一种不对称氢化制备氨基醇的方法及其应用与流程

本发明属于化学催化反应，具体涉及一种不对称氢化制备氨基醇的方法及其应用。

背景技术：

1、手性吡咯烷化合物广泛存在于生物活性分子、药物、天然产物片段中，如2018年上市的药物larotrectinib sulfate，它可以用于治疗携带ntrk基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者；2020年上市的药物osilodrostat，它是fda首个批准的人11-β羟化酶抑制剂，可直接阻断肾上腺皮质醇的合成，是治疗皮质醇增多症的孤儿药；以及天然产物尼古丁。

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3、由于手性吡咯烷和哌啶化合物在制药领域具有巨大的工业价值，人们对其合成方法进行了深入的研究，并开发了很多的合成路线。目前已经有很多种获得手性吡咯烷的方法，但是由于这些方法还存在一定的局限性，特别是成本较高以及实用性仍有待提升，还没有一种简洁高效的方法可以被广泛应用在手性吡咯烷的不对称合成中。因此，借助不对称催化制备技术去实现手性吡咯烷的大规模生产具有重要的意义。

技术实现思路

1、本发明公开了一种不对称氢化制备氨基醇的方法及其应用，化学反应方程式如下：

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3、其中，化学通式(i)和(ii)的r1表示c1-c12的烷基、芳基或者含杂原子取代的烷基、芳基，r2表示氨基保护基，n代表含1-5个碳原子的饱和直链或支链基团，所述*表示有r或者s两种构型；所用过渡金属催化剂由金属盐和手性配体混合后生成，催化剂金属盐选自钌、铑、铱、钯等常见过渡金属化合物，手性配体选自：

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5、作为本发明的一种优选方案，化学通式(i)和(ii)的r2表示氨基保护基，选自苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、笏甲氧基羰基(fmoc)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、甲(或乙或异丙)氧羰基(coome，cooet，cooipr)、邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(ts)、三氟乙酰基(tfa)、硝基苯磺酰基(ns)、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基(trt)、2,4-二甲氧基苄基(dmb)、对甲氧基苄基(pmb)、苄基(bn)等。

6、作为本发明的一种优选方案，不对称氢化所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚的一种或者任意比例的混合物。

7、作为本发明的一种优选方案，不对称氢化所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、甲醇钾的一种或任意比例的混合物。

8、作为本发明的一种优选方案，所述中间体(i)与催化剂的摩尔比为5mmol：0.01-1nmol。

9、作为本发明的一种优选方案，不对称氢化的反应温度为20-80摄氏度。

10、作为本发明的一种优选方案，不对称氢化的压力为1-10mpa。

11、作为本发明的一种优选方案，过渡金属催化剂优选为[ir(cod)cl]2，手性配体优选为：

12、及其对映异构体l10。

13、本发明还公开了手性吡咯烷和哌啶化合物的不对称合成方法，其合成路线如下：

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15、其中，当化合物(i)和(ii)中的n＝3或4时，所述手性氨基醇化合物(ii)通过上述不对称催化氢化方法制备得到。

16、进一步地，可以通过以下技术方案来实现，包括：

17、其中，手性氨基醇化合物(ii)的醇羟基与合适的试剂反应转化为x，得到中间体(iii)，x选自卤素、磺酸酯、磷酸酯等常见离去基团，包括氯、溴、碘、甲磺酸酯(oms)、三氟甲磺酸酯(otf)、对甲苯磺酸酯(ots)、硝基磺酸酯(ons)等。

18、在合适的条件下，中间体(iii)与合适的试剂反应脱去氨基保护基r2，r2为叔丁氧羰基(boc)时，脱去氨基保护基的试剂为盐酸，三氟乙酸，硫酸，磷酸，甲磺酸等，优选为三氟乙酸，甲磺酸等。

19、脱除保护基的中间体不经过分离纯化，在碱性条件下发生分子内的亲核关环反应，即可得到光学纯的手性吡咯烷和哌啶化合物。特别指出的是，该方法可以应用于尼古丁和拉罗替尼中间体的不对称合成，合成路线如下所示：

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21、本发明相对于现有技术具有以下有益效果：

22、(1)本发明成功发展了一种手性吡咯烷的合成方法，化合物(i)在手性配体的作用下发生催化氢化反应，可以高效获得手性醇中间体(ii)。反应具有高度的稳定性和反应活性，实现了优异的立体控制，可以得到大于99％的对映选择性的手性醇中间体。

23、(2)通过大量的实验研究发现，使用优选的催化剂体系[ir(cod)cl]2/f-phamidol，不对称氢化反应具有非常高的反应活性，催化剂转化数(ton，turnovernumber)高达500000。

24、(3)本发明操作稳定、成本低廉、环境友好，具有极高的工业化价值。

技术特征：

1.一种不对称氢化制备氨基醇的方法，其特征在于，化学反应方程式如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化学通式(i)和(ii)的r2表示氨基保护基，选自苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、笏甲氧基羰基(fmoc)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)、甲(或乙或异丙)氧羰基(coome，cooet，cooipr)、邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(ts)、三氟乙酰基(tfa)、硝基苯磺酰基(ns)、特戊酰基、苯甲酰基、三苯甲基(trt)、2,4-二甲氧基苄基(dmb)、对甲氧基苄基(pmb)、苄基(bn)等。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，不对称氢化所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚的一种或者任意比例的混合物。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，不对称氢化所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、甲醇钾的一种或任意比例的混合物；所述中间体(i)与催化剂的摩尔比为5mmol：0.01-1nmol；不对称氢化的反应温度为20-80摄氏度，不对称氢化的压力为1-10mpa。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，过渡金属催化剂为[ir(cod)cl]2，手性配体为：

6.一种手性吡咯烷和哌啶化合物的不对称合成方法，其特征在于，合成路线如下：

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，手性氨基醇化合物(ii)的醇羟基与合适的试剂反应转化为x，得到中间体(iii)，x选自卤素、磺酸酯、磷酸酯等常见离去基团，包括氯、溴、碘、甲磺酸酯(oms)、三氟甲磺酸酯(otf)、对甲苯磺酸酯(ots)、硝基磺酸酯(ons)等。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在合适的条件下，中间体(iii)与合适的试剂反应脱去氨基保护基r2，r2为叔丁氧羰基(boc)时，脱去氨基保护基的试剂为盐酸，三氟乙酸，硫酸，磷酸，甲磺酸等，并在碱性条件下发生分子内的亲核关环反应，即可得到光学纯的手性吡咯烷和哌啶化合物。

9.根据权利要求6所述的方法，当r1表示3-吡啶基时，该方法可应用于尼古丁的不对称合成，其特征在于，合成路线如下：

10.根据权利要求6所述的方法，当r1表示2,5-二氟苯基时，该方法可应用于拉罗替尼中间体的不对称合成，其特征在于，合成路线如下：

技术总结
本发明属于化学催化反应技术领域，公开了一种不对称氢化制备氨基醇的方法及其应用，本发明的化学反应的起始原料为氨基酮化合物(I)，氨基酮化合物(I)经过不对称催化氢化还原得到手性氨基醇中间体(II)，其产率几乎定量，对映选择性高达99％ee。中间体(II)可在合适的条件下发生分子内环化得到高光学活性的手性吡咯烷或哌啶。利用本发明的方法，可以高效高选择性地制备一系列手性吡咯烷和哌啶化合物，具有重要的实用价值和工业化前景。

技术研发人员：稂琪伟,高爽,刘创基,陈丽如
受保护的技术使用者：凯特立斯（深圳）科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12