一种加巴喷丁杂质化合物及其制备方法与流程

1.本发明属于药物化学技术领域，具体涉及加巴喷丁杂质化合物以及其制备方法。
技术背景
2.加巴喷丁(gabapentin)，化学结构式3所示，化学名称为2-(1-(氨基甲基)环己基)乙酸
[0003][0004]
加巴喷丁与γ－氨基丁酸(gaba)结构类似，其作用机制尚不明确，目前认为其主要作用机制有以下几个方面：拮抗n－甲基－d－天冬氨酸(nmda)受体；可产生gaba样抑制效应，还可增加gaba合成，减少gaba降解；抑制突触后膜的钙离子通道，阻断病变神经异常放电；通过对周围神经或多数中枢神经系统影响，调整异常感觉信息在脊髓中的处理加工过程而发挥作用。适应症为：癫痫，于成人和12岁以上儿童伴或不伴继发性全身发作的部分性发作的辅助治疗，也可用于3～12岁儿童的部分性发作的辅助治疗；还有疱疹感染后神经痛，用于成人疱疹后神经痛的治疗。
[0005]
杂质研究是药物研发过程中的一项重要内容，直接关系到药物的质量控制以及用药安全性，通过控制药物产品中的杂质可以保证产品的质量以及安全性。药物的杂质主要源于合成过程中副产物以及药物的降解。目前很少有报道其相关工艺杂质及降解杂质，而本发明是针对加巴喷丁在合成工艺、存储和使用过程中产生的，而且会对产品质量产生影响的杂质，对控制产品质量有着重要的意义。


技术实现要素：

[0006]
本发明提供加巴喷丁杂质化合物以及其制备方法，所述杂质化合物为式i化合物。
[0007][0008]
式i化合物的化学名为2-(1-((1,3-二氧杂-2-氮杂螺环[4.5]癸烷-2-基)甲基)环己基)乙酸。
[0009]
1.本发明提供以下技术方案用于该杂质化合物的制备，该方法包括将式1化合物与式2化合物在溶剂中，加入吸水剂，在碱性条件下发生缩合反应得到式i化合物。
[0010][0011]
2.所用的反应溶剂优选自甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮、乙腈。式1化合物反应当量数为1.2eq.-2.0eq.。反应温度范围优选为70-140℃。碱为：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺或二异丙基乙胺。催化剂为：硫酸钠、硫酸镁、氯化钙或分子筛。
附图说明
[0012]
图1为式i化合物的1h-nmr谱图。
具体实施方式
[0013]
以下实施例用于说明本发明，应注意，以下描述只是为进一步说明本发明的特征和优点而列举，并不对本发明的权利要求范围进行限制。
[0014]
实施例1：将20.0g的2-氧杂螺环[4.5]癸烷-1,3-二酮(化合物1)与24.4g的2-(1-(氨基甲基)环己基)乙酸(化合物2)加入300ml的甲苯中，加入15.1g碳酸钠，10g硫酸钠，加热至80℃反应24小时。反应完毕后，将体系降温到室温15～30℃，过滤得到滤液，滤液减压脱溶得到粗品，经过柱层析得到2-(1-((1,3-二氧杂-2-氮杂螺环[4.5]癸烷-2-基)甲基)环己基)乙酸25.2g，收率66.0％。
[0015]
实施例2：将20.0g的2-氧杂螺环[4.5]癸烷-1,3-二酮(化合物1)与28.4g的2-(1-(氨基甲基)环己基)乙酸(化合物2)加入300ml的1,4-二氧六环中，加入19.6g碳酸钾，10g硫酸镁，加热至90℃反应24小时。反应完毕后，将体系降温到室温15～30℃，过滤得到滤液，滤液减压脱溶得到粗品，经过柱层析得到2-(1-((1,3-二氧杂-2-氮杂螺环[4.5]癸烷-2-基)甲基)环己基)乙酸27.1g，收率71.0％。
[0016]
实施例3：将20.0g的2-氧杂螺环[4.5]癸烷-1,3-二酮(化合物1)与40.7g的2-(1-(氨基甲基)环己基)乙酸(化合物2)加入300ml的二甲亚砜中，加入14.3g三乙胺，10g氯化钙，加热至100℃反应24小时。反应完毕后，将体系降温到室温15～30℃，过滤得到滤液，滤液减压脱溶得到粗品，经过柱层析得到2-(1-((1,3-二氧杂-2-氮杂螺环[4.5]癸烷-2-基)甲基)环己基)乙酸21g，收率55.0％。
[0017]1h-nmr(d
6-cdcl3)δ(ppm)：3.59(2h，s)，2.61(2h，s)，2.36(2h，s)，1.78-1.83(4h，m)，1.56-1.61(4h，m)，1.30-1.52(13h，m)。


技术特征：
1.一种加巴喷丁杂质化合物及其制备方法，式i化合物。2.根据权利要求1所述的一种加巴喷丁杂质化合物的制备方法，该方法包括将式1化合物与式2化合物在溶剂中，加入吸水剂，在碱性条件下发生缩合反应得到式i化合物。3.根据权利要求2所述，其特征在于反应溶剂优选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、n-甲基吡咯烷酮、乙腈、或甲苯。4.根据权利要求2所述，其特征在于式1化合物反应当量数为1.2eq.-3.0eq.。5.根据权利要求2所述，其特征在于反应温度范围优选为70-140℃。6.根据权利要求2所述，其特征在于碱为：三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸铯。7.根据权利要求2所述，其特征在于吸水剂为：硫酸钠、硫酸镁、氯化钙或分子筛。

技术总结
本发明公开一种加巴喷丁的杂质化合物及其制备方法，所述杂质为式I化合物。该方法操作简单易行、条件温和、收率高、能耗及污染少，适合实验室级别的标准品制备。合实验室级别的标准品制备。合实验室级别的标准品制备。


技术研发人员：王铨 顾正杰 张继承 黄鲁宁 陈茜 陶安平 安建国 顾虹
受保护的技术使用者：浙江华海药业股份有限公司
技术研发日：2020.12.25
技术公布日：2022/6/30