作为PET放射性示踪剂的[18F]-标记的咪唑并吡啶衍生物的制作方法

本公开总体上涉及氟-18标记的咪唑并吡啶化合物作为正电子发射断层扫描(pet)示踪剂，用于成像酶抑制活性，包括该化合物以及使用该化合物进行诊断和成像的方法。

背景技术：

1、正电子发射断层扫描(pet)是一种核成像方法，可检测由产生正电子的放射性核素间接发射的成对伽马射线。放射性示踪剂在pet中用作诊断工具，并对感兴趣分子的组织浓度进行成像。

2、分子成像生物标志物的发展与治疗剂的发展密切相关。在潜在目标中，酪氨酸激酶c-abl是一种受到严格调控的非受体蛋白酪氨酸激酶，参与广泛的细胞过程，包括生长、存活和应激反应(nat rev mol cell biol,2004,5:33-44)且c-abl参与多种细胞过程的调节，并通过控制神经发生参与中枢神经系统的发育。最近，来自各种实验模型系统的越来越多的证据还表明，c-abl在神经退行性疾病中被激活，神经退行性疾病例如有阿尔茨海默病、帕金森病、尼曼-匹克c型疾病和tau蛋白疾病等。(《人类分子遗传学》，2014,vol.23,no.11)

3、应激信号非受体酪氨酸激酶c-abl通过酪氨酸磷酸化将帕金蛋白与帕金森病的散发形式联系起来。c-abl对parkin的酪氨酸磷酸化是一种主要的翻译后修饰，可导致散发性帕金森病的parkin功能丧失和疾病进展。抑制c-abl为阻断帕金森病进展提供了新的治疗机会。(《神经科学杂志》，2011年，31(1):157-163)肌萎缩侧索硬化症(als)是一种致命的神经退行性疾病，其特征是运动神经元进行性死亡。用小干扰rna(sirna)敲低c-abl也可以挽救als运动神经元变性。(imamura et al.,sci.transl.med.9,2017)多系统萎缩症(msa)是一种罕见的、进展迅速的神经退行性疾病，目前没有任何治疗方法。在msa中，α-突触核蛋白在黑质、纹状体、橄榄脑桥小脑结构和脊髓的神经元和少突胶质细胞中积累。(j neuraltrans vienna austria 1996.2016；123(6))

4、在转基因和慢病毒基因转移模型中，酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼的给药降低了c-abl活性并改善了α-突触核蛋白的自噬清除。小鼠前脑中c-abl的激活诱导海马体和纹状体中的神经变性。因此，通过磷酸化增加c-abl活性可能与在帕金森病和其他神经退行性疾病中检测到的α-突触核蛋白病理有关(hum mol genet.2013年8月15日)。

5、c-abl是α-突触核蛋白病、帕金森病、阿尔茨海默病、als、路易体痴呆和msa的潜在治疗靶标。最近的研究揭示了c-abl在帕金森病(pd)中的关键作用，例如通过其直接磷酸化、parkin失活和神经炎症的诱导来诱导α-突触核蛋白聚集。已知通过y412和y214磷酸化形式测量的总c-abl和活化的c-abl的表达水平在各种动物模型，以及更重要的在人类标本，例如来自pd患者的死后全脑或纹状体样本的pd发病机制中得到上调。

6、然而，目前还未有人对活体pd患者的黑质或纹状体c-abl水平是否上调进行探究。通过调查pd患者大脑中的c-abl表达水平，了解c-abl在pd中的病理生理学作用及其与疾病阶段和症状状态的功能联系将是至关重要的。

7、本发明提供了一种新的氟-18放射性标记化合物，可选择性靶向c-abl作为体外和体内成像研究的pet示踪剂。

8、c-abl催化抑制每种冷化合物、式iia和iib的ic50’在0.59nm到10nm的范围内。我们利用相应的冷化合物合成用于pet的18f放射性示踪剂。

技术实现思路

1、本公开提供具有c-abl激酶抑制活性的化合物、包含该化合物的组合物和可用于治疗神经退行性疾病的方法。

2、在一个实施方案中，该化合物是式(i)所示的化合物：

3、

4、其中r1和r2定义如下。

5、在另一个实施方案中，本发明提供了式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐的对映异构体、非对映异构体或外消旋体。

6、在另一个实施例中，本公开提供了一种利用该化合物通过神经成像的不同景观实现大脑异常、细胞死亡和神经损伤可视化的方法。

技术特征：

1.一种式(i)所示的化合物，或其药学上可接受的盐：

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其为式(iia)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其为式(iib)所示的化合物及其药学上可接受的盐：

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自：

5.一种药物组合物，包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

6.一种治疗神经退行性疾病的方法，包括：

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述神经退行性疾病选自α-突触核蛋白病、帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩症(msa)、阿尔茨海默病和肌萎缩性侧索硬化症(als)。

8.一种测定酶抑制活性的方法，该方法包括：

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述化合物用作正电子发射断层扫描(pet)示踪剂。

10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，其为pet成像方法。

11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法用于ad诱导的小鼠ad模型或α-突触核蛋白pff诱导的小鼠pd模型。

12.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法用于确定大脑中的c-abl上调或激活。

13.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法用于c-abl疗法或其他疾病缓解剂作为预测性生物标志物的伴随诊断。

14.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法用于患有神经退行性疾病的患者。

技术总结
本公开涉及[<supgt;18</supgt;F]‑标记的咪唑并吡啶衍生物或其盐，作为正电子发射断层扫描(PET)放射性示踪剂，其适用于应激信号非受体酪氨酸激酶c‑abl成像，及其在体内诊断、临床前和临床中成像的用途、基于c‑abl突变状态的患者分层和评估对治疗的反应。本公开还涉及[<supgt;18</supgt;F]‑标记的咪唑并吡啶衍生物作为PET放射性示踪剂的用途。本公开还提供了一种用于放射合成[<supgt;18</supgt;F]‑标记的咪唑并吡啶衍生物的方法。

技术研发人员：J·李,H·南
受保护的技术使用者：第一生物治疗股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13