应(得到式ii-3所示化合物)和磺酰胺化反应得到。
[0087]
根据本发明一种具体实施方式，式i所示化合物由式ii-1所示化合物依次经过suzuki偶联反应(得到式ii-2所示化合物)、水解反应(得到式ii-3所示化合物)和磺酰胺化反应得到。
[0088]
所述磺酰胺化反应可以按照本领域常规的方式进行。优选地，所述磺酰胺化反应的过程包括：在溶剂(如二氯甲烷)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(edc)和4-二甲氨基吡啶(dmap)存在的条件下，将ii-3所示化合物与磺酰胺化合物进行接触反应。
[0089]
优选地，在所述磺酰胺化反应中，先将ii-3所示化合物与溶剂混合，然后在-2℃至5℃的温度下加入edc、dmap和磺酰胺化合物，反应中升温至室温(20℃～30℃)。
[0090]
所述水解反应可以按照本领域常规的方式进行。优选地，所述水解反应的过程包括：式ii-2所示化合物的溶液与碱性水溶液接触并加热回流。
[0091]
优选地，在所述水解反应中，式ii-2所示化合物的溶液的溶剂为有机溶剂，例如为甲醇。
[0092]
优选地，在所述水解反应中，所述碱性水溶液为25-35重量％的naoh溶液。
[0093]
优选地，在所述水解反应中，在反应结束(通过tlc监测判断)之后，冷却(优选同时稀释，例如通过加冷水)并调节ph至弱酸性或中性(如ph＝6-7)。
[0094]
优选地，在所述水解反应中，将调节ph值后的物料经过萃取、洗涤、干燥、浓缩、分离等得到式ii-3所示结构的化合物。
[0095]
所述suzuki偶联反应可以按照本领域常规的方式进行。优选地，所述suzuki偶联反应的过程包括：在氟化钾、二氧六环、水以及催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(pd(dppf)cl2)的存在下，将式ii-1所示结构的化合物与芳基硼酸进行回流反应。
[0096]
优选地，在所述suzuki偶联反应中，所述回流反应在惰性气体(如氮气)的保护下进行。
[0097]
优选地，在所述suzuki偶联反应中，所述回流反应的时间为12-24小时。
[0098]
优选地，在所述suzuki偶联反应中，将反应结束(通过tlc监测判断)的物料经过萃取、洗涤、干燥、浓缩、分离等得到式ii-2所示结构的化合物。
[0099]
所述式ii-1所示化合物可以通过制备得到，优选地，式ii-1所示化合物制备方法包括：(1)将3-溴-4-氯吡啶与硫化钠在n,n-二甲基甲酰胺(dmf)的存在下进行接触反应，得到中间化合物int1；(2)在dmf和碳酸盐的存在下，将所述中间化合物int1与2-卤素-脂肪酸乙酯进行接触反应。
[0100]
优选地，在步骤(1)中，所述接触反应在惰性气体(如氮气)的保护下进行。
[0101]
优选地，在步骤(1)中，所述接触反应的温度为90-105℃，时间为1.5-2.5小时。
[0102]
优选地，在步骤(1)中，使用乙酸乙酯与石油醚以重量比1：(4-8)的混合溶液作为展开剂。
[0103]
优选地，将步骤(1)接触反应所得物料经过冷却、萃取、调节ph值(至5-6)、固液分离，得到中间化合物int1。
[0104]
优选地，在步骤(2)中，使用乙酸乙酯与石油醚以重量比1：(0.8-1.2)的混合溶液作为展开剂。
[0105]
优选地，将步骤(2)接触反应所得物料经过冷却、萃取、洗涤、干燥、浓缩、分离，得
到中间化合物int1。
[0106]
根据本发明一种具体实施方式，式i所示化合物通过下面所示反应流程图制备得到。
[0107][0108]
本发明第三方面提供了本发明第一方面的式i所示结构化合物的药学衍生物或配剂，所述药学衍生物或配剂包括药学上可接受的盐、组合物、溶剂化物、水合物及药学上可接受的前药。
[0109]
本发明第三方面的药物衍生物或配剂可以通过加入本领域常规的一种或多种药学上可接受的载体、辅料及赋形剂以及通过本领域常规的制备方法得到。
[0110]
所述药学上可接受的盐例如包括但不限于na、k、li、mg、ca、zn盐。
[0111]
所述药学上可接受的前药例如包括但不限于酯、碳酸酯、恩那卡比酯、硫代碳酸酯、n-酰基衍生物、n-酰氧基衍生物、氨基酸偶联物等。
[0112]
所述药物衍生物或配剂中可以含有载体，所述载体例如包括但不限于甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素c、edta二钠、edta钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。例如用在固体的口服给药制剂中。
[0113]
所述药物衍生物或配剂中可以含有赋形剂，例如包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。例如用在固体的口服给药制剂中。
[0114]
所述药物衍生物或配剂中可以含有填充剂，例如包括但不限于纤维素、甘露糖醇、乳糖。例如用在固体的口服给药制剂中。
[0115]
所述药物衍生物或配剂中可以含有崩解剂，例如包括但不限于淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。例如用在固体的口服给药制剂中。
[0116]
所述药物衍生物或配剂中可以含有润滑剂，例如包括但不限于硬脂酸镁。例如用在固体的口服给药制剂中。
[0117]
所述药物衍生物或配剂中可以含有湿润剂，例如包括但不限于十二烷基硫酸钠。例如用在固体的口服给药制剂中。
[0118]
所述药物衍生物或配剂中可以含有悬浮剂，例如包括但不限于山梨醇、糖浆、甲基
纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶、氢化食用脂肪。例如用在液体的口服给药制剂中(例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂)或者用在一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品中。
[0119]
所述药物衍生物或配剂中可以含有乳化剂，例如包括但不限于卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯、阿拉伯胶。例如用在液体的口服给药制剂中或者干燥产品中。
[0120]
所述药物衍生物或配剂中可以含有非水性载体(它们可以包括食用油)，例如包括但不限于杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇、乙醇。例如用在液体的口服给药制剂中或者干燥产品中。
[0121]
所述药物衍生物或配剂中可以含有防腐剂，例如包括但不限于对羟基苯甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸。例如用在液体的口服给药制剂中或者干燥产品中。
[0122]
所述药物衍生物或配剂中可以含有无菌载体，例如在注射剂中。根据载体和浓度，可以将本发明的化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将化合物溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
[0123]
本发明可以为任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。
[0124]
本发明给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。适于药用的口服给药制剂可以是片剂、胶囊、颗粒剂或其它适于药用的液体形式的制剂如溶液、乳液、悬浮剂等。优选的口服制剂是片剂，并且所述片剂可以制成包衣、肠溶、缓释或定量释放的形式。可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
[0125]
本发明第四方面提供了式i所示化合物及其药学衍生物或配剂在制备调节尿酸水平和/或治疗痛风的相关适应症的药物中的应用。
[0126]
所述相关适应症包括但不限于高尿酸血症、痛风、痛风性关节炎、炎症性关节炎、肾病、肾石病、关节炎症、尿酸盐结晶在关节中沉积、尿石症、尿酸盐结晶在肾实质中沉积、痛风发作、痛风石性痛风或其组合。
[0127]
本发明的式i所示化合物及其药学衍生物或配剂具有良好的urat1抑制活性，能够用于痛风和高尿酸血症的治疗，为临床治疗与urat1活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。
[0128]
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
具体实施方式
[0129]
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。本发明所描述的实施例仅是本发明一
部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0130]
以下实施例所用的原料在没有特别说明的情况下，均为商购的分析纯。
[0131]
以下以化合物1-化合物26的制备过程为例，反应路线以下式为例。
[0132][0133]
化合物int1的合成：向1000ml的圆底烧瓶加入3-溴-4-氯吡啶(38.4g，0.2mol)、na2s
·
9h2o(95.84g，0.4mol)和500ml的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)，该反应混合物进行氮气保护，在氮气保护下慢慢加热到100℃，继续搅拌，保持反应温度在100℃下反应2h，反应进程用薄层色谱(tlc)监测，用乙酸乙酯：石油醚(1:6)作为展开剂，tlc检测反应达到终点后，待反应混合物冷却后，倒入1000ml的冰水中，搅拌，体系用500ml二氯甲烷萃取两次，保留水相，然后水相用浓盐酸调节ph值至5-6，继续室温搅拌1h后抽滤，收集固体，得到的固体在45℃下真空干燥，得到化合物int1，化合物int1为淡黄色固体，干燥后得到产品24.5g，收率为64％，不用纯化直接用于下一步反应。
[0134]
化合物int2的合成：向1000ml的圆底烧瓶中加入化合物int1(19g，0.1mol)，室温下用150ml的n,n-二甲基甲酰胺(dmf)搅拌，溶解后加入k2co3(27.6g，0,2mol)、2-溴-2甲基丙酸乙酯(23.4g，0.12mol)，混合物室温下搅拌，用tlc监测(乙酸乙酯：石油醚＝1:1作为展开剂)反应，待反应完全后，将混合物倒入1000ml的冰水中，搅拌，用200ml二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用5％nacl水溶液洗涤一次，有机相用无水na2so4干燥，过滤，取滤液，将溶剂浓缩至干，用柱色谱纯化，用乙酸乙酯：石油醚＝1:5作为洗脱机进行洗脱，浓缩洗脱液，得到化合物int2，为无色液体，称重为28.5g。
[0135]
lcms：calcd for c
11h14
brno2s([m+h]),found 304.
