WEE1抑制剂的盐和形式的制作方法

本申请涉及作为wee1抑制剂的化合物、盐和盐形式以及使用它们来治疗特征在于过度细胞增殖的病症(诸如癌症)的方法。

背景技术：

1、wee1激酶在有丝分裂进入之前，在用于dna修复的g2-m细胞周期检查点停滞中起作用。正常细胞在g1停滞期间修复受损的dna。癌细胞通常具有缺陷的g1-s检查点，并且依赖于用于dna修复的功能性g2-m检查点。wee1在各种癌症类型中被过表达。

技术实现思路

1、本文所公开的一些实施方案涉及化合物a的药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐可以是选自下列的盐：化合物a的己二酸盐、化合物a的hcl盐、化合物a的硫酸盐、化合物a的甲磺酸盐、化合物a的马来酸盐、化合物a的磷酸盐、化合物a的酒石酸盐形式a、化合物a的甲苯磺酸盐、化合物a的粘酸盐和化合物a的马尿酸盐。在一些实施方案中，该药学上可接受的盐可以是选自下列的化合物a的盐：化合物a的己二酸盐形式a、化合物a的hcl盐形式a、化合物a的硫酸盐形式a、化合物a的甲磺酸盐形式a、化合物a的马来酸盐形式a、化合物a的磷酸盐形式a、化合物a的酒石酸盐形式a、化合物a的甲苯磺酸盐形式a、化合物a的粘酸盐形式a和化合物a的马尿酸盐形式a。在其他实施方案中，该药学上可接受的盐可以为选自化合物a的hcl盐形式b和/或化合物a的硫酸盐形式b。本文所公开的其他实施方案涉及选自下列的化合物a的游离碱形式：化合物a的游离碱形式a、化合物a的游离碱形式b、化合物a的游离碱形式c、化合物a的游离碱形式d、化合物a的游离碱形式e、化合物a的游离碱形式f、化合物a的游离碱形式g、化合物a的游离碱形式h、化合物a的游离碱形式i和化合物a的游离碱形式j。

2、本文所公开的其他实施方案涉及药物组合物，其可包括有效量的化合物a的药学上可接受的盐(诸如本文所述的那些)和/或化合物a的游离碱形式(包括本文所述的那些)以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。

3、本文所公开的其他实施方案涉及缓解或治疗恶性生长物或肿瘤的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的化合物a的药学上可接受的盐(诸如本文所述的那些)和/或化合物a的游离碱(诸如本文所述的那些)，或可包括有效量的化合物a的药学上可接受的盐(包括本文所述的那些)和/或化合物a的游离碱(诸如本文所述的那些)的药物组合物。本文所公开的一些实施方案涉及化合物a的药学上可接受的盐(诸如本文所述的那些)和/或化合物a的游离碱(诸如本文所述的那些)，或可包括有效量的化合物a的药学上可接受的盐(包括本文所述的那些)和/或化合物a的游离碱(包括本文所述的那些)的药物组合物用于缓解或治疗恶性生长物或肿瘤的用途。

4、本文所公开的其他实施方案涉及化合物a的药学上的盐(例如，化合物a的己二酸盐、化合物a的hcl盐、化合物a的硫酸盐、化合物a的甲磺酸盐、化合物a的马来酸盐、化合物a的磷酸盐、化合物a的酒石酸盐、化合物a的甲苯磺酸盐、化合物a的粘酸盐和/或化合物a的马尿酸盐)和/或化合物a的游离碱(例如，化合物a的游离碱形式a、化合物a的游离碱形式b、化合物a的游离碱形式c、化合物a的游离碱形式d、化合物a的游离碱形式e、化合物a的游离碱形式f、化合物a的游离碱形式g、化合物a的游离碱形式h、化合物a的游离碱形式i和/或化合物a的游离碱形式j)，或可包括有效量的本文所述的化合物a的药学上的盐和/或本文所述的化合物a的游离碱的药物组合物在制备用于缓解或治疗恶性生长物或肿瘤的药物中的用途。

5、在一些实施方案中，该恶性生长物或肿瘤可起因于选自下列的癌症：乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、脑癌、颈脑癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

6、以下更详细地描述这些实施方案和其他实施方案。

技术特征：

1.(r)-2-烯丙基-1-(7-乙基-7-羟基-6,7-二氢-5h-环戊烯并[b]吡啶-2-基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(化合物a)：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为化合物a的结晶游离碱形式。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述结晶游离碱形式选自化合物a的游离碱形式a、化合物a的游离碱形式b、化合物a的游离碱形式c、化合物a的游离碱形式d、化合物a的游离碱形式e、化合物a的游离碱形式f、化合物a的游离碱形式g、化合物a的游离碱形式h、化合物a的游离碱形式i和化合物a的游离碱形式j。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为化合物a的药学上可接受的盐形式。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物a的药学上可接受的盐形式选自：己二酸盐形式a、hcl盐形式a、hcl盐形式b、硫酸盐形式a、硫酸盐形式b、甲磺酸盐形式a、马来酸盐形式a、磷酸盐形式a、酒石酸盐形式a、甲苯磺酸盐形式a、粘酸盐形式a和马尿酸盐形式a。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物a的药学上可接受的盐形式是己二酸盐形式a。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述己二酸盐形式a的特征在于x射线粉末衍射图中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自15.40度2θ±0.2度2θ、16.58度2θ±0.2度2θ、22.12度2θ±0.2度2θ或22.88度2θ±0.2度2θ。

