一种胺碘酮杂质C的合成方法与流程

一种胺碘酮杂质c的合成方法
技术领域
1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸胺碘酮杂质c的制备方法。


背景技术：

2.胺碘酮(amiodarone)又名乙胺碘呋酮，胺碘酮(或其盐酸盐cas:19774-82-4)是一个广泛用 于治疗及预防室性及室上性心律失常的第三类抗心律失常药物。现代社会心血管疾病的患者 大幅攀升，对该类药物的需求量也日益增加。基于稳定的疗效和较低的副作用，盐酸胺碘酮 的市场份额不断扩大。相应的对胺碘酮杂质的研究及合成方法也进行了广泛的报道，发现目 前对胺碘酮欧洲药典ep杂质c合成方法进行报道的文献并不多。因此，找到一种操作简单， 成本低廉、容易分离提纯，收率高的胺碘酮杂质c的合成方法具有重要意义。特提出如下发 明：
3.盐酸胺碘酮，其结构式如下：
[0004][0005]
盐酸胺碘酮杂质c结构式如下：
[0006][0007]
bioorganic & medicinal chemistry letters 18(2008)5920
–
5922公开报道了一种合成胺碘 酮杂质c的方法如下：
[0008][0009]
第一步化合物i加入甲醇溶解，加入碘化钠和氢氧化钠，降温到-5℃滴加次氯酸钠，反 应完用稀盐酸淬灭反应，后处理提纯得到中间体1，收率25％，上两个碘的副产物收率11％。 第二步在碱的作用下对接n,n-二乙基-β-氯乙胺盐酸盐，反应得到目标产物。文献中第一步反 应收率偏低，杂质较多，而且生成中间体1和上两个碘副产物极性类似，分离提纯困难。因 此找到一种收率高、成本低、操作简单、容易分离提纯的方法进行合成胺碘酮杂质c是十分 必要的，对提高药物质量标准有重要意义。


