纯化维兰特罗三苯乙酸盐的方法与流程

本发明涉及纯化维兰特罗三苯乙酸盐的方法。

背景技术：

1、维兰特罗三苯乙酸盐是化合物(r)-4-(2-((6-(2-((2,6-二氯苯甲基)氧基)乙氧基)己基)氨基)-1-羟乙基)-2-(羟甲基)苯酚2,2,2-三苯基乙酸盐的通用名，其具有下述化学结构：

2、

3、维兰特罗三苯乙酸盐是一种选择性长效β2-肾上腺素能激动剂。它作为干粉制剂通过吸入与芜地溴铵和/或糠酸氟替卡松联合给药，用于治疗慢性阻塞性肺病(copd)和哮喘。

4、维兰特罗三苯乙酸盐首次公开在文献wo 2003/024439中，所述文献公开了一种在乙醇中结晶维兰特罗三苯乙酸盐的方法。然而，获得的产物具有不理想的高杂质水平。

5、文献wo 2014/041565公开了维兰特罗三苯乙酸盐在丙酮中的结晶，导致杂质水平降低，代价是明显低的得率。此外，丙酮是高度可燃、高度反应性的，并且对人类健康有害，因此它不是用于工业应用的方便溶剂。

6、文献wo 2017/001907公开了一种制备维兰特罗三苯乙酸盐的方法，其中将维兰特罗酒石酸盐在多步过程中通过碱(通过添加相应的酸)转变成三苯乙酸盐。据称，所述方法允许获得具有相对高纯度的产物，特别是下式的杂质a的量低：

7、

8、维兰特罗杂质a

9、然而，所述方法在dcm、mtbe和etoh的混合物中进行，并需要繁琐的分离净化。

10、因此，对发现允许以高得率和纯度制备维兰特罗三苯乙酸盐并同时易于工业化应用的新方法，仍存在着需求。

技术实现思路

1、本发明人发现了一种纯化维兰特罗三苯乙酸盐的新方法，其克服了现有技术中公开的方法的缺点。令人吃惊的是，他们发现通过从某些特定酮溶剂结晶维兰特罗三苯乙酸盐，以高得率和高纯度获得了固体产物。

2、因此，本公开的一个方面涉及一种纯化式(i)的维兰特罗三苯乙酸盐的方法，

3、

4、所述方法包括从选自甲基乙基酮(mek)、甲基异丁基酮(mik)、乙基异丙基酮、甲基异丙基酮、3-甲基-2-戊酮及其混合物的酮溶剂结晶维兰特罗三苯乙酸盐。

技术特征：

1.一种纯化式(i)的维兰特罗三苯乙酸盐的方法，

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述结晶包括：

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述结晶从mek进行。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述结晶从mik进行。

5.根据权利要求1至4中的任一项所述的方法，其中所述方法包括用维兰特罗三苯乙酸盐晶体接种以开始所述结晶。

6.根据权利要求1至5中的任一项所述的方法，其中所述方法包括前期步骤，所述前期步骤包括向维兰特罗游离碱在所述酮溶剂中的溶液添加三苯基乙酸，以形成维兰特罗三苯乙酸盐在所述酮溶剂中的溶液。

7.根据权利要求1至5中的任一项所述的方法，其中所述方法包括前期步骤，所述前期步骤包括将维兰特罗三苯乙酸盐与适合量的所述酮溶剂混合，并加热所述混合物直至溶解。

8.根据权利要求1至7中的任一项所述的方法，其中所述维兰特罗三苯乙酸盐的溶液是饱和溶液。

9.根据权利要求1至8中的任一项所述的方法，其还包括将所述在权利要求1-7中的任一项中得到的维兰特罗三苯乙酸盐从选自甲基乙基酮(mek)、甲基异丁基酮(mik)、乙基异丙基酮、甲基异丙基酮、3-甲基-2-戊酮及其混合物的酮溶剂重结晶。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述方法包括用维兰特罗三苯乙酸盐晶体接种以开始所述重结晶。

11.根据权利要求8或9所述的方法，其中重结晶从mek进行。

12.根据权利要求8或9所述的方法，其中重结晶从mik进行。

13.根据权利要求1或8所述的方法，其中结晶或重结晶通过奥斯特瓦尔德熟化来进行。

14.根据权利要求13所述的方法，其中奥斯特瓦尔德熟化包括下述步骤：

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述酮溶剂是mek或mik。

技术总结
纯化维兰特罗三苯乙酸盐的方法，提供了一种纯化式(I)的维兰特罗三苯乙酸盐的方法，包括从选自甲基乙基酮(MEK)、甲基异丁基酮(MIK)、乙基异丙基酮、甲基异丙基酮、3‑甲基‑2‑戊酮及其混合物的酮溶剂结晶维兰特罗三苯乙酸盐。

技术研发人员：P·达尔玛塞斯巴乔安,E·卡德维拉乌瓦内哈,J·拉米莱兹阿泰罗,J·C·塞隆贝特兰
受保护的技术使用者：INKE股份公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13