本发明涉及用于生产噁唑化合物的新方法。
背景技术:
1、噁唑化合物代表了一大类杂环芳香族有机化合物。噁唑化合物由于其生物活性和作为用于制备新型生物材料的中间体的用途而变得越来越重要。噁唑化合物的广泛生物活性包括抗炎、镇痛、抗菌、抗真菌、降血糖、抗增殖、抗结核、肌肉松弛和hiv抑制剂活性。
2、4-甲基-5-氰基噁唑是用于生产维生素b6的重要中间体。在工业上,它主要由包括以下步骤的方法生产:a)将乙酰乙酸乙酯氯化成乙酰乙酸氯乙酯,b)乙酰乙酸氯乙酯与甲酰胺反应,以得到4-甲基-5-噁唑羧酸乙酯,c)得到的酯经由4-甲基-5-噁唑甲酰胺脱水成4-甲基-5-氰基噁唑。(werner bonrath;kun peng,qiong-mei zhang,horst pauling,bernd-jurgen weimann,ullmann's encyclopedia of industrial chemistry(7thedition)(2020))。
3、
4、上述工艺有几个缺点。例如,氯化步骤使用氯气,脱水反应使用五氧化二磷或醋酸酐,这些都是有毒或腐蚀性的。此外,该方法产生许多盐类,造成环境问题。
5、因此,仍然需要用于生产生产噁唑化合物的新方法。
技术实现思路
1、本发明提供了一种用于生产式(i)噁唑化合物的新方法,该方法可以避免有毒、腐蚀性试剂,并能高效率地减少盐类副产品,
2、
3、其中r是h,或被一个或多个取代基任选取代的低级烷基或芳基。
4、本发明还提供了一种新型式(ii)中间化合物,它可以直接用于高效地生产式(i)化合物。
5、
6、其中r如上定义,x为卤素。
1.一种用于生产式(i)化合物的方法,所述方法包括以下步骤:
2.根据权利要求1所述的方法,其中,r是h或被一个或多个取代基任选取代的c1-c6烷基。
3.根据权利要求1所述的方法,其中,r是h或甲基或乙基。
4.根据权利要求1所述的方法,其中,所述式(iii)化合物的盐是式(iii')化合物或其式(iii”)的同分异构体形式:
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法,其中,在步骤a)中,所述式(iii)化合物或其盐由卤素或含卤素的化合物卤化。
6.根据权利要求5所述的方法,其中,所述含卤素的化合物是卤化物盐,诸如卤素的碱金属盐类、碱土金属盐类或季铵盐类,包括但不限于kf、naf、nabr、kbr、mgbr2、nacl、kcl、rbcl、cucl2、licl、agcl、cacl2、ki、agi2、四丁基氯化铵(tbac)、四丁基溴化铵(tbab)、四丁基碘化铵(tbai)、苯扎氯铵(bac)、二甲基双十八烷基溴化铵(ddab)、十二烷基三甲基氯化铵(dtac)。
7.根据权利要求5所述的方法,其中,所述含卤素的化合物是含卤素的有机化合物,包括但不限于n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)、n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)、n-碘代琥珀酰亚胺(nis),卤代乙内酰脲,如二溴乙内酰脲、二氯乙内酰脲和二碘乙内酰脲,以及卤代氰尿酸,如三氟氰尿酸、三氯异氰尿酸、三溴异氰尿酸和三碘异氰尿酸。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其中,所述式(iii)化合物或其盐是在碱的存在下由卤素卤化的。
9.根据权利要求8所述的方法,其中,所述碱是任何有机或无机碱,所述有机或无机碱选自koh、naoh、na2co3、k2co3、nanh2、kf/al2o3、叔丁醇钾(t-buok)和叔戊醇钠,或其混合物组成的组。
10.根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其中,所述式(iii)化合物或其盐是在氧化剂的存在下由卤化物盐类卤化的。
11.根据权利要求10所述的方法,其中,所述氧化剂选自由过氧化氢、过氧化甲酸、过氧化乙酸、过氧化丙酸、过氧化苯磺酰酸、过氧化对甲苯磺酰酸和过氧化甲磺酰酸的组。
12.根据权利要求10所述的方法,其中,所述卤化是在酸的存在下进行的。
