O-糖蛋白-2-乙酰胺基-2-脱氧-3-D-吡喃葡萄糖苷酶抑制剂的结晶形式的制作方法

发明领域本发明一般涉及n-(4-氟-5-(((2s,4r)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺的固体形式。本发明还公开了制备所述固体形式的方法、包含所述固体形式的药物组合物以及使用所述固体形式和其药物组合物治疗或预防阿尔茨海默病(alzheimer's disease)或相关神经退行性疾病的方法。

背景技术：

1、阿尔茨海默病(ad)是世界上最普遍的神经病症之一，也是最常见和最使人衰弱的与年龄相关的疾患，会导致进行性遗忘、痴呆症，并最终导致整体认知障碍和死亡。目前，唯一可用的药物疗法是对症药物，例如胆碱酯酶抑制剂或其它用于控制ad继发性行为症状的药物。针对ad致病级联的研究性治疗包括旨在抑制神经原纤维缠结(nft)发展的治疗。

2、通过添加单糖2-乙酰胺基-2-脱氧-β-d-吡喃葡萄糖苷(β-n-乙酰葡萄糖胺)在翻译后修饰核和细胞质的多种细胞蛋白，所述单糖通过o-糖苷键连接。此单糖一般称为o连接的n-乙酰葡萄糖胺或o-glcnac。负责将β-n-乙酰葡萄糖胺(glcnac)在翻译后连接到众多核质蛋白的特定丝氨酸和苏氨酸残基的酶是o-glcnac转移酶(ogt酶)。第二种酶，称为o-糖蛋白-2-乙酰胺基-2-脱氧-3-d-吡喃葡萄糖苷酶或o-glcnac酶或oga，去除这种翻译后修饰以释放蛋白质，使o-glcnac修饰在蛋白质的寿命期间发生几次动态循环。

3、o-glcnac修饰的蛋白质调节广泛的重要细胞功能，包括例如转录、蛋白酶体降解和细胞信号传导。还在许多结构蛋白上发现了o-glcnac，包括细胞骨架蛋白“tau”，它负责稳定微管的关键细胞网络，而微管是神经元中分配蛋白质和营养素所必需的。重要的是，tau已明确与几种疾病的病因有关，包括tau蛋白病、阿尔茨海默病、帕金森病(parkinson'sdisease)、痴呆和癌症。

4、已经充分确定，阿尔茨海默病和许多相关的tau蛋白病(包括进行性核上性麻痹(psp)和肌萎缩性侧索硬化(als))的特征部分在于神经原纤维缠结(nft)的发展。这些nft是成对螺旋样纤维(phf)的聚集体并由异常形式的tau构成。在ad患者中，tau过度磷酸化，从而破坏了它的正常功能，形成phf并最终聚集形成nft。

5、在人脑中发现了tau的六种同种型。在ad患者中，在nft中发现了tau的所有六种同种型，并且都明显过度磷酸化。健康脑组织中的tau仅具有2个或3个磷酸基，而在ad患者的脑中发现的tau平均具有8个磷酸基。

6、最近发现磷酸化水平的增加导致o-glcnac水平降低，反过来，o-glcnac水平的增加与磷酸化水平的降低相关。已显示，脑中葡萄糖利用率降低导致tau过度磷酸化。葡萄糖转运和代谢的逐步削弱导致o-glcnac降低以及tau(和其它蛋白)的过度磷酸化。因此，通过防止tau中o-glcnac的去除来防止tau过度磷酸化的对o-glcnacase的抑制将补偿健康个体以及罹患阿尔茨海默病或相关神经退行性疾病的患者脑内年龄相关的葡萄糖代谢削弱。

7、然而，在开发用于阻断哺乳动物糖苷酶(包括o-glcnac酶)功能的抑制剂中的主要挑战是存在于高等真核生物组织中的大量功能相关的酶。因此，在研究一种特定酶的细胞和生物体生理作用中非选择性抑制剂的使用是复杂的，这是因为复杂表型是由这些功能相关的酶的伴随抑制引起的。在β-n-乙酰胺基葡萄糖苷酶的情况下，现有的用于阻断o-glcnac酶(oga)功能的化合物是非特异性的，并且有效地用于抑制溶酶体β-己糖胺酶。

8、口服活性oga抑制剂先前已在pct/us2019/051661中进行了描述。然而，在特定化合物被确定为用于药物组合物的有希望的候选药物之后，仍然有必要针对许多关键参数微调其性质，例如固态和/或液体制剂的稳定性、吸湿性、结晶度、毒理学考虑因素、熔点或在水和水性介质中的溶解度。