[0136]
实施例2化合物1的制备：
[0137][0138]
化合物a1的合成：圆底烧瓶中加入化合物int2(5.0g，16.4mmol)、化合物对氯苯硼酸(化合物a，3.75g，24mmol)、pd(dppf)cl2(0.73g，1mmol)、氟化钾(3.72g，64mmol)、二氧六环90ml、水10ml，反应混合物用氮气进行保护，在氮气保护下升温回流反应，反应16h后，tlc检测反应进程，达到反应终点后，停止加热，搅拌，待反应体系冷却后，向其中加入50ml水和100ml的二氯甲烷，分离有机相，水相再用100ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用5％的nacl水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥15分钟，过滤去除干燥剂，滤液浓缩，旋蒸得到的物质过硅胶柱，用乙酸乙酯：石油醚(1：5)洗脱，得到化合物a1的油状液体4.36g，收率81.14％。
[0139]
化合物a2的合成：圆底烧瓶中加入化合物a1(4.0g，12mmol)，加入50ml甲醇溶解，再加入30％naoh(2ml，15mmol)溶液，加热回流搅拌1h，tlc监测反应结束后，停止加热，冷却后加入50ml冷水，用浓盐酸调节体系ph值至6-7，用100ml乙酸乙酯萃取，有机相用5％nacl水溶液洗涤，再用无水na2so4干燥，滤过去除干燥剂，滤液浓缩，浓缩后的物质用biotage过柱机进行分离，分离得到纯品2.33g，收率63％。
[0140]
化合物1的合成：向圆底烧瓶中加入化合物a2(0.75g，2.44mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.7g，3.66mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.45g，3.66mmol)和环丙烷磺酰胺(0.45g，3.66mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物1(0.25g，0.61mmol)，收率25％。
[0141]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.55(d,1h),8.45(s,1h),7.48(d,2h),7.34(d,2h),7.18(d,1h),2.94(m,1h),1.64(s,6h),1.30(q,2h),1.11(q,2h).lcms：calcd for c
18h19
cln2o2s2([m+h]),found 410.9.
[0142]
实施例3、化合物2的制备
[0143][0144]
将在实施例2中的制备化合物1步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的n,n-二甲基磺酰胺，即得到化合物2。
[0145]
化合物2的合成：向圆底烧瓶中加入化合物a2(0.75g，2.44mmol)，再加入50ml二氯
甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.7g，3.66mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.45g，3.66mmol)和n,n-二甲基磺酰胺(0.45g，3.66mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.27g，0.65mmol)，收率27％。
[0146]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.55(d,1h),8.45(s,1h),7.48(d,2h),7.34(d,2h),7.18(d,1h),2.95(s,6h),1.62(s,6h).lcms：calcd for c
17
h20cln3o3s2([m+h]),found 414.0.
[0147]
实施例4化合物3的制备
[0148][0149]
将在实施例2中的制备化合物1步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的乙基磺酰胺，即得到化合物3。
[0150]
化合物3的合成：向圆底烧瓶中加入化合物a2(0.75g，2.44mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.7g，3.66mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.45g，3.66mmol)和乙基磺酰胺(0.4g，3.66mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.23g，0.58mmol)，收率23％。
[0151]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.55(d,1h),8.45(s,1h),7.48(d,2h),7.34(d,2h),7.18(d,1h),3.40(q,2h),1.95(s,1h),1.56(s,6h),1.25(t,3h).lcms：calcd for c
17h19
cln2o2s2([m+h]),found 399.0.
[0152]
实施例5化合物4的制备
[0153][0154]
将在实施例2中的制备化合物1步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的4-氟苯磺酰胺，即得到化合物4。
[0155]
化合物4的合成：向圆底烧瓶中加入化合物a2(0.75g，2.44mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.7g，3.66mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.45g，3.66mmol)和4-氟苯磺酰胺(0.64g，3.66mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分
离纯化，得到产物(0.3g，0.65mmol)，收率30％。
[0156]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.50(s,2h),8.15(d,1h),8.01(m,2h),7.48(d,2h),7.34(d,2h),7.23(d,1h),6.77(d,1h),1.56(s,6h).lcms：calcd for c
21h18
clfn2o3s2([m+h]),found 465.0.
[0157]
实施例6化合物5的制备
[0158][0159]
将在实施例2中的制备化合物1步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的2-噻吩磺酰胺，即得到化合物5。
[0160]
化合物5的合成：向圆底烧瓶中加入化合物a2(0.75g，2.44mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.7g，3.66mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.45g，3.66mmol)和2-噻吩磺酰胺(0.60g，3.66mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.29g，0.64mmol)，收率29％。
[0161]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.39(s,1h),8.15(d,1h),7.85(d,2h),7.75(d,2h),7.48(d,2h),7.23(m,1h),6.62(d,1h),1.56(s,6h).lcms：calcd for c
19h17
cln2o3s3([m+h]),found 452.7.
[0162]
实施例7化合物6的制备
[0163][0164]
将在实施例2中的制备化合物1步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的甲基磺酰胺，即得到化合物6。
[0165]
化合物6的合成：向反应瓶中加入化合物a2(1.8g，5.86mmol)、100ml二氯甲烷，将体系冷却到0摄氏度，向反应液中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(1.13g，5.90mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.72g，5.90mmol)和甲基磺酰胺msnh2(0.613g，6.42mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行分离纯化，得到产物0.58g，收率25.8％。
[0166]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.55(d,1h),8.45(s,1h),7.48(d,2h),7.34(d,2h),7.18(d,1h),3.21(s,3h),1.56(s,6h).lcms：calcd for c
16h17
cln2o3s2([m+h]),found 385.0.