13.根据权利要求13所述的方法,其中,所述酸是任何有机酸,诸如脂肪族酸或芳香族酸,包括但不限于乳酸、乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、4-甲基苯甲酸、柠檬酸、草酸、苹果酸和酒石酸;或任何无机酸,包括但不限于盐酸(hcl)、硝酸(hno3)、磷酸(h3po4)、硫酸(h2so4)、亚硫酸(h2so3)、碳酸(h2co3)、氢氟酸(hf)和氢溴酸(hbr)。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法,其中,在步骤a)中使用一种或多种溶剂。
15.根据权利要求14所述的方法,其中,所述溶剂选自由酯类如乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯,醇类如甲醇和乙醇,腈类如乙腈(acn)和苯腈,以及苯、甲苯、氯苯、二甲苯、二甲基甲酰胺(dmf)、二氯甲烷(dcm)和水组成的组。
16.根据权利要求14所述的方法,其中,使用两种或更多种溶剂,如dcm和水。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法,其中,在步骤a)中使用催化剂。
18.根据权利要求17中任一项所述的方法,其中,所述催化剂是任何金属催化剂,包括但不限于cu(oac)2、cucl2、fecl3、cocl2、nh4vo3、na2wo4和杂多酸,如磷钨酸、硅钨酸(h4pw12o40(水合物)和磷钼酸,及其水合物,优选是fecl3·6h2o、cocl2、cucl2·2h2o或磷钨酸水合物。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法,其中,在步骤b)中,所述环化是通过用一种或多种碱处理所述式(ii)化合物来实现的。
20.根据权利要求19所述的方法,其中,所述碱是强碱,包括但不限于有机碱,如1,5-二氮杂双环(4.3.0)壬-5-烯(dbn)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、1,1,3,3-四甲基胍(tmg),和醇盐,如叔丁醇钾(tbuok)和叔戊醇钠;以及无机碱,如nah、koh、naoh、na2co3、k2co3和nanh2,及其混合物。
21.根据权利要求1-18中任一项所述的方法,其中,在步骤b)中使用一种或多种溶剂。
22.根据权利要求21所述的方法,其中,所述溶剂选自由醇类如正丁醇和2,2,2-三氟乙醇(tfe);醚类如甲基叔丁基醚(mtbe)、2-甲基四氢呋喃(me-thf)和1,4-二氧六环;酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯(dmc)和碳酸亚丙酯(pc);酮类如环己酮、二异丙基甲酮和cyrenetm;非质偶极溶剂如dmf、二甲基乙酰胺(dmac)、n,n-二甲基苯甲酰胺(dmba)、acn、苯腈、二甲基亚砜(dmso)、n-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)和二丁基甲酰胺(dbf);卤化物溶剂如二氯乙烷(dce)、dcm、氯仿;有机碱如吡啶和喹啉;深共晶溶剂如chcl/脲、acchcl/脲和zncl2/脲;以及离子液体如[emim[[bf4]、[bmim][cl]和[bpy][cl]。
23.根据权利要求1-18中任一项所述的方法,其中,在步骤b)中使用催化剂。
24.根据权利要求23所述的方法,其中,所述催化剂是任何金属催化剂,优选任何路易斯酸盐,例如,由元素周期表中ib、iib和viiib族的金属元素形成的催化剂,包括但不限于ag2co3、乙酸银、三氟化银、钨酸银、乙酰丙酮钴(ii)、co(oac)2、cu(acac)2、cu(oac)2、cu(otf)2、fe(acac)2、fe(otf)3、pd(oac)2、ptcl2、zn(otf)2、zncl2及zn(oac)2,所述金属元素诸如元素银、钴、铜、铁、铟、镧、锰、镍、铂、钯、铑或锌。
25.根据上述权利要求中任一项所述的方法,其中,步骤b)中的所述环化是在10℃至200℃、优选20℃至180℃、更优选50℃至150℃,诸如50、60、70、80、90、100、110、120、130、140和150℃的温度下进行的。
26.一种式(ii)化合物,