用于治疗癌症的组合疗法的制作方法

背景技术：

1、癌症，即细胞增殖不受控制，是一种特征在于肿瘤形成、生长，并且在一些情况下转移的多因素疾病。可通过精巧的肿瘤抑制网络阻止携带激活的致癌基因、受损的基因组或其他促进癌症的改变的细胞复制。这个肿瘤抑制网络的中心组分是p53，其是细胞中最强力肿瘤抑制因子之一。p53的野生型构象与突变构象两者均牵涉于癌症的进展中。

2、援引并入

3、本申请中引用的每个专利、出版物和非专利文献在此通过引用以它的整体并入本文，就好像各自单独地通过引用并入本文一样。

技术实现思路

1、本文提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：(i)向所述对象施用治疗有效量的化合物，其中所述化合物结合至突变p53蛋白，并且使所述突变p53蛋白重新符合p53的展现抗癌活性的构象；以及(ii)向所述对象施用治疗有效量的通过除p53诱导的凋亡以外的途径起作用的抗癌剂。

2、本文还提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：(i)向所述对象施用治疗有效量的增加所述对象中突变p53蛋白的抗癌活性的化合物；以及(ii)向所述对象施用治疗有效量的通过除p53诱导的凋亡以外的途径起作用的抗癌剂。

3、本文还提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括：(i)向有需要的对象施用治疗有效量的结合至突变p53蛋白，并且使所述突变p53蛋白重新符合p53的展现抗癌活性的构象的化合物；以及(ii)向所述对象施用治疗有效量的通过除p53诱导的凋亡以外的途径起作用的额外抗癌剂，其中如果在于第一患者群体和第二患者群体中进行的治疗所述癌症的对照研究中：(a)确定所述第一患者群体的第一中值存活时间，其中所述第一患者群体用所述治疗有效量的结合至突变p53蛋白并且使所述突变p53蛋白重新符合p53的展现抗癌活性的构象的所述化合物治疗；并且(b)确定所述第二患者群体的第二中值存活时间，其中所述第二患者群体用所述治疗有效量的结合至突变p53蛋白并且使所述突变p53蛋白重新符合p53的展现抗癌活性的构象的所述化合物以及所述治疗有效量的所述额外治疗剂治疗；则所述第二中值存活时间比所述第一中值存活时间长至少约50％。

技术特征：

1.一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括：

2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物结合至所述突变p53蛋白，并且使所述突变p53蛋白重新符合p53的展现抗癌活性的构象。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物增加所述突变p53蛋白的稳定性。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症表达所述突变p53蛋白。

5.如权利要求1所述的方法，其中所述突变p53蛋白在氨基酸220处具有突变。

6.如权利要求1所述的方法，其中所述突变p53蛋白是p53 y220c。

7.如权利要求1所述的方法，其中相较于野生型p53，所述化合物选择性结合所述突变p53蛋白。

8.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是卵巢癌。

9.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。

10.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是肺癌。

11.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物的所述施用是口服施用。

12.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物的所述治疗有效量是约500mg至约2000mg。

13.如权利要求1所述的方法，其中所述对象是人。

14.如权利要求1所述的方法，其中所述抗癌剂是免疫检查点抑制剂。

15.如权利要求14所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗pd-1剂。

16.如权利要求14所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是抗pd-l1剂。

17.如权利要求1所述的方法，其中所述抗癌剂的所述施用是口服施用。

18.如权利要求1所述的方法，其中所述抗癌剂的所述治疗有效量是约5mg/kg至约500mg/kg。

19.如权利要求1所述的方法，其中所述抗癌剂的所述治疗有效量是约10μg至约500μg。

20.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有下式：

21.如权利要求20所述的方法，其中a是亚烷基、亚烯基或亚炔基，其各自是被取代的或未被取代的。

22.如权利要求20所述的方法，其中所述化合物具有下式：

23.如权利要求22所述的方法，其中q1是c1亚烷基。

24.如权利要求22所述的方法，其中q1是键。

25.如权利要求22所述的方法，其中m是1。

26.如权利要求22所述的方法，其中y是n。

27.如权利要求22所述的方法，其中每个r3和r4独立地是烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。

28.如权利要求27所述的方法，其中r3是h；并且r4是芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。

29.如权利要求20所述的方法，其中r13是氢。

30.如权利要求20所述的方法，其中所述化合物具有下式：

31.如权利要求30所述的方法，其中r2是被取代的或未被取代的烷基。

32.如权利要求30所述的方法，其中r2是被取代的乙基。

33.如权利要求32所述的方法，其中r2是三氟乙基。

34.如权利要求30所述的方法，其中环a是芳基、杂芳基或杂环基，其各自是被取代的或未被取代的。

35.如权利要求34所述的方法，其中环a是被取代的杂芳基。

36.如权利要求34所述的方法，其中环a是被取代的杂环基。

37.如权利要求30所述的方法，其中r1是烷基、烯基、-c(o)r16、-c(o)or16或-c(o)nr16r17，其各自是未被取代的或被取代的。

38.如权利要求37所述的方法，其中r1是被nr16r17取代的烷基。

39.如权利要求38所述的方法，其中所述化合物具有下式：

40.如权利要求39所述的方法，其中每个r16和r17独立地是烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的；或氢。

41.如权利要求40所述的方法，其中r16是氢或烷基。

42.如权利要求40所述的方法，其中r17是芳基、杂芳基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。

43.如权利要求42所述的方法，其中r17是被以下取代的苯基：亚砜基团、羧基、酰胺基团、氨基、烷基、烷氧基、羟基、卤基、氰基或杂环基，其各自独立地是被取代的或未被取代的。

技术总结
致癌基因和肿瘤抑制因子中的突变有助于癌症的显现和进展。本公开描述了通过用化合物和第二剂治疗癌症来恢复p53突变体的野生型功能的方法。本发明的化合物能够结合至突变p53，并且恢复所述p53突变体结合DNA以及激活涉及于肿瘤抑制中的下游效应物的能力。所公开的化合物能够与第二剂组合使用以降低含有p53突变的癌症的进展。

技术研发人员：阿诺德·莱文,梅利莎·邓布尔
受保护的技术使用者：皮姆维制药公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/12