[0167]
实施例8化合物7的制备
[0168][0169]
化合物b1的合成：圆底烧瓶中加入化合物int2(5.0g，16.4mmol)、化合物4-三氟甲基苯硼酸(化合物b，4.56g，24mmol)、pd(dppf)cl2(0.73g，1mmol)、氟化钾(3.72g，64mmol)、二氧六环90ml、水10ml，反应混合物用氮气进行保护，在氮气保护下升温回流反应，反应16h后，tlc检测反应进程，达到反应终点后，停止加热，搅拌，待反应体系冷却后，向其中加入50ml水和100ml的二氯甲烷，分离有机相，水相再用100ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用5％的nacl水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥15分钟，过滤去除干燥剂，滤液浓缩，旋蒸得到的物质过硅胶柱，用乙酸乙酯：石油醚(1：5)洗脱，得到化合物b1的淡黄色油状物4.82g，收率79.4％。
[0170]
化合物b2的合成：圆底烧瓶中加入化合物b1(4.0g，11mmol)，加入50ml甲醇溶解，再加入30％naoh(2.93g，含氢氧化钠0.88g，22mmol)溶液，加热回流搅拌1h，tlc监测反应结束后，停止加热，冷却后加入50ml冷水，用浓盐酸调节体系ph值至6-7，用100ml乙酸乙酯萃取，有机相用5％nacl水溶液洗涤，再用无水na2so4干燥，滤过去除干燥剂，滤液浓缩，浓缩后的物质用biotage过柱机进行分离，分离得到纯品2.95g，收率79.73％。
[0171]
化合物7的合成：向圆底烧瓶中加入化合物b2(1.0g，2.93mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.8g，4.2mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.5g，4.2mmol)和环丙烷磺酰胺(0.5g，4.2mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.36g，0.81mmol)，收率28％。
[0172]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.55(d,1h),8.45(s,1h),7.75(d,2h),7.51(d,2h),7.25(d,1h),2.94(m,1h),1.63(s,6h),1.30(q,2h),1.11(q,2h).lcms：calcd for c
19h19
f3n2o3s2([m+h]),found 433.1.
[0173]
实施例9化合物8的制备
[0174][0175]
将在实施例8中的制备化合物7步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的n,n-二甲基磺酰胺，即得到化合物8。
[0176]
化合物8的合成：向圆底烧瓶中加入化合物b2(1g，2.93mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.8g，4.2mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.5g，4.2mmol)和n,n-二甲基磺酰胺(0.5g，4.2mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物8(0.42g，0.94mmol)，收率32％。
[0177]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.55(d,1h),8.45(s,1h),7.75(d,2h),7.51(d,2h),7.25(d,1h),2.95(s,6h),1.55(s,6h).lcms：calcd for c
18h20
f3n3o3s2([m+h]),found 448.0.
[0178]
实施例10化合物9的制备
[0179][0180]
将在实施例8中的制备化合物7步骤中的环丙烷磺酰胺替换为乙基磺酰胺，即得到化合物9。
[0181]
化合物9的合成：向圆底烧瓶中加入化合物b2(1g，2.93mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.8g，4.2mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.5g，4.2mmol)和乙基磺酰胺(0.46g，4.2mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.32g，0.74mmol)，收率25％。
[0182]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.55(d,1h),8.45(s,1h),7.75(d,2h),7.51(d,2h),7.25(d,1h),3.48(q,2h),1.62(s,6h),1.34(t,3h).lcms：calcd for c
18h19
f3n2o3s2([m+h]),found 433.1.
[0183]
实施例11化合物10的制备
[0184][0185]
将在实施例8中的制备化合物7步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的4-氟苯磺酰胺，即得到化合物10。
[0186]
化合物10的合成：向圆底烧瓶中加入化合物b2(1g，2.93mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.8g，4.2mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.5g，4.2mmol)和4-氟苯磺酰胺(0.7g，4.2mmol)，
慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.4g，0.8mmol)，收率27％。
[0187]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.37(s,1h),8.15(d,1h),8.01(m,2h),7.75(d,2h),7.49(d,2h),7.23(m,2h),6.67(d,1h),1.52(s,6h).lcms：calcd for c
22h18
f4n2o3s2([m+h]),found 498.9.
[0188]
实施例12化合物11的制备
[0189][0190]
将在实施例8中的制备化合物7步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的2-噻吩磺酰胺，即得到化合物11。
[0191]
化合物11的合成：向圆底烧瓶中加入化合物b2(1g，2.93mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.8g，4.2mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.5g，4.2mmol)和2-噻吩磺酰胺(0.68g，4.2mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.38g，0.78mmol)，收率27％。
[0192]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.39(s,1h),8.15(d,1h),7.85(d,1h),7.75(m,3h),7.48(d,2h),7.23(m,1h),6.62(d,1h),1.56(s,6h).lcms：calcd for c
20h17
f3n2o3s3([m+h]),found 486.8.
[0193]
实施例13化合物12的制备
[0194][0195]
将在实施例8中的制备化合物7步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的甲基磺酰胺，即得到化合物6。
[0196]
化合物12的合成：向反应瓶中加入化合物b2(1.8g，5.30mmol)、100ml二氯甲烷，将体系冷却到0摄氏度，向反应液中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(1.01g，5.30mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.64g，5.30mmol)和甲基磺酰胺msnh2(0.55g，5.8mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到粗品产物0.9g，得到产品0.6g，收率27％。
[0197]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.55(d,1h),8.45(s,1h),7.75(d,2h),7.47(d,2h),7.25
(d,1h),3.12(s,3h),1.53(s,6h).lcms：calcd for c
17h17
f3n2o3s2([m+h]),found 419.1.
