一种伊沙替康中间体的制备方法与流程

本发明属于医药，涉及一种伊沙替康中间体的制备方法。

背景技术：

1、伊沙替康是一种全新的拓扑异构酶i抑制剂喜树碱类似物，活性是伊立替康的10倍，作为adc药物毒素分子具有较好的应用前景。抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate，adc)是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。adc药物主要应用于抗肿瘤领域，是近年来热门的研究方向之一。整个adc药物市场有望超过500亿美元。多个adc药物有成为广谱抗癌药的潜力，以热门靶点her2为例，在乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌和尿路上皮癌等多个肿瘤类型中都显示出了优异的疗效，因此极具市场潜力。

2、伊沙替康结构为式ⅰ所示：

3、

4、伊沙替康结构中含有2个手性中心，其合成和制备路线比较复杂。伊沙替康的合成过程中需要用到一个中间体，即化合物2，结构如下：

5、

6、现有技术已经报道了化合物2的制备方法，如wo2019/044946公开了如下路线：

7、

8、该专利文献报道的技术方案中以1-溴-3-氟-2-甲基-5-硝基苯为原料，使用铂碳催化剂，加压氢气保护下进行还原反应得到伊沙替康中间体化合物2。由于铂碳催化剂价格昂贵，增加了成本，且加压氢化对设备要求高，氢气有安全隐患，不利于工业化生产。同时铂碳催化剂的使用增加了金属元素杂质残留的风险。因此，需要开发一种经济、安全的伊沙替康中间体的制备方法，以便工业化生产。

技术实现思路

1、为了解决上述技术问题，本发明提供一种降低生产成本、经济且安全的伊沙替康中间体的制备方法，该方法反应条件温和，易于纯化，操作简单，规避了使用铂碳等昂贵试剂的合成方法，极大的降低了成本，同时避免使用氢化加压设备，有利于工业化生产。

2、本发明提供一种伊沙替康中间体的制备方法，采用价格低廉的还原剂硫化钠替代金属铂碳催化剂，该方法可以以稳定且可以接受的收率进行放大生产，纯度也可以满足后面步骤的要求，极大的降低了成本，对于工业化生产伊沙替康具有重要的意义。

3、为了实现本发明的目的，本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：

4、

5、本发明提供一种伊沙替康中间体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

6、(1)化合物1与硫化钠反应得到化合物2。

7、步骤(1)中，选用硫化钠作为还原剂，反应温度为90℃，反应时间约2-4h，所述化合物1与硫化钠重量比为1:2-1:4，反应溶剂为甲苯和水。

技术特征：

1.一种伊沙替康中间体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：

2.根据权利要求1所述一种伊沙替康中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，选用硫化钠作为还原剂，反应温度为90℃，反应时间约2-4h，所述化合物1与硫化钠重量比为1:2-1:4，反应溶剂为甲苯和水。

技术总结
本发明提供一种伊沙替康中间体的制备方法，包括下列步骤：化合物1与硫化钠反应生成伊沙替康中间体化合物2。本发明提供一种经济、安全的伊沙替康中间体的制备方法，反应条件温和，易于纯化，操作简单，规避了使用铂碳等昂贵试剂的合成方法，极大的降低了成本。同时避免使用氢化加压设备，有利于工业化生产。

技术研发人员：蒋晓龙,杨阳,陈小东,江昭
受保护的技术使用者：南京格亚医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15