一种氘代胞苷衍生物的制备方法与流程

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氘代胞苷衍生物25的合成方法。

背景技术：

1、氘代胞苷衍生物25是由上海谷森医药有限公司独自研发的一种小分子新胞苷类抗病毒口服药物。该药物是一种sars-cov-2聚合酶抑制剂，体外实验证实，其具有很强的抗sars-cov-2活性，能有效抑制病毒的复制。研究小组认为，如果25在人体试验中也能取得类似效果的话，那么接受该口服药物治疗的新冠患者可在一天之内变得无传染性。目前，上海谷森医药有限公司已经准备进行临床试验用于治疗新冠病毒病患，一旦获得成功，市场前景非常巨大。

2、氘代胞苷衍生物25的化学名为：((2r,3s,4r,5r)-3,4-二羟基-5-(4-(羟胺基)-2-氧代嘧啶-1(2h)-基)四氢呋喃-2-基)氘甲基异丁酯，其化学式如下所示：

3、

4、申请人在先专利cn2021110245289报道了氘代胞苷衍生物25及其合成路线，以氘代尿苷为起始原料，先经丙酮叉保护双羟基，然后与异丁酸酐完成酯化反应，接着与1,2,4-三唑在三氯氧磷作用下缩合，再与羟胺反应，最后酸解脱去丙酮叉得到最终产品25。路线如下所示：

5、

6、以上路线未能提供起始物料制备方法及各步骤收率情况，重复后发现多数步骤需要过柱纯化，收率较低，不适合放大生产，因生产需要，故在此路线基础上进行优化。

技术实现思路

1、基于此，本发明提供了一种氘代胞苷衍生物25制备方法，本发明的制备工艺路线简单、成本低廉、收率纯度高、适合工业化生产。

2、具体技术方案如下：

3、一种氘代胞苷衍生物25的合成方法，包括以下步骤：

4、(1)在丙酮中，尿苷在酸的存在下发生上保护反应，得化合物25-1；

5、(2)在有机溶剂中，加入氧化剂，将所述化合物25-1氧化，得化合物25-2；

6、(3)在有机溶剂中，加入氘代试剂，将所述化合物25-2氘代还原，得化合物25-3；

7、(4)在有机溶剂中，所述化合物25-3在催化剂存在下与酯化试剂反应，即得所述化合物25-4；

8、(5)在有机溶剂中，所述化合物25-4在pocl3/tea作用下与三氮唑反应，即得所述化合物25-5；

9、(6)在有机溶剂中，所述化合物25-5与羟胺进行反应，即得化合物25-6；

10、(7)在有机溶剂中，所述化合物25-6与酸进行反应，即得化合物25；

11、反应路线如下：

12、

13、在其中一些实施例中，步骤(1)所述酸选自硫酸、盐酸、硝酸、hbr中至少一种，优选硫酸。

14、在其中一些实施例中，步骤(2)～(7)所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、1,4-二氧六环中至少一种。

15、在其中一些实施例中，步骤(2)中的所述氧化剂包括ibx、戴斯-马丁试剂至少一种；反应温度为0～100℃。

16、在其中一些实施例中，步骤(3)所述氘代试剂包括nabd4、liald4、nad、d2、bd3至少一种；反应温度为-10～100℃。

17、在其中一些实施例中，步骤(3)所述化合物25-2与氘代试剂的投料摩尔比为1:(1～4)，优选1:1、1:1.05、1:2。

18、在其中一些实施例中，步骤(4)所述酯化试剂包括异丁酰氯、异丁酸酐至少一种，优选异丁酸酐；催化剂为tea/dmap；反应温度为0～100℃。

19、在其中一些实施例中，步骤(4)所述化合物25-3和酯化试剂的投料摩尔比为1:(1～3)，优选1:1.1。

20、在其中一些实施例中，步骤(7)所述酸包括三氟乙酸、甲酸至少一种；反应温度为0～100℃。

21、本发明的氘代胞苷衍生物25制备路线具有以下优点和有益效果：

22、(1)本发明提供了一类新胞苷类抗病毒化合物的合成方法，该化合物具有优异的抗新冠病毒活性；

23、(2)本发明中反应转化率、选择性高，极大提高了反应收率，降低成本；

24、(3)本发明中反应效率高，反应温度低，多个步骤在常温下进行，能耗低，反应操作简单；

25、(4)本发明合成路线条件温和，后处理方便，更适合工业化生产。

技术特征：

1.一种氘代胞苷衍生物(25)的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的氘代胞苷衍生物(25)的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述酸选自硫酸、盐酸、硝酸、hbr中至少一种。

3.根据权利要求1-2所述的氘代胞苷衍生物(25)的合成方法，其特征在于：步骤(1)所述酸选自硫酸。

4.根据权利要求1-2任一项所述的氘代胞苷衍生物(25)的合成方法，其特征在于：步骤(2)～(7)所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、1,4-二氧六环中至少一种。

5.根据权利要求1-2任一项所述的氘代胞苷衍生物(25)的合成方法，其特征在于：步骤(2)中的所述氧化剂选自ibx、戴斯-马丁试剂中至少一种；反应温度为0～100℃。

6.根据权利要求1-2任一项所述的氘代胞苷衍生物(25)的合成方法，其特征在于：步骤(3)所述氘代试剂选自nabd4、liald4、nad、d2、bd3中至少一种；反应温度为-10～100℃。

7.根据权利要求1-2任一项所述的氘代胞苷衍生物(25)的合成方法，其特征在于：步骤(3)所述化合物25-2与氘代试剂的投料摩尔比为1:(1～4)。

8.根据权利要求1-2任一项所述的氘代胞苷衍生物(25)的合成方法，其特征在于：步骤(4)所述酯化试剂选自异丁酰氯、异丁酸酐中至少一种；催化剂为tea/dmap；反应温度为0～100℃。

9.根据权利要求1-2任一项所述的氘代胞苷衍生物(25)的合成方法，其特征在于：步骤(4)所述化合物25-3和酯化试剂的投料摩尔比为1:(1～3)。

10.根据权利要求1-2任一项所述的氘代胞苷衍生物(25)的合成方法，其特征在于：步骤(7)所述酸选自三氟乙酸、甲酸中至少一种；反应温度为0～100℃。

技术总结
本发明涉及一种氘代胞苷衍生物25的制备方法，反应线路条件温和，转化率、选择性高，反应收率、反应效率高，能耗低，后处理方便，反应操作简单，更适合工业化生产，本发明可以高收率的制备得到25，收率可达到80％以上，并且产品纯度达到99％以上，达到药用级别。

技术研发人员：黄才古,黄铁强,白礼斌
受保护的技术使用者：广州谷森制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13