[0198]
实施例14化合物13的制备
[0199][0200]
化合物c1的合成：圆底烧瓶中加入化合物int2(5.0g，16.4mmol)、化合物3,4-(亚甲基二氧)苯硼酸(化合物c，3.98g，24mmol)、pd(dppf)cl2(0.73g，1mmol)、氟化钾(3.72g，64mmol)、二氧六环90ml、水10ml，反应混合物用氮气进行保护，在氮气保护下升温回流反应，反应16h后，tlc检测反应进程，达到反应终点后，停止加热，搅拌，待反应体系冷却后，向其中加入50ml水和100ml的二氯甲烷，分离有机相，水相再用100ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用5％的nacl水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥15分钟，过滤去除干燥剂，滤液浓缩，旋蒸得到的物质过硅胶柱，用乙酸乙酯：石油醚(1：5)洗脱，得到化合物c1的淡黄色油状物5.42g，收率95.42％。
[0201]
化合物c2的合成：圆底烧瓶中加入化合物c1(5.0g，14.5mmol)，加入50ml甲醇溶解，再加入30％naoh(3.87g，含氢氧化钠1.16g，29mmol)溶液，加热回流搅拌1h，tlc监测反应结束后，停止加热，冷却后加入50ml冷水，用浓盐酸调节体系ph值至6-7，用100ml乙酸乙酯萃取，有机相用5％nacl水溶液洗涤，再用无水na2so4干燥，滤过去除干燥剂，滤液浓缩，浓缩后的物质用biotage过柱机进行分离，分离得到纯品3.84g，收率83.66％。
[0202]
化合物13的合成：向圆底烧瓶中加入化合物c2(0.75g，2.36mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.68g，3.55mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.43g，3.55mmol)和环丙烷磺酰胺(0.43g，3.55mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.28g，0.67mmol)，收率28％。
[0203]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.45(m,2h),7.15(d,1h),6.91(d,1h),6.85(m,2h),6.05(s,2h),2.93(m,1h),1.63(s,6h),1.30(q,2h),1.11(q,2h).lcms：calcd for c
19h20
n2o5s2([m+h]),found 421.2.
[0204]
实施例15化合物14的制备
[0205][0206]
将在实施例14中的制备化合物13步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的n,
n-二甲基磺酰胺，即得到化合物14。
[0207]
化合物14的合成：向圆底烧瓶中加入化合物c2(0.75g，2.36mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.68g，3.55mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.43g，3.55mmol)和n,n-二甲基磺酰胺(0.43g，3.55mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.3g，0.71mmol)，收率30％。
[0208]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.50(m,2h),7.35(d,1h),6.95(d,1h),6.85(m,2h),6.05(s,2h),2.95(s,6h),1.55(s,6h).lcms：calcd for c
18h21
n3o5s2([m+h]),found 424.2.
[0209]
实施例16化合物15的制备
[0210][0211]
将在实施例14中的制备化合物13步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的乙基磺酰胺，即得到化合物15。
[0212]
化合物14的合成：向圆底烧瓶中加入化合物c2(0.75g，2.36mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.68g，3.55mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.43g，3.55mmol)和乙基磺酰胺(0.39g，3.55mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.26g，0.64mmol)，收率26％。
[0213]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.45(m,2h),7.30(d,1h),6.95(d,1h),6.85(m,2h),6.05(s,2h),3.47(q,2h),1.62(s,6h),1.32(t,3h).lcms：calcd for c
18h20
n2o5s2([m+h]),found 409.2.
[0214]
实施例17化合物16的制备
[0215][0216]
将在实施例14中的制备化合物13步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的4-氟苯磺酰胺，即得到化合物16。
[0217]
化合物16的合成：向圆底烧瓶中加入化合物c2(0.75g，2.36mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸
盐edc(0.68g，3.55mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.43g，3.55mmol)和4-氟苯磺酰胺(0.62g，3.55mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.36g，0.76mmol)，收率32％。
[0218]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.45(s,1h),8.15(d,1h),8.01(m,1h),7.76(m,3h),6.85(m,2h),6.82(m,2h),6.05(s,2h),1.52(s,6h).lcms：calcd for c
22h19
fn2o5s2([m+h]),found 475.0.
[0219]
实施例18化合物17的制备
[0220][0221]
将在实施例14中的制备化合物13步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的噻吩磺酰胺，即得到化合物17。
[0222]
化合物17的合成：向圆底烧瓶中加入化合物c2(0.75g，2.36mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.68g，3.55mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.43g，3.55mmol)和噻吩磺酰胺(0.62g，3.55mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.36g，0.76mmol)，收率32％。
[0223]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.40(s,1h),8.05(d,1h),7.85(d,1h),7.76(d,1h),7.16(m,1h),6.85(m,2h),6.82(m,2h),6.05(s,2h),1.56(s,6h).lcms：calcd for c
20h18
n2o5s3([m+h]),found 463.0.
[0224]
实施例19化合物18的制备
[0225][0226]
将在实施例14中的制备化合物13步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的甲基磺酰胺，即得到化合物18。
[0227]
化合物18的合成：向反应瓶中加入化合物c2(1.12g，3.53mmol)、100ml二氯甲烷，将体系冷却到0摄氏度，向反应液中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.68g，3.53mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.43g，3.53mmol)和甲基磺酰胺msnh2(0.37g，3.90mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行分离纯化，得到粗品产物1.1g，继续进行biotage柱分离，得到产品0.35g，收率25％。
[0228]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.43(m,2h),7.25(d,1h),6.85(d,1h),6.75(m,2h),6.05(s,2h),3.12(s,3h),1.53(s,6h).lcms：calcd for c
17h18
n2o5s2([m+h]),found 395.1.
