技术特征：
1.一种稳定液体药物调配物，其在水溶液中包含：(i)与人细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(hctla-4)特异性结合的抗体；(ii)缓冲液；(iii)热稳定剂；和(iv)有机助溶剂。2.根据权利要求1所述的稳定药物调配物，所述稳定药物调配物为重构的调配物。3.一种与人细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(hctla-4)特异性结合的抗体的稳定冻干药物调配物，所述稳定冻干药物调配物通过冻干水溶液制备，所述水溶液包含：缓冲液；热稳定剂；和有机助溶剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的稳定药物调配物，其中所述缓冲液是浓度为1mm至30mm的组氨酸。5.根据权利要求1至4中任一项所述的稳定药物调配物，其中所述热稳定剂是浓度为1％w/v至15％w/v的蔗糖。6.根据权利要求1至5中任一项所述的稳定药物调配物，其中所述有机助溶剂是浓度为0.01％w/v至0.3％w/v的表面活性剂。7.根据权利要求6所述的稳定药物调配物，其中所述表面活性剂是聚山梨醇酯20。8.根据权利要求1至7中任一项所述的稳定药物调配物，其中所述抗体在所述水溶液中以1mg/ml至200mg/ml的浓度存在。9.根据权利要求8所述的稳定药物调配物，其中所述抗体以25mg/ml
±
2.5mg/ml至100mg/ml
±
10mg/ml的浓度存在。10.根据权利要求1至9中任一项所述的稳定药物调配物，其中所述抗体包含有包含seq id no：1的氨基酸序列的重链可变区(hcvr)的互补决定区(hcdrl-hcdr2-hcdr3)和包含seq id no：2的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)的互补决定区(lcdr1-lcdr2-lcdr3)。11.根据权利要求10所述的稳定药物调配物，其中所述抗体包含有分别包含seq id no：3-4-5的氨基酸序列的hcdr1-hcdr2-hcdr3结构域和分别包含seq id no：6-7-8的氨基酸序列的lcdr1-lcdr2-lcdr3结构域。12.根据权利要求1至11中任一项所述的稳定药物调配物，其中所述抗体包含有包含seq id no：1的氨基酸序列的重链可变区(hcvr)和包含seq id no：2的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)。13.根据权利要求12所述的稳定药物调配物，其中所述抗体具有人igg重链恒定区。14.根据权利要求13所述的稳定药物调配物，其中所述重链恒定区属于同种型iggl。15.根据权利要求13所述的稳定药物调配物，其中所述重链恒定区属于同种型igg4。16.根据权利要求12所述的稳定药物调配物，其中所述抗体包含有包含seq id no：9的残基1-445的氨基酸序列的重链和包含seq id no：10的氨基酸序列的轻链。17.根据权利要求12所述的稳定药物调配物，其中所述抗体包含有包含seq id no：9的氨基酸序列的重链和包含seq id no：10的氨基酸序列的轻链。18.根据权利要求1至17中任一项所述的稳定药物调配物，其中所述水溶液包含：(i)约5mg/ml至约150mg/ml的所述与hctla-4特异性结合的抗体；(ii)约5mm至约25mm组氨酸；(iii)约3％w/v至约12％w/v蔗糖；和(iv)约0.05％w/v至约0.25％w/v聚山梨醇酯20。19.根据权利要求1至18中任一项所述的稳定药物调配物，其中所述水溶液具有约5.5至约6.5的ph。20.根据权利要求1至19中任一项所述的稳定药物调配物，其中所述水溶液包含：(i)约
50mg/ml
±
5mg/ml的所述抗体；(ii)约10mm
±
1mm组氨酸；(iii)约5％w/v
±
0.5％w/v蔗糖；和(iv)约0.1％
±
0.01％w/v聚山梨醇酯20。21.根据权利要求1至19中任一项所述的稳定药物调配物，其中所述水溶液包含：(i)约100mg/ml
±
10mg/ml的所述抗体；(ii)约20mm
±
2mm组氨酸；(iii)约10％w/v
±
1％w/v蔗糖；和(iv)约0.2％
±
0.02％w/v聚山梨醇酯20。22.根据权利要求1至21中任一项所述的稳定药物调配物，其中所述水溶液的ph为5.8至6.2。23.根据权利要求22所述的稳定药物调配物，其中所述水溶液的ph为约6.0。24.一种稳定液体药物调配物，所述稳定液体药物调配物在水溶液中包含：(i)浓度为5
±
0.5mg/ml至150
±