9、鉴于上述的技术挑战，并考虑到o-glcnac酶调节治疗ad、tau蛋白病和其它神经疾病的潜能，仍需要发现有效的o-glcnac酶抑制剂的固体形式。

技术实现思路

1、本公开提供了化合物(i)的不同形式

2、

3、这些结晶形式的实施方案包括那些表征的形式a和b。本文用于表征特定形式的名称，例如形式a和形式b不应被视为限制具有相似或相同物理和化学特征的任何其它物质，相反，应该理解，这些名称仅仅是标识符，应该根据也在此处提供的特征信息进行解释。

4、在另一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物(i)的结晶形式a和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

5、在另一方面，本文提供了化合物(i)的结晶形式a，所述结晶形式a用作药物。

6、在另一方面，本文提供了化合物(i)的结晶形式a，所述结晶形式a用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经疾病。

7、在另一方面，本文提供了一种制造化合物(i)的结晶形式a的方法。

8、在另一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含化合物(i)的结晶形式b和至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。

9、在另一方面，本文提供了化合物(i)的结晶形式b，所述结晶形式b用作药物。

10、在另一方面，本文提供了化合物(i)的结晶形式b，所述结晶形式b用于治疗或预防阿尔茨海默病或相关神经疾病。

11、在另一方面，本文提供了一种制造化合物(i)的结晶形式a的方法。

技术特征：

1.一种式(i)的结晶形式，其中所述化合物为n-(4-氟-5-(((2s,4r)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺

2.根据权利要求1所述的结晶形式，所述结晶形式包含形式a。

3.根据权利要求1-2所述的结晶形式，所述结晶形式基本上由形式a组成。

4.根据权利要求3所述的结晶形式，其中所述形式a呈基本上纯的形式。

5.根据权利要求1所述的结晶形式，所述结晶形式包含形式b。

6.根据权利要求1或5所述的结晶形式，所述结晶形式基本上由形式b组成。

7.根据权利要求6所述的结晶形式，其中所述形式b呈基本上纯的形式。

8.根据权利要求1-4所述的结晶形式，其中所述形式a是无水游离形式。

9.根据权利要求1-4所述的结晶形式，其中所述形式a是无水盐酸盐形式。

10.根据权利要求1-4所述的结晶形式，其中所述形式a是无水磷酸盐形式。

11.根据权利要求1、5-7所述的结晶形式，其中所述形式b是无水酒石酸盐形式。

12.根据权利要求2或8所述的结晶形式，其特征在于包含四个或更多个选自下组的2θ值的x射线衍射粉末衍射图，其中根据权利要求2或8所述的化合物的无水游离形式a，具有当使用cuka辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自4.3°、8.6°和12.0°的至少一个、两个或三个峰的x射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。

13.根据权利要求2或8所述的化合物的结晶无水游离形式a，所述结晶无水游离形式a具有当使用cuka辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自13.5°、14.9°、21.1°、24.4°和27.2°的至少四个峰的x射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。

14.根据权利要求2或8所述的化合物的结晶游离形式a，所述结晶游离形式a具有当使用cuka辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自4.3°、8.6、10°、11°、12°、13.5°、14.9°、19.9°、21.1°、24.4°的至少五个峰的x射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。

15.根据权利要求2或8所述的化合物的结晶无水游离形式a，所述结晶无水游离形式a的x射线粉末衍射图谱与图1所示的x射线粉末衍射图谱基本相同。

16.根据权利要求2或9所述的结晶形式，其特征在于包含四个或更多个选自下组的2θ值的x射线衍射粉末衍射图，其中根据权利要求2或9所述的化合物的无水盐酸形式a，具有当使用cuka辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自9.6、15.6、21.5、23.6的至少一个、两个或三个峰的x射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。

17.根据权利要求2或9所述的化合物的结晶无水盐酸形式a，所述结晶无水盐酸形式a具有当使用cuka辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自9.6、15.6、17.1、20.4、21.5、23.6、26.5的至少四个峰的x射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。

18.根据权利要求2或9所述的化合物的结晶无水盐酸形式a，所述结晶无水盐酸形式a具有当使用cuka辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自9.6、10.2、12.2、15.2、15.6、17.1、20.4、21.5、23.6、26.5的至少五个峰的x射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。

19.根据权利要求2或9所述的化合物的结晶无水盐酸形式a，所述结晶无水盐酸形式a的x射线粉末衍射图谱与图4所示的x射线粉末衍射图谱基本相同。

20.根据权利要求2或10所述的结晶形式，其特征在于包含四个或更多个选自下组的2θ值的x射线衍射粉末衍射图，其中根据权利要求2或10所述的化合物的无水磷酸盐形式a，具有当使用cuka辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自7.3、14.8、22.5、24.1、26.3的至少一个、两个或三个峰的x射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。

21.根据权利要求2或10所述的化合物的结晶无水磷酸盐形式a，所述结晶无水磷酸盐形式a具有当使用cuka辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自7.3、14.8、17.1、18.6、22.5、24.1、26.3、27.6的至少四个峰的x射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。