[0229]
实施例20化合物19的制备
[0230][0231]
化合物d1的合成：圆底烧瓶中加入化合物int2(5.0g，16.4mmol)、化合物苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸(化合物d，4.44g，24mmol)、pd(dppf)cl2(0.73g，1mmol)、氟化钾(3.72g，64mmol)、二氧六环90ml、水10ml，反应混合物用氮气进行保护，在氮气保护下升温回流反应，反应16h后，tlc检测反应进程，达到反应终点后，停止加热，搅拌，待反应体系冷却后，向其中加入50ml水和100ml的二氯甲烷，分离有机相，水相再用100ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用5％的nacl水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥15分钟，过滤去除干燥剂，滤液浓缩，旋蒸得到的物质过硅胶柱，用乙酸乙酯：石油醚(1：5)洗脱，得到化合物d1的淡黄色油状液体体5.57g，收率94.25％。
[0232]
化合物d2的合成：圆底烧瓶中加入化合物d1(5.0g，13.9mmol)，加入50ml甲醇溶解，再加入30％naoh(3.70g，含氢氧化钠1.11g，28.9mmol)溶液，加热回流搅拌1h，tlc监测反应结束后，停止加热，冷却后加入50ml冷水，用浓盐酸调节体系ph值至6-7，用100ml乙酸乙酯萃取，有机相用5％nacl水溶液洗涤，再用无水na2so4干燥，滤过去除干燥剂，滤液浓缩，浓缩后的物质用biotage过柱机进行分离，分离得到纯品3.35g，收率72.67％。
[0233]
化合物19的合成：向圆底烧瓶中加入化合物d2(0.85g，2.57mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.74g，3.85mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.47g，3.85mmol)和环丙烷磺酰胺(0.47g，3.85mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.27g，0.66mmol)，收率24％。
[0234]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.45(m,2h),7.15(d,1h),6.91(d,1h),6.85(d,1h),6.80(d,1h),4.33(s,4h),2.93(m,1h),1.63(s,6h),1.30(q,2h),1.11(q,2h).lcms：calcd for c
20h22
n2o5s2([m+h]),found 435.1.
[0235]
实施例21化合物20的制备
[0236]
[0237]
将在实施例20中的制备化合物19步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的n,n-二甲基磺酰胺，即得到化合物20。
[0238]
化合物20的合成：向圆底烧瓶中加入化合物d2(0.85g，2.57mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.74g，3.85mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.47g，3.85mmol)和n,n-二甲基磺酰胺(0.47g，3.85mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.29g，0.66mmol)，收率26％。
[0239]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.45(m,2h),7.15(d,1h),6.91(d,1h),6.85(d,1h),6.80(d,1h),4.34(s,4h),2.93(s,6h),1.55(s,6h).lcms：calcd for c
19h23
n3o5s2([m+h]),found 438.1.
[0240]
实施例22化合物21的制备
[0241][0242]
将在实施例20中的制备化合物19步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的乙基磺酰胺，即得到化合物21。
[0243]
化合物21的合成：向圆底烧瓶中加入化合物d2(0.85g，2.57mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.74g，3.85mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.47g，3.85mmol)和乙基磺酰胺(0.42g，3.85mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.25g，0.59mmol)，收率23％。
[0244]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.45(m,2h),7.15(d,1h),6.91(d,1h),6.85(d,1h),6.80(d,1h),4.34(s,4h),3.47(q,2h),1.66(s,6h),1.32(t,3h).lcms：calcd for c
19h22
n2o5s2([m+h]),found 423.1.
[0245]
实施例23化合物22的制备
[0246][0247]
将在实施例20中的制备化合物19步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的4-氟苯磺酰胺，即得到化合物22。
[0248]
化合物22的合成：向圆底烧瓶中加入化合物d2(0.85g，2.57mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.74g，3.85mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.47g，3.85mmol)和4-氟苯磺酰胺(0.67g，3.85mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.36g，0.74mmol)，收率29％。
[0249]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.40(s,1h),8.01(m,3h),7.74(m,1h),6.85(d,2h),6.82(m,2h),6.51(d,1h),4.33(s,4h),1.54(s,6h).lcms：calcd for c
23h21
fn2o5s2([m+h]),found 489.1.
[0250]
实施例24化合物23的制备
[0251][0252]
将在实施例20中的制备化合物19步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的2-噻吩磺酰胺，即得到化合物23。
[0253]
化合物23的合成：向圆底烧瓶中加入化合物d2(0.85g，2.57mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(0.74g，3.85mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.47g，3.85mmol)和2-噻吩磺酰胺(0.63g，3.85mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.33g，0.69mmol)，收率27％。
[0254]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.40(s,1h),8.05(d,1h),7.85(d,1h),7.76(d,1h),7.16(m,1h),6.91(d,1h),6.85(d,1h),6.77(d,1h),6.55(d,1h),4.28(s,4h),1.56(s,6h).lcms：calcd for c
21h20
n2o5s3([m+h]),found 477.1.