8.根据权利要求6所述的化合物，其中所述己二酸盐形式a具有对应于图1b中所描绘的代表性x-射线粉末衍射图的x-射线粉末衍射图光谱。

9.根据权利要求6所述的化合物，其中所述己二酸盐形式a的特征在于包括在约75℃至约183℃范围内的吸热的差示扫描量热法(dsc)热谱图。

10.根据权利要求6所述的化合物，其中所述己二酸盐形式a的特征在于包括在大约179℃处的吸热的dsc热谱图。

11.根据权利要求6所述的化合物，其中所述己二酸盐形式a的特征在于当从约29℃加热至约150℃时约2.3％的重量损失。

12.根据权利要求6所述的化合物，其中所述己二酸盐形式a具有对应于图2中所描绘的代表性dsc和/或tga热谱图的dsc和/或热重分析(tga)热谱图。

13.根据权利要求3所述的化合物，其中所述结晶游离碱形式为化合物a的结晶游离碱形式e。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述游离碱形式e的特征在于x射线粉末衍射图中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.20度2θ±0.2度2θ、12.40度2θ±0.2度2θ、18.96度2θ±0.2度2θ或22.62度2θ±0.2度2θ。

15.根据权利要求13所述的化合物，其中所述游离碱形式e具有对应于图31中所描绘的代表性x-射线粉末衍射图的x-射线粉末衍射图光谱。

16.根据权利要求13所述的化合物，其中所述游离碱形式e的特征在于包括在约105℃至约125℃范围内的吸热的dsc热谱图。

17.根据权利要求13所述的化合物，其中所述游离碱形式e的特征在于包括在大约115℃处的吸热的dsc热谱图。

18.根据权利要求13所述的化合物，其中所述游离碱形式e的特征在于当从约28℃加热至约150℃时约3.8％的重量损失。

19.根据权利要求13所述的化合物，其中所述游离碱形式e具有对应于图32中所描绘的代表性dsc和/或tga热谱图的dsc和/或tga热谱图。

20.根据权利要求13所述的化合物，其中所述游离碱形式e是水合物。

21.根据权利要求3所述的化合物，其中所述结晶游离碱形式为化合物a的结晶游离碱形式f。

22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述游离碱形式f的特征在于x射线粉末衍射图中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.14度2θ±0.2度2θ、6.24度2θ±0.2度2θ、10.19度2θ±0.2度2θ或12.40度2θ±0.2度2θ。

23.根据权利要求21所述的化合物，其中所述游离碱形式f具有对应于图33中所描绘的代表性x-射线粉末衍射图的x-射线粉末衍射图光谱。

24.根据权利要求21所述的化合物，其中所述游离碱形式f的特征在于包括在约163℃至约171℃范围内的吸热的dsc热谱图。

25.根据权利要求21所述的化合物，其中所述游离碱形式f的特征在于包括在大约167℃处的吸热的dsc热谱图。

26.根据权利要求21所述的化合物，其中所述游离碱形式f的特征在于当从约22℃加热至约150℃时约0.9％的重量损失。

27.根据权利要求21所述的化合物，其中所述游离碱形式f具有对应于图34中所描绘的代表性dsc和/或tga热谱图的dsc和/或tga热谱图。

28.根据权利要求21所述的化合物，其中所述游离碱形式f是无水物。

29.根据权利要求3所述的化合物，其中所述结晶游离碱形式为化合物a的结晶游离碱形式j。

30.根据权利要求29所述的化合物盐，其中所述游离碱形式j的特征在于x射线粉末衍射图中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.08度2θ±0.2度2θ、10.58度2θ±0.2度2θ、19.42度2θ±0.2度2θ、21.93度2θ±0.2度2θ或23.23度2θ±0.2度2θ。

31.根据权利要求29所述的化合物，其中所述游离碱形式j具有对应于图40中所描绘的代表性x-射线粉末衍射图的x-射线粉末衍射图光谱。

32.根据权利要求29所述的化合物，其中所述游离碱形式j是无水物。

33.一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据权利要求1-32中任一项所述的结晶形式，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。

34.有效量的根据权利要求1-32中任一项所述的化合物在制造用于缓解或治疗恶性生长物或肿瘤的药物中的用途，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于选自下列的癌症：乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、脑癌、颈脑癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

35.根据权利要求34所述的用途，其中所述癌症为乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌或外阴癌。

36.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物用于缓解或治疗恶性生长物或肿瘤中的用途，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于选自下列的癌症：乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、脑癌、颈脑癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

37.根据权利要求36所述的化合物，其中所述癌症为乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌或外阴癌。

38.一种用于缓解或治疗恶性生长物或肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于选自下列的癌症：乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、脑癌、颈脑癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

39.一种用于缓解或治疗恶性生长物或肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者用有效量的根据权利要求1-32中任一项所述的化合物接触所述恶性生长物或肿瘤，其中所述恶性生长物或肿瘤起因于选自下列的癌症：乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、脑癌、颈脑癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。

40.根据权利要求38或39所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。

技术总结
化合物A的盐(诸如己二酸盐形式A)和游离碱形式是WEE1抑制剂。此类盐和/或形式和游离碱形式以及其药学上可接受的盐及其组合物可用于治疗疾病或病症，包括特征在于过度细胞增殖的病症，诸如乳腺癌。

技术研发人员：查德·丹尼尔·霍普金斯,黄琴华,凯文·杜安·邦克
受保护的技术使用者：里科瑞尔姆IP控股有限责任公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13