22.根据权利要求2或10所述的化合物的结晶无水磷酸盐形式a，所述结晶无水磷酸盐形式a具有当使用cuka辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自7.3、14.8、17.1、17.6、18.6、22.5、24.1、26.3、27.6、28.4的至少四个峰的x射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。

23.根据权利要求2或10所述的化合物的结晶无水磷酸盐形式a，所述结晶无水磷酸盐形式a的x射线粉末衍射图谱与图5所示的x射线粉末衍射图谱基本相同。

24.根据权利要求2或11所述的结晶形式，其特征在于包含四个或更多个选自下组的2θ值的x射线衍射粉末衍射图，其中根据权利要求2或11所述的化合物的无水酒石酸盐形式b，具有当使用cuka辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自12.7、13.2、14.6、17.3、20.9的至少一个、两个或三个峰的x射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。

25.根据权利要求2或11所述的化合物的结晶无水酒石酸盐形式b，所述结晶无水酒石酸盐形式b具有当使用cuka辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自12.7、13.2、14.6、17.3、20.9、21.8、24.4的至少四个峰的x射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。

26.根据权利要求2或11所述的化合物的结晶无水酒石酸盐形式b，所述结晶无水酒石酸盐形式b具有当使用cuka辐射测量时，具有折射角2θ(θ)值选自12.7、13.2、14.6、16.5、17.3、20.9、21.8、24.4、25.7、26.9、28.8的至少五个峰的x射线粉末衍射图，其中所述值±0.2°2θ。

27.根据权利要求2或11所述的化合物的结晶无水酒石酸盐形式b，所述结晶无水酒石酸盐形式b的x射线粉末衍射图谱与图6所示的x射线粉末衍射图谱基本相同。

28.根据权利要求1、2或8所述的化合物的结晶无水游离形式a，所述结晶无水游离形式a具有与图1b所示的基本相同的差示扫描量热法(dsc)温谱图。

29.根据权利要求1、2或9所述的化合物的结晶无水盐酸形式a，所述结晶无水盐酸形式a具有与图4b所示的基本相同的差示扫描量热法(dsc)温谱图。

30.根据权利要求1、2或10所述的化合物的结晶无水磷酸盐形式a，所述结晶无水磷酸盐形式a具有与图5b所示的基本相同的差示扫描量热法(dsc)温谱图。

31.根据权利要求1、2或11所述的化合物的结晶无水酒石酸盐形式b，所述结晶无水酒石酸盐形式b具有与图6b所示的基本相同的差示扫描量热法(dsc)温谱图。

32.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求2或8-11所述的结晶形式和药学上可接受的载体或稀释剂。

33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述结晶形式是无水游离形式a。

34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中无水游离形式a呈基本上纯的形式。

35.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述结晶形式是无水盐酸形式a，呈基本上纯的形式。

36.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述结晶形式是无水磷酸盐形式a，呈基本上纯的形式。

37.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述结晶形式是无水酒石酸盐形式b，呈基本上纯的形式。

38.一种治疗患者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的根据权利要求2所述的n-(4-氟-5-(((2s,4r)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺的结晶形式。

39.一种预防患者中的轻度认知障碍进展到阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的根据权利要求2所述的n-(4-氟-5-(((2s,4r)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺的结晶形式。

40.一种治疗患者的进行性核上性麻痹的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的根据权利要求2所述的n-(4-氟-5-(((2s,4r)-4-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺的结晶形式。

41.根据权利要求38-40所述的方法，其中所述结晶形式是无水游离形式a。

42.根据权利要求38-40所述的方法，其中所述结晶形式是无水盐酸形式a。

43.根据权利要求38-40所述的方法，其中所述结晶形式是无水磷酸盐形式a。

44.根据权利要求38-40所述的方法，其中所述结晶形式是无水酒石酸盐形式b。

45.一种组合物，所述组合物包含以所述组合物的重量计至少90重量％的根据权利要求2所述的结晶形式。

46.如权利要求45所述的组合物，其中所述结晶形式是无水游离形式a。

47.如权利要求45所述的组合物，其中所述结晶形式是无水游离形式b。

技术总结
本文描述了N‑(4‑氟‑5‑(((2S,4R)‑4‑((6‑甲氧基嘧啶‑4‑基)氧基)‑2‑甲基吡咯烷‑1‑基)甲基)噻唑‑2‑基)乙酰胺即化合物(I)的固体形式：以及制备所述化合物(I)的固体形式的方法。本发明还涉及一种包含化合物(I)的结晶形式A和形式B的药物组合物，以及使用所述形式和药物组合物治疗和预防阿尔茨海默病和相关神经病症的方法。

技术研发人员：A·韦尔迪布,T·K·科雷亚,A·D·詹金斯,Y·林,C·李
受保护的技术使用者：渤健马萨诸塞州股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15