[0255]
实施例25化合物24的制备
[0256][0257]
将在实施例20中的制备化合物19步骤中的环丙烷磺酰胺替换为相同摩尔量的甲基磺酰胺，即得到化合物24。
[0258]
化合物24的合成：向反应瓶中加入化合物d2(1.6g，4.83mmol)、100ml二氯甲烷，将体系冷却到0摄氏度，向反应液中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc
(0.93g，4.83mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.59g，4.83mmol)和甲基磺酰胺msnh2(0.5g，5.26mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行分离纯化，得到粗品产物1.16g，继续进行biotage柱分离，得到产品0.46g，收率23％。
[0259]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.45(m,2h),7.15(d,1h),6.91(d,1h),6.85(d,1h),6.80(d,1h),4.34(s,4h),3.12(s,3h),1.53(s,6h).lcms：calcd for c
18h20
n2o5s2([m+h]),found 409.1.
[0260]
实施例26化合物25的制备
[0261][0262]
化合物e1的合成：向圆底烧瓶中加入化合物int2(5.0g，16.4mmol)，化合物4-氰基萘-1-基)硼酸(化合物e，4.86g，24.6mmol)、pd(dppf)cl2(0.73g，1mmol)、氟化钾(3.72g，64.0mmol)、二氧六环90ml和水10ml，反应混合物在氮气保护下回流，反应16小时后，停止搅拌，冷却后加入水和二氯甲烷，有机相用5％的nacl水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤去除干燥剂，取有机相，旋蒸得到的产品过硅胶柱，用乙酸乙酯：石油醚(1:5)洗脱，洗脱液浓缩去除溶剂，干燥后得到化合物e1的白色固体4.4g，收率71.08％。
[0263]
化合物e2的合成：向圆底烧瓶中加入化合物e1(4.0g，10.6mmol)，加入50ml甲醇溶解，再加入30％naoh(2.83g，0.85g氢氧化钠，21.2mmol)溶液，回流搅拌1h，tlc检测反应结束后，停止加热，冷却至室温，加入50ml冷水，用浓盐酸调节ph值至6-7，体系用100ml乙酸乙酯萃取萃取两次，合并有机相，有机相用5％nacl水溶液洗涤，再用无水na2so4干燥15分钟，过滤去除干燥剂，浓缩滤液，浓缩液用biotage过柱机分离，洗脱液经浓缩，得到化合物e2，称重为2.8g，收率75％。
[0264]
化合物25的合成：向圆底烧瓶中加入化合物e2(2.5g，6.64mmol)，再加入50ml二氯甲烷，冷却到0摄氏度，向反应体系中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(1.13g，5.90mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.72g，5.90mmol)和甲基磺酰胺msnh2(0.61g，6.42mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行柱分离纯化，得到产物(0.57g，1.33mmol)，收率20.1％。
[0265]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.75(d,1h),8.58(s,1h),8.43(d,1h),8.08(d,1h),7.85(t,1h),7.82(t,1h),7.53(m,2h),7.40(d,1h),3.36(s,3h),1.63(s,6h).lcms：calcd for c
21h19
n3o3s2([m+h]),found 426.1.
[0266]
实施例27化合物26的制备
[0267][0268]
化合物f1的合成：圆底烧瓶中加入化合物int2(5.0g，16.4mmol)、化合物吡啶-3-硼酸(化合物f，2.95g，24mmol)、pd(dppf)cl2(0.73g，1mmol)、氟化钾(3.72g，64mmol)、二氧六环90ml、水10ml，反应混合物用氮气进行保护，在氮气保护下升温回流反应，反应16h后，tlc检测反应进程，达到反应终点后，停止加热，搅拌，待反应体系冷却后，向其中加入50ml水和100ml的二氯甲烷，分离有机相，水相再用100ml的二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用5％的nacl水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥15分钟，过滤去除干燥剂，滤液浓缩，旋蒸得到的物质过硅胶柱，用乙酸乙酯：石油醚(1：5)洗脱，得到化合物f1的棕黄色油状物2.82g，收率58％。
[0269]
化合物f2的合成：圆底烧瓶中加入化合物f1(2.5g，8mmol)，加入50ml甲醇溶解，再加入30％naoh(2ml，15mmol)溶液，加热回流搅拌1h，tlc监测反应结束后，停止加热，冷却后加入50ml冷水，用浓盐酸调节体系ph值至6-7，用100ml乙酸乙酯萃取，有机相用5％nacl水溶液洗涤，再用无水na2so4干燥，滤过去除干燥剂，滤液浓缩，浓缩后的物质用biotage过柱机进行分离，分离得到纯品1.86g，收率84.7％。
[0270]
化合物26的合成：向反应瓶中加入化合物f2(1.4g，5.1mmol)、100ml二氯甲烷，将体系冷却到0摄氏度，向反应液中加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐edc(1.13g，5.90mmol)，4-二甲氨基吡啶dmap(0.72g，5.90mmol)和甲基磺酰胺msnh2(0.61g，6.42mmol)，慢慢升到室温反应，tlc检测，直到原料消失，停止反应，浓缩反应液，进行分离纯化，得到产物0.32g，收率18％。
[0271]1h nmr(cdcl3,400mhz)δ:8.45(m,2h),8.31(d,1h),8.15(s,1h),7.92(d,1h),7.46(m,1h),7.36(d,1h),2.86(s,3h),1.53(s,6h).lcms：calcd for c
15h17
n3o3s2([m+h]),found 351.7.