技术实现要素：

[0010]
为解决上述问题，本发明公开了一种，成本低、操作简单、收率高，易分离纯化的胺碘 酮杂质c的合成方法。
[0011]
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
[0012]
一种胺碘酮杂质c的合成方法，包括以下步骤：
[0013]
(1)将化合物ⅰ溶于溶剂中，在碱的作用下，与n,n-二乙基-β-氯乙胺盐酸盐进行取代 反应得到中间体1；
[0014]
(2)中间体1溶于溶剂中，在碱的作用下，与碘单质反应得到胺碘酮杂质c。
[0015]
胺碘酮杂质c的具体合成工艺路线如下：
[0016][0017]
进一步地，步骤(1)中，所述化合物ⅰ与n,n-二乙基-β-氯乙胺盐酸盐的摩尔比为1:1.0-4.0， 优选地，所述化合物ⅰ与n,n-二乙基-β-氯乙胺盐酸盐的摩尔比为1:1.2。
[0018]
进一步地，步骤(1)中，所述碱与化合物i的摩尔比为1.0-4.0:1.0，优选地，所述碱与 化合物i的摩尔比为2.0:1.0；所述溶剂与化合物i的体积比为1.0-100.0:1.0，优选地，
所述溶 剂与化合物i的体积比为30.0:1.0。
[0019]
进一步地，步骤(1)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢 氧化锂中的一种或多种，优选地，所述碱为碳酸钾；所述溶剂为甲苯、水、乙腈、丙酮、四 氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种，优选地，所述溶剂为水和甲苯的 混合物。
[0020]
进一步地，步骤(1)中，所述取代反应的温度为30-90℃，优选地，所述取代反应的温 度为80-85℃，反应的时间为1-6小时，优选地，所述反应的时间为1小时。
[0021]
进一步地，步骤(2)中，所述间体1与碘单质的摩尔比为1:0.5-3.0，优选地，所述中间 体与碘单质的摩尔比为1:0.9。
[0022]
进一步地，步骤(2)中，所述碱与中间体1的摩尔比为1.0-5.0:1.0，优选地，所述碱与 中间体1的摩尔比为1.0:1.0；所述溶剂与中间体1的体积比为1.0-100.0:1.0，优选地，所述溶 剂与中间体1的体积比为20.0:1.0。
[0023]
进一步地，步骤(2)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢 氧化锂中的一种或多种，优选地，所述碱为氢氧化钠；所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙 酮、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或多种，优选地，所述溶剂为甲醇。
[0024]
进一步地，步骤(2)中，所述反应的温度为0-30℃，优选地，所述反应的温度为0-5℃； 反应的时间为2-12小时，优选地，所述反应的时间为6小时。
[0025]
本发明的有益效果为：
[0026]
本发明胺碘酮杂质c的合成方法，改变了原报道文献中先上碘，然后再对接n,n-二乙基
ꢀ‑
β-氯乙胺盐酸盐的合成路线，改为先对接n,n-二乙基-β-氯乙胺盐酸盐，然后再低温下和碘单 质反应上碘。本方法收率高，操作简单、成本低廉，容易分离提纯。为盐酸胺碘酮质量控制 提供了一种合格，低成本的杂质对照品。
附图说明
[0027]
图1为本发明实施例4所得产物的核磁氢谱图；
[0028]
图2为本发明实施例4所得产物的质谱谱图；
[0029]
图3为本发明实施例4所得产物的hplc谱图；
[0030]
图4为本发明合成工艺路线。
具体实施方式
[0031]
下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说 明本发明而不用于限制本发明的范围。
[0032]
实施例1
[0033]
在500ml三口瓶中，加入10.0g(0.034mol)化合物i，加100ml水和200ml甲苯；加入 9.4g(0.068mol)碳酸钾，体系呈浑浊白色，升温到50-55℃，分批加入7.0g(0.041mol)n,n-二乙 基-β-氯乙胺盐酸盐，过程中体系渐溶清。升温到80-85℃反应1小时。tlc检测反应完全， 反应液降温，加入50ml水，分层分出有机相，水相加100ml*2乙酸乙酯萃取，合并有机相加 50ml饱和食盐水洗涤，加入20g无水硫酸钠干燥，过滤除去盐，浓缩除去溶剂；经柱层析(纯 ea)得到11.5g中间体1，收率85％，hplc纯度95％。
[0034]
实施例2
[0035]
在500ml三口瓶中，加入10.0g(0.034mol)化合物i，加100ml丙酮；加入1.4g(0.034mol) 氢氧化钠，体系呈浑浊白色，升温到50-55℃，分批加入11.7g(0.068mol)n,n-二乙基-β-氯乙 胺盐酸盐，过程中体系渐溶清。升温到80-85℃反应1.5小时。tlc检测反应完全，反应液降 温，加入50ml水，分层分出有机相，水相加100ml*2乙酸乙酯萃取，合并有机相加50ml饱 和食盐水洗涤，加入20g无水硫酸钠干燥，过滤除去盐，浓缩除去溶剂；经柱层析(纯ea) 得到10.7g中间体1，收率79.9％，hplc纯度94％。
[0036]
实施例3
[0037]
在500ml三口瓶中，加入10.0g(0.034mol)化合物i，加300ml乙腈；加入18.7g(0.136mol) 碳酸钾，体系呈浑浊白色，升温到50-55℃，分批加入23.4g(0.136mol)n,n-二乙基-β-氯乙胺 盐酸盐，过程中体系渐溶清。升温到80-85℃反应2小时。tlc检测反应完全，反应液降温， 加入50ml水，分层分出有机相，水相加100ml*2乙酸乙酯萃取，合并有机相加50ml饱和食 盐水洗涤，加入20g无水硫酸钠干燥，过滤除去盐，浓缩除去溶剂；经柱层析(纯ea)得到 10.2g中间体1，收率76.1％，hplc纯度90％。
[0038]
实施例4
[0039]
在500ml三口瓶中，加入230ml甲醇，加入11.5g(0.029mol)中间体1，冰浴降温到0-5℃ 加入1.2g(0.029mol)氢氧化钠。保持温度0-5℃，分10批次加入6.6g(0.026mol)单质碘。 加完后保温反应6小时，hplc检测反应显示原料剩余15％，单碘目标产物占比75％，二碘 副产物占比10％。体系中加入200ml水搅拌10分钟，低温浓缩除去大部分甲醇溶剂，加入 200ml*2乙酸乙酯萃取，分层合并有机相加入50ml饱和食盐水洗涤有机相，分层有机相加入 20g无水硫酸钠干燥抽滤，滤液浓缩至干，经柱层析(纯ea)得到粗品12.3g，用60ml乙腈 重结晶得到10.2g，加入100ml甲醇溶解，滴加盐酸甲醇调节ph到6，有大量白色固体析出， 搅拌0.5小时，抽滤，滤饼加少量甲醇淋洗，抽干得到9.4g目标产物，产率62.7％，hplc 纯度98％。
[0040]
实施例5
[0041]
在500ml三口瓶中，加入230ml甲醇，加入11.5g(0.029mol)中间体1，冰浴降温到5-10℃， 加入8.0g(0.058mol)碳酸钾。保持温度5-10℃，分10批次加入7.4g(0.029mol)单质碘。 加完后保温反应12小时，hplc检测反应显示原料剩余6％，单碘目标产物占比70％，二碘 副产物占比20％。体系中加入200ml水搅拌10分钟，低温浓缩除去大部分甲醇溶剂，加入 200ml*2乙酸乙酯萃取，分层合并有机相加入50ml饱和食盐水洗涤有机相，分层有机相加入 20g无水硫酸钠干燥抽滤，滤液浓缩至干，经柱层析(纯ea)得到粗品10.6g，用60ml乙腈 重结晶得到9.1g，加入100ml甲醇溶解，滴加盐酸甲醇调节ph到6，有大量白色固体析出， 搅拌0.5小时，抽滤，滤饼加少量甲醇淋洗，抽干得到8.6g目标产物，产率57.3％，hplc 纯度87％。
[0042]
实施例6
[0043]
在500ml三口瓶中，加入230ml甲醇，加入11.5g(0.029mol)中间体1，冰浴降温到5-10℃， 加入2.8g(0.116mol)氢氧化锂。保持温度5-10℃，分10批次加入6.6g(0.026mol)单质碘。 加完后保温反应6小时，hplc检测反应显示原料剩余30％，单碘目标产物占比60％，二碘 副产物占比10％。体系中加入200ml水搅拌10分钟，低温浓缩除去大部分甲醇溶剂，加
入 200ml*2乙酸乙酯萃取，分层合并有机相加入50ml饱和食盐水洗涤有机相，分层有机相加入 20g无水硫酸钠干燥抽滤，滤液浓缩至干，经柱层析(纯ea)得到粗品10.3g，用60ml乙腈 重结晶得到8.3g，加入100ml甲醇溶解，滴加盐酸甲醇调节ph到6，有大量白色固体析出， 搅拌0.5小时，抽滤，滤饼加少量甲醇淋洗，抽干得到8.1g目标产物，产率54.0％，hplc 纯度91％。
[0044]
需要说明的是，以上内容仅仅说明了本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范 围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干 改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。