15mg/ml的与人细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(hctla-4)特异性结合的人抗体，其中所述抗体包含hcvr，所述hcvr包含有分别包含seq id no：3、4和5的氨基酸序列的hcdr1、hcdr2和hcdr3结构域，以及分别包含seq id no：6、7和8的氨基酸序列的lcdr1、lcdr2和lcdr3结构域；(ii)5mm至25mm组氨酸；(iii)3％w/v至12％w/v蔗糖；和(iv)0.05％w/v至0.25％w/v聚山梨醇酯20，其中所述水溶液具有5.8至6.2的ph。25.根据权利要求24所述的稳定药物调配物，所述稳定药物调配物为重构的调配物。26.一种与人细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(hctla-4)特异性结合的抗体的稳定冻干药物调配物，所述稳定冻干药物调配物通过冻干水溶液制备，所述水溶液包含：(i)浓度为5
±
0.5mg/ml至150
±
15mg/ml的与人细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(hctla-4)特异性结合的人抗体，其中所述抗体包含hcvr，所述hcvr包含有分别包含seq id no：3、4和5的氨基酸序列的hcdr1、hcdr2和hcdr3结构域，以及分别包含seq id no：6、7和8的氨基酸序列的lcdr1、lcdr2和lcdr3结构域；(ii)5mm至25mm组氨酸；(iii)3％w/v至12％w/v蔗糖；和(iv)0.05％w/v至0.25％w/v聚山梨醇酯20，其中所述水溶液具有5.8至6.2的ph。27.根据权利要求24至26中任一项所述的稳定药物调配物，其中所述抗体包含有包含seq id no：1的氨基酸序列的重链可变区(hcvr)和包含seq id no：2的氨基酸序列的轻链可变区(lcvr)。28.根据权利要求27所述的稳定药物调配物，其中所述抗体具有人igg重链恒定区。29.根据权利要求28所述的稳定药物调配物，其中所述重链恒定区属于同种型igg1。30.根据权利要求28所述的稳定药物调配物，其中所述重链恒定区属于同种型igg4。31.一种稳定液体药物调配物，所述稳定液体药物调配物在水溶液中包含：(i)浓度为5
±
0.5mg/ml至150
±
15mg/ml的与人细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(hctla-4)特异性结合的人抗体，其中所述抗体包含有包含seq id no：9的氨基酸序列的重链和包含seqid no：10的氨基酸序列的轻链；(ii)5mm至25mm组氨酸；
(iii)3％w/v至12％w/v蔗糖；和(iv)0.05％w/v至0.25％w/v聚山梨醇酯20，其中所述水溶液具有5.8至6.2的ph。32.根据权利要求31所述的稳定药物调配物，所述稳定药物调配物为重构的调配物。33.一种与人细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(hctla-4)特异性结合的抗体的稳定冻干药物调配物，所述稳定冻干药物调配物通过冻干水溶液制备，所述水溶液包含：(i)浓度为5
±
0.5mg/ml至150
±
15mg/ml的与人细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(hctla-4)特异性结合的人抗体，其中所述抗体包含有包含seq id no：9的氨基酸序列的重链和包含seqid no：10的氨基酸序列的轻链；(ii)5mm至25mm组氨酸；(iii)3％w/v至12％w/v蔗糖；和(iv)0.05％w/v至0.25％w/v聚山梨醇酯20，其中所述水溶液具有5.8至6.2的ph。34.根据权利要求24至33中任一项所述的稳定药物调配物，其中所述水溶液包含：(i)约50mg/ml
±
5mg/ml的所述抗体；(ii)约10mm
±
1mm组氨酸；(iii)约5％w/v
±
0.5％w/v蔗糖；和(iv)约0.1％
±
0.01％w/v聚山梨醇酯20。35.根据权利要求24至33中任一项所述的稳定药物调配物，其中所述水溶液包含：(i)约100mg/ml
±
10mg/ml的所述抗体；(ii)约20mm
±
2mm组氨酸；(iii)约10％w/v
±
1％w/v蔗糖；和(iv)约0.2％
±