[0272]
对比例1
[0273]
商购式iii所示的化合物，即目前已经上市的痛风药物司诺雷(lesinurad)。
[0274][0275]
测试例
[0276]
分别测试上述制备得到的本技术的化合物1-化合物26和对比例式iii和式iv化合物的urat1抑制活性。具体测试方法如下：
[0277]
(1)实验材料：
[0278]
稳定表达hurat的hek-293t细胞株：睿智化学研究有限公司自主构建及拥有。
[0279]
以下材料购买自睿智化学研究有限公司：
[0280]
胎牛血清(invitrogen,货号：10099141)
[0281]
dmem培养基(invitrogen,货号：10564)
[0282]
胰蛋白酶(invitrogen,货号：25200056)
[0283]
g418(invivogen,货号：ant-gn-5)
[0284]
磷酸缓冲液(invitrogen,货号14190250)
[0285]
14
c-尿酸(arc,货号：arc0513-250uci)
[0286]
二甲基亚砜dmso(sigma,货号：d2650)
[0287]
15毫升离心管(greiner,货号：07030115)
[0288]
50毫升离心管(bd falcon,货号：352098)
[0289]
青霉素-链霉素(invitrogen,货号：15070-063)
[0290]
苯溴马隆(benzbromarone，百灵威科技,cat.no.3562-84-3)
[0291]
d-葡萄糖酸钠(阿拉丁,cat.no.527-07-1)
[0292]
d-葡萄糖酸钾(阿拉丁,cat.no.299-27-4)
[0293]
d-葡萄糖酸钙(阿拉丁,cat.no.299-28-5)
[0294]
(2)实验方法
[0295]
1.实验试剂的配制
[0296]
cl-free hbss缓冲液，包括：125mm d-葡萄糖酸钠，4.8mm d-葡萄糖酸钾，1.3mm d-葡萄糖酸钙，1.2mm kh2po4，1.2mm mgso4，5.6mm葡萄糖，25mm hepes(ph7.4)；
[0297]
裂解液：100mm naoh。
[0298]
2.细胞培养及接种
[0299]
1)培养稳定表达hurat1的hek-293t细胞株，培养基组成为：dmem培养基+10％胎牛血清+500μg/ml g418+1％p/s；
[0300]
2)待细胞长到80％满的时候，弃掉培养基，加pbs清洗细胞一次，之后加入胰酶-edta进行消化，待细胞脱壁时加入培养基，吹打使细胞脱落，离心收集细胞，加入培养基吹打成细胞悬液；
[0301]
3)调整细胞密度为7
×
105/ml，然后按100微升/孔的量接种到96孔的壁白底透的细胞培养板中，培养12-24小时。
[0302]
3.化合物配制
[0303]
1)化合物用dmso配成20mm浓度的母液，再用dmso稀释成1mm的浓度加入96孔；
[0304]
2)在96孔板上，另分别设置质控化合物，此为100x化合物板；
[0305]
3)在另一块96孔板上用cl-free hbss缓冲液缓冲液进行对应孔的50倍稀释，此为2
×
化合物板；
[0306]
4)之后在一块新的96孔板上加入30微升/孔的含0.1μci/ml 14c-尿酸的缓冲液和30微升/孔的2
×
已稀释好的化合物，将此配置成1
×
的化合物板待用。
[0307]
4.
14
c-尿酸在稳定表达hurat1细胞中的吸收
[0308]
1)待96孔板中细胞培养贴壁后即可进行吸收试验；
[0309]
2)用200微升/孔预热的缓冲液洗细胞1次；
[0310]
3)吸干各孔，之后立即加入50微升/孔含有相对应的化合物和0.1μci/ml14c-尿酸溶液；
[0311]
4)将加完化合物的板子在37℃培养箱中孵育5分钟；
[0312]
5)立即在每个孔中加入150微升冰冷的缓冲液液以终止吸收。用缓冲液清洗每孔三次；
[0313]
6)清洗过程中，尽量避免细胞脱落；
[0314]
7)加入50微升/孔的裂解液到所有孔中，置于振荡器上以900rpm的速度振荡5分钟；
[0315]
8)加入150微升/孔的闪烁液microsint40到所有孔中，以900rpm的速度振荡5分钟；
[0316]
9)最后，微孔板送至microbeta2(perkinelmer公司生产)仪器上测定放射活性；
[0317]
10)分析数据，用graphpad prism 5软件计算各化合物ic50(nm)。
[0318]
(3)实验结果
[0319]
ic50(nm)的测试结果如表3所示。
[0320]
表3
[0321]
[0322][0323]
试验表明，本发明实施例的化合物具有良好的urat1抑制活性，可以用于痛风和高尿酸血症的治疗。本发明公开的新化合物，表现出了良好的urat1抑制活性，并且效果显著优于市面上已经使用的痛风药物lesinurad，且经过初步测试可以判断本发明的化合物的肝脏毒性较低(数据未示出)，因此本发明为临床治疗与urat1活性异常相关的疾病提供了一种新的更好的药用可能。
[0324]
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。