0.02％w/v聚山梨醇酯20。36.根据权利要求34或35所述的稳定药物调配物，其中所述水溶液的ph为约6.0。37.根据权利要求1至36中任一项所述的稳定药物调配物，其中在5℃下储存24个月后回收至少90％的所述抗体的天然形式，如通过尺寸排阻-超高效液相色谱(se-uplc)所确定的。38.根据权利要求37所述的稳定药物调配物，其中在5℃下储存24个月后回收至少95％的所述抗体的天然形式，如通过se-uplc所确定的。39.根据权利要求38所述的稳定药物调配物，其中在5℃下储存24个月后回收至少97％的所述抗体的天然形式，如通过se-uplc所确定的。40.根据权利要求1至36中任一项所述的稳定药物调配物，其中在25℃和60％相对湿度下储存六个月后回收至少90％的所述抗体的天然形式，如通过se-uplc所确定的。41.根据权利要求40所述的稳定药物调配物，其中在25℃和60％相对湿度下储存六个月后回收至少96％的所述抗体的天然形式，如通过se-uplc所确定的。42.根据权利要求1至36中任一项所述的稳定药物调配物，其中在45℃或50℃下储存一个月后回收至少90％的所述抗体的天然形式，如通过se-uplc所确定的。43.根据权利要求42所述的稳定药物调配物，其中在45℃或50℃下储存一个月后回收至少95％的所述抗体的天然形式，如通过se-uplc所确定的。44.根据权利要求1至36中任一项所述的稳定药物调配物，其中在环境温度下搅拌六十分钟后回收至少90％的所述抗体的天然形式，如通过se-uplc所确定的。45.根据权利要求44所述的稳定药物调配物，其中在环境温度下搅拌六十分钟后回收至少96％的所述抗体的天然形式，如通过se-uplc所确定的。
46.根据权利要求1至36中任一项所述的稳定药物调配物，其中在5℃下储存24个月后，所述调配物包含不超过2％的高分子量(hmw)物类，如通过se-uplc所确定的。47.根据权利要求1至36中任一项所述的稳定药物调配物，其中在25℃和60％相对湿度下储存六个月后，所述调配物包含不超过2.5％的hmw物类，如通过se-uplc所确定的。48.根据权利要求1至36中任一项所述的稳定药物调配物，其中在45℃下储存一个月后，所述调配物包含不超过2％的高分子量(hmw)物类，如通过se-uplc所确定的。49.根据权利要求1至36中任一项所述的稳定药物调配物，其中在50℃下储存一个月后，所述调配物包含不超过3％的高分子量(hmw)物类，如通过se-uplc所确定的。50.根据权利要求1至36中任一项所述的稳定药物调配物，其中在环境温度下搅拌六十分钟后，所述调配物包含不超过2％的高分子量(hmw)物类，如通过se-uplc所确定的。51.根据权利要求1至50中任一项所述的稳定药物调配物，所述稳定药物调配物容纳在玻璃小瓶中。52.根据权利要求1至50中任一项所述的稳定药物调配物，所述稳定药物调配物容纳在注射器中。53.根据权利要求52所述的稳定药物调配物，其中所述注射器包括碳氟化合物涂覆的柱塞，或者所述注射器是低钨注射器。54.根据权利要求52所述的稳定药物调配物，所述稳定药物调配物为预填充的注射器。55.根据权利要求52所述的稳定药物调配物，所述稳定药物调配物为预填充的桩式针头注射器。56.根据权利要求1至50中任一项所述的稳定药物调配物，所述稳定药物调配物容纳在大容量装置或团注注射器中。57.一种笔或自动注射器式递送装置，所述笔或自动注射器式递送装置容纳根据权利要求1至50中任一项所述的稳定药物调配物。58.根据权利要求57所述的递送装置，所述递送装置为一次性笔式递送装置。59.根据权利要求57所述的递送装置，所述递送装置为可重复使用的笔式递送装置。60.一种容器，所述容器容纳根据权利要求1至50中任一项所述的稳定药物调配物。61.一种试剂盒，所述试剂盒包括(i)容纳根据权利要求1至50中任一项所述的稳定药物调配物的容器，和(ii)用于所述药物调配物的使用的标签。62.根据权利要求61所述的试剂盒，其中所述标签列举所述药物调配物的皮下施用。63.根据权利要求61所述的试剂盒，其中所述标签列举所述药物调配物的静脉内施用。64.一种单位剂型，所述单位剂型包含根据权利要求1至50中任一项所述的稳定药物调配物，其中所述抗ctla-4抗体以1mg至500mg的量存在。65.根据权利要求62所述的单位剂型，其中所述调配物容纳在玻璃小瓶中。66.根据权利要求62所述的单位剂型，其中所述调配物容纳在注射器中。67.根据权利要求66所述的单位剂型，其中所述注射器为预填充的注射器。68.一种安全系统递送装置，所述安全系统递送装置容纳根据权利要求1至50中任一项所述的稳定药物调配物。69.根据权利要求68所述的安全系统递送装置，所述安全系统递送装置包括被配置成通过手动操作延伸的安全套筒。
70.根据权利要求68所述的安全系统递送装置，所述安全系统递送装置包括被配置成在所述稳定药物调配物的注射之后自动延伸的安全套筒。
技术总结
本发明提供了包含与人细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(hCTLA-4)特异性结合的抗体的液体和冻干药物调配物。除了抗CTLA-4抗体之外，该调配物还可含有缓冲液、至少一种糖或至少一种非离子表面活性剂。本发明的药物调配物在储存几个月后和在经受热和其他物理应力后表现出相当大程度的抗体稳定性。相当大程度的抗体稳定性。相当大程度的抗体稳定性。
技术研发人员：Y
受保护的技术使用者：瑞泽恩制药公司
技术研发日：2021.07.07
技术公布日：